Способ получения сиднонилинов

 

ОПИСАНЙЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ . . .с к@Я 4:- ;Д

Сеюа Советских

Сециалистических

Республик п1169ООО8

К АВТОРСКОМУ СВМДЕТЕЛЬСТВУ (63) Дополнительное к авт. саид-ву— (22) Завалено 2(11175 (2Ц 2190480/23-04 (5))М. КЛ, С 07 С 1 31/00 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет—

Государственный комнтет

СССР по делам нзобретеннй н открытнй (53) УДК 547.233. . 07 (088 .8) Опубликовано 0 5,1 0 7 9 . Бюллетень ¹ 3 7

Дата опубликования описания 08-1 079 (72) Авторы изобретения

Л.E. Холодов, В.В. Огородникова, 3.A. Оловянишникова, А.С. Витвицкая и В.Г. Яшунский

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический (71) Заявители институт им. Серго Орджоникидзе и Институт биофизики

Министерства эдравоохранения СССР (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИДНОНИМИНОВ

Изобретение относится к новому способу получения N-замешенных производных сиднонйминов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и находят применение. в медицине в качестве лекарственных препаратов .

Известен лишь один способ получения солей сиднониминов действием кислот на N-нитроэопроизводные нитри- 10 лов N-замешенных .-аминокислот (1),(2).

Основания сиднониминов крайне неустойчивы, в свободном виде их выделить до сих пор не удалось, так как при действии на соли сиднониминов 15 щелочных реагентов сиднониминовый цикл. быстро раскрывается.

N-Экэозамещенные сиднонимины по-. лучают, исходя иэ солей сиднониминов действием ацилирующих агентов при 20 охлаждении в присутствии основания для связывания солеобраэующей кислоты в среде растворителя или разбавителл,такого, как вода, спирт, эфир, тетрагидрофуран (3). 25

Таким путем, действием кислот на

N-нитрозопроиэводные N-замещенных аминоацетонитрилов получены все из вестные соли и из них N-экзопроизводные сиднониминов. 30

Однако при действии кислот íà N-нитроэопроиэводные М-замещенных аминоацетонитрилов часто протекает побочная реакция денитрозирования, что значительно снижает выход соли сиднонимина.

Препаративную циклизацию N-нитрозопроизводных И-замешенных аминоацетонитрилов проводят, как правило, под действием безводных растворов хлористого в одорода в эфире или с пирте, что. усложняет технологию процесса.

Так как соли сиднониминов растворимы лишь в воде и ограниченно растворимы в спиртах, при ацилировании в указанных растворителях в присутствии оснований ацилирующий агент реагирует с растворителем, и поэтому ацилирующий агент берут в значительном избытке, а целевой продукт оказывается загрязненным продуктами побочных реакций; с некоторыми особо реакционноспособными ацилирующими агентами реакцию провести вообще не удается.

Под действием щелочного реагента происходит побочное размыкание сиднониминового цикла в солях, что снижает выход целевого продукта °

690008

По известному способу выход целевого продукта обычно не превышает

50Ъ, в частности выход N-фенилкарбамоил"3-(P-фенилизопропил)-сиднонимина составляет 41Ъ.

Цель изобретения — упрощение про-5 цесса и повышение вьжода целевого продук та.

Поставленная цель достигается за счет тоГо, что. N-нитрозопроизводные

N-замещенных аминоацетонитрилов непосредственно подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом в среде органического растворителя в присутствии третичного амина, например триэтиламина, взятого в количестве 18 молей на 1 моль исходного соедк ения, предпочтительно 1 моль на 1 моль исходного соединения.

В качеств е ацилирующего агента можно использовать ангидриды, хлорангидриды кислот, изоцианаты и т.д., 20 а в качестве органического растворителя толуол, бенэол, хлорбензол, нитробенэол, дихлорэтан, предпочтительно бенэол, толуол, дихлорэтан, особенно бензол и толуол, так как целе- 25 вой продукт, в отличие от исходных веществ, очень плохо растворим в них и выпадает в осадок в чистом вид!, что облегчает выделение целевого продукта. ЭО

В зависимости от активности ацилирующего агента процесс проводят при нагревании или без нагревания.

В результате реакции, проходящей с высокой скоростью и однозначно, Я5 целевые продукты получают с высоким выходом (до 98Ъ).

Выделение целевых продуктов проводят известными приемами.

Кроме того, И-нитрозопроизводные 40

N-замеШенных аминоацетонитрилов можно исполь овать не только в чистом виде; посде нитроэирования N-замешенного аминоацетонитпила образовав шеес я N-нитрозопроизв одное извлекают подходящим раств орителем и непосредственно в этом же растворителе проводят в заимодействие с ацилирующим агентом."

Пример 1. Раствор 1,5 г ,.N-нитроэо-1-адамантиламино)-ацето-! нитрила в 15 мл сухого бенэола обрабатывают 0,84 мл фенилизоцианата и

1!02 мл триэтиламина, нагревают до

50 С, выдерживают 3 ч при этой темР пературе и отфильтровывают осадок. 55 Выход N-фенилкарбамоил-3- (1(-адамантил)-сиднонимина 2,2 r (95Ъ); т.пл. 194-195 С (разл).

Найдено,Ъ: С 67,16; H 6,50;

N l6,10 ° 6О

С19 H22N402

Вычислено,Ъ: С 67,60; Н 6,56;

N 16,60.

Пример 2. К раствору 5 г

N-нитроэо- (р-фенилизопропиламино)—

-ацетонитрила в 70 мл сухого бензола прибавляют 6,7 мл триэтиламина и

5,9 5 мл уксусного ангидрида выдеро

Ф живают 3 ч при 50 С, упаривают досуха, остаток растирают с эфиром и получают 5, 3 г (8 3, 5Ъ ) N-ацетил-3— (-фенили з опро пил ) -сиди сними на о

t т.пл. 98-99 С.

Найдено,Ъ: С 63,46; Н 6,18;

N 17,04.

3 Я

Вычислено, Ъ: С 63, 60; Н 6, 16;

N 17,12. Пример 3. Раствор 10 r N-нитрозо- (P-фенилизопропиламино)-ацетонитрила в 200 мл сухого бенэола обрабатывают 6,5 мл фенилизоцианата и 6,9 мл триэтиламина.

Перемешивают 3 ч при 50 С, ото фильтровывают осадок N-фенилкарбамоил-3- (P-фенили зопропил) -сиднонимина. Выход 15,3 r (98Ъ); т.пл. 132133 С (разл. ) .

Аяалогичным образом, используя вместо триэтиламина 25 мл диметилбензиламина или 30 мл N-метилморфолина, получают N-фенилкарбамоил-3†(P-фенилизопропил)-сиднонимин практически с количественным выходом.

Пример 4. Раствор 1 r N-нитрозо-N-фениламинофенилацетонитрила в 10 мл сухого бензола 1,15 мл триэтиламина и 0,49 мл хлористого бензоила перемешивают 3 ч при 50 С, упаривают досуха, остаток обрабатывают сухим эфиром.

Выход N-бензоил-3,4-дифенилсиднонимина 0,87 r (60Ъ); т.пл. 185-187 С (разл. ) .

Найдено,Ъ: С 73,75; Н 4,46;

N 11,73.

Вычислено,%: С 73,90; Н 4,44;

N 12, 31.

Пример 5. 14,9 г ацетонциангидрина в 13,8 мл 35,7Ъ-ного формалина и 1,6 мл 19Ъ-ного водного; раствора карбоната калия перемешивают

4 ч при 20 С (рН 8-9), добавляют по каплям (в течение 45 мин) 25,8 г

93,4Ъ-ного р-фенилиэопропиламина, нагревают, выдерживают 2 ч при 50 С и охлаждают до 20 С °

Добавляют 85 мл толуола, перемешивают и отделяют органический слой.

Водный слой экстрагируют 15 мл то луола. Толуольные слои (содержат

24,7 г или 89Ъ Р -фенилиэопропиламиноацетонитрила) подкисляют 4Ъ- ной со- . ляной кислотой при 3-5 С до рН 2-3, после выдержки обрабатывают раствором 13 г нитрита натрия в 17 мл воды о при 3-5 С и рН 2-3 в течение 1,5 ч.

Перемешивают 2 ч, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 2 х 15 мл толуола, объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают 0,7 r

690008

Формула и з обре тени я

Составитель С. Плужнов

Редактор T. Шарганова Техред g.ôàíòà КорректоР Г. Назарова

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5904/21

Филиал ППП Патент ., r. Ужгород, ул. Проектная, 4 активированного угля, фильтруют и промывают 3 х 20 мл толуола, к суммарному сухому экстракту нитрозопроизводного добавляют 20,5 r 98%-ного фенилизоцианата и 16,9 г триэтиламина, выдерживают 3 ч при 50ОС, охлаждают, отфильтровывают осадок, промывают толуолом, сушат и получают

39,4 r (77,2Ъ) N-фенилкарбамоил-3-(-фенилизопропил)-сиднонимина. Выход дан в расчете íà р-фенилизопропи1о ламин. После перекристаллизации из изопропилового спирта выход 69,4%; т.пл. 134-135 С (разл.).

П р и м,е р 6. К раствору 10 г

N-нитрозо-N-(P-фенилизопропил)-аминоацетонитрила в 200 мл сухого дихлорэтана добавляют 6,5 мл фенилизоцианата и 6,9 мл сухого триэтиламина, выдерживают 6 ч при 50 С. После обрабЫтки известными способами (упаривание досуха в вакууме, кристаллизация остатка из изопропанола) получают

N-фенилкарбамоил-3-(-фенилизопропил)-сиднонимин почти с количественным выходом.

1. Способ получения сиднониминов из Ы-нитрозопроизводных И-замешенных 3О аминоацетонитрплов с применением реакции ацилирования, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, И-нитроэопрои з водные

N-замешенных аминоацетонитрилов непосредственно подвергают в эаимодействию с ацилирующим агентом в среде органического растворителя в присутствии третичного амИна.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в. качестве орга- нического растворителя используют бензол, толуол или дихлорэтан.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин в количестве 1-8 молей на 1 моль исходного продукта, предпочтительно

1 моль на 1 моль исходного продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

9 437762, кл. С 07 D 41/00, опублик °

17.02.65 °

2. Яшунский В.Г. и др. Синтез

З-алкилсиднониминов, Журнал..ВХО им. Менделеева, 8, Р 5, 583, 1963.

3. Патент Англии Р 962293, кл. С 2 С, опублик. 01.07.64.(прототип) .