Способ получения производных бензимидазола

 

а.

О Й И"С-;А Н И E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советсииа

Социалистич асина республик

< 691()90

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

{22) Заявлено 250777 (21) 2399449/

/2504509/23-04

{23) ПРиоРитет16.09.76(32) j6 09.75 (51) M. Kg.

С 07 D 235/30I

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) С1-1605 (33) ВНР (53) УДК 547.781. ,785.07 (088.8) Опубликовано 05.10.79. Бюллетень ¹ 37

Дата опубликования описания 05.10.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Геэа Тот и Иштван Тот (BHP) Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИИИДАЗОЛА

2 (О

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазола общей формулы л, 1 у (1)

3l, где R — группа общей формулы

-СО-NH-R< И1 в которой  — замещенный или незамещенный арйл, алкил или циклоалкилу

R — водород.или алкилз

 — одна из групп общей формулы

-М= Н

0 КО где н и R q — водород или алкил, ЯО или общей формулы

NH- a (т ) обладающих биологической активностью.

Широко известна реакция взаимодействия аминов с изоцианатами в сре-%А де растворителя при комнатной температуре (1).

Целью изобретения является синтез новых соединений, обладающих биологической активностью. 30

Цель достигается способом получения соединений формулы (Х), основанным на известной реакции, который заключается в том, что соединение общей формулы. где R и R имеют ук аэанные выше значения, вводят во взаимодействие с изоцианатом с выделением целевого продукта.

Реакцию соединения общей формулы у с изоцианатами можно проводить в присутствии органического растворителя. В качестве растворителей можно использовать ароматические углеводороды (например, толуол) или галогенированные (например, хлороформ) °

Реакцию можно осуществлять при комнатной температуре или при умеренном нагревании в присутствии основания, например тризтиламина.

Полученные соединения можно переводить в их солн. Так, можно получить гидрохлориды (хлоргидраты), сульфаты, ацетаты, формиаты и т.д.

3 69109

Пример 1. 51,2 г 2-(5-нит-

Рофурфурилиден) -аминобензимидазола растворяют в смеси 80 мл диметилфор- мамида и 120 мл толуола при перемешйвании, после чего медленно добавляют

11,4 г (0,2 моль) метилизоцианата.

Реакционную смесь медленно перемеши- вают при комнатной тейперетурб в :"тМ чение 7 ч, затем на следующий день охлаждают до О С, тщательно промывают 50 мл толуола и сушат в вакуум при 40-60 С. Получают 34 r l-метил- карбамоил-2-(нитрофурфурилиден)-аминобенэимидазола, т.пл. 170-171 С.

Найдено, В: С 53+0,9; Н 3,3+0,3;

N 21,7+0,3.

С 4 НА N504

Вычислено, %: С 53,8; Н 3,51у

N 22,4,

Пример 2. 51,:2 г: ЗМГ Гмол-ь)

2- (5-нитрофурфурилиден ) -аминобен зи-, мидазола растворяют при перемешива-, нии в смеси 120 мл хлороформа и 80 йл диметилформамида, эатем,к раствору медленно прикапывают 30,6 г (0,2 моль)

3-хлорфенилизоцианата. Кристаллическую реакционную смесь разбавляют смесью 40 мл диметилформамида и

60 мл хлороформа, перемешивают в те- чение 7 ч при комнатной температуре, после чего на следующий день отфильт- 30 ровывают, промывают 100 мл хлорофор- ма и сушат в вакууме при 40-50 С.

Получают 54 r 1-(3-хлорфенилкарбамоил) -2-(5-нитрофурфурилиден) -амино- бензимидаэола, т.пл. 210-212 С. 35

Найдено, %: С 55,02; Н 2,95;

N 16,89.

С„9 Н12 NБО„СР

Вычислено, %: С 56,1; Н 2,95;

17 1 : 4О

Пример 3. 51,2 г (0,2 моль)

2-(5-нитрофурфурилидей) -амииобенэиМИ даэола растворяют при перемешивании н смеси 120 мл хлороформа и 80 мл диметилформамида, после чего добав-, ляют 37,6 r (0,2 моль) порошкообраэного 3,4-дихлорфенилизоцианата. Кристаллизующуюся реакционную смесь разбавляют смесью 40 мл"диметилформами- да и 60 мл хлороформа, перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают, промы- вают 100 мл хлороформа и сушат в вакууме при 40-60 С. Получают 70 г

1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил)-2-(5-нитрофурфурилиден) -аминобензимида-, эола, т,пл. 202-204 С.

Найдено, Ъ: С 51,53; H 2,98

N 15,78.

С Н N

Вычислено, %: С 51.,8; Н 2,98;

N 15,7.

Пример 4. 25,6 г (0,1 моль)

2-(5-нитрофурфурилиден)-аминобензи- мидазола перемешивают со смесью

80 мл диметйлФормамида и 120 мл ме- ф !

1 тилэтилкетона, после чего медленно добавляют 12,6 r (0,1 моль) циклогексилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение б ч при 4045ОС, затем (на следующий день) охлаждают до 0 С, отфильтровывают, промывают 20 мл метилэтилкетона и сушат в вакууме при 40-60 С. Получают 23 r

1-(циклогексилкарбамоил) -2-(5-нитрофурфурилиден)-аминобензимидазола, т. пл. 198-200 С.

Найдено, %: C 58,7; H 4,72;

N 18,7, С1д Н д И 04

Вычислено, Ъ: С 60,1; Н 4,99;

N 18,4.

Пример 5. 35r (0,2моль)

2-ацетиламинобенэимидазола перемешивают со смесью 120 мл толуола и

80 мл диметилформамида, после чего при постоянном перемешивании медленно добавляют 11 4 г (0,2 моль) метилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, затем (на следующий день) отфильтровывают, промывают 30 мл толуола и сушат в вакууме при 40-60 С. Получают 40 г

1-(метилкарбамоил) -2-ацетиламинобензимидазола, т.пл. 300 С.

Найдено, %: С 56,43;. Н 5,0;

N 23,83.

С,и Н. N40 °

Вычислено, Ъ: С 56,9; Н 5,18;

N 24,1.

Пример б. 35 г (0,2 моль)

2-ацетиламинобензимидазола перемешивают с 300 мл хлороформа, после чего медленно добавляют 30,6 (0,2 моль)

3-хлорфенилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем (на следующий день) отфильтровывают, промывают 30 мл хлороформа и высушивают °

Получают 55 r 1-(3 -хлорфенилкарбамоил) -2-ацетиламинобензимидазола т.пл. 270 С.

Найдено, 3: С 58,351 Н 4,11;

N 17,75; СО 10,06.

С Н з И40 Се

Вычислено, Ъ: С 58,.5; Н 3,96;

1Я 17,05р СВ 10,5, ПРимеР 7. К 8 75 г (0,05 моль) 2-ацетиламинобензимидазола и 80 мл хлороформа добавляют

9,4 г (0,05 моль) порошкообразного

3,4-дихлорфенилизоцианата. Кристаллизующуюся реакцИонную смесь разбавляют 40 мл хлороформа, перемешивают в. течение 5 ч, фильтруют, промывают

20 мл хлороформа и высушивают в вакууме при 60 С. Получают 17 r

1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил) -2-ацетиламинобенэимидазола, т.пл. 272 С.

Найдено, %: С 53,18; Н 3,62

N 16,051 СР 18,52 °

С<6 Н12 М402С.Ег

Вычислено, %: С 52,9; Н 3,3;

N 15,4; С619,55.

691090

Формула изобретения

2 ) — Р, 1 5

-м= сн б < to

I R

0 М02

М

„«-Н Ь

ЦНИИПИ Наказ 5819/57 Тираж 513 Подписное

Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная; 4

Приме р 8. 26,5 г (0,15 моль)

2-ацетиламинобенэимидаэола перемешивают со смесью 60 мл диметилформамида и 90 мл метилэтилкетона, йосле чего при перемешивании медленно добавляют 18,5 г циклогексилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение б ч при комнатной температуре, затем (на следующий день) охлаждают, фильтруют, промывают метилэтилкетоном и высушивают. Получают

30,4 r (1-циклогексилкарбамоил) -2-ацетиламинобенэимидазола, т.пл. 300 С.

Найдено,. Ъг С 62,1; Н 5,87;

N 20,4.

С1Ь Н20 Ng02.

1S

Вычислено,Ъ: С 6,64; Н 6,67)

N 18,66.

Пример 9. 5 3 (0,02 моль)

2-(5-нитрофурфурилиден)-амино-5-метилбензимидаэола перемешивают со смесью 30 мл толуола и 20 мл диметилформамида, после чего при перемешивании медленно добавляют 1,3 мп метилиэоцианата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б ч, затем (на 25 следующий день) охлаждают до 0 С промывают толуолом и высушивают в вакууме при 40-60 С. Получают 3,4 r

1-метилкарбамоил-2-(5-нитрофурфури« лиден) -акино-5-метилбензимидазола 30 в виде порошка желтого цвета, . т.пл. 179-181 С.

Пример 10. 5 4 r (0 02 моль).

2-(5-нитрофурфурилиден) -амино-5-метилбензимидазола медленно добав- 35 ляют к смеси 20 мл диметилформамида и 30 мл трихлорметилиэоцианата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б ч.

После охлаждения продукт отфильтро- 4р вывают, промывают хлороформом и высушивают. Получают 3,6 г.1-(3 -хлорфенилкарбамоил) -2-(5-нитрофурфурилиден)-амино-5-метилбензимидаэола в виде порошка желтого цвета, т.пл. 160-164 С.

Пример 11. 5,4 г (0,02 моль)

2-(5-нитрофурфурилиден) -амино-5I

-метилбенэимидазола растворяют в смеси 20 мл диметилформамида и 30 мл диметилкетона, после чего к реакционной смеси при перемешивании добавляют 3,2 г 3,4-дихлорфенилизоцианата.

Реакционную смесь перемешивают в течение б ч при комнатной температуре.

После охлаждения реакционной массы 55 продукт Фильтруют, промывают диметилкетоном и высушивают,. Получают

6,1 г 1-(3",4 "-дихлорфенилкарбамоил)—

-2-(5-нитрофурфурилиден)-амико-5о

-метилбензимидазола, т.пл. 165-167 С, д) Пример 12. 5,4 г (0,02 моль)

2- (5-нитрофурфурилиден) -амино-5-метилбензимидаэола растворяют при перемешивании в смеси 20 мл диметилФормамида и 30 мп метилэтилкетона, после чего к реакционной сйеси медленно добавляют 2,8 мл циклогексилиэоцианата. Реакционную массу пере,Мешивают в течение б ч при комнатной температуре. После охлаждения смеси продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 4,4 г 1-(циклогексилкарбамоил)-2-(5-нитрофурфурилиден)-амино-5-метилбенэимидазола, т.пл. 172-175 С.

Способ получения производных бенэимидазола общей формулы где R — группа общей формулы

-СО-ЙН Щ (gj

1 в которой Rj — замещенный или незамещенный арил, алкил или циклоалкил;

Ra — водород или алкил;

Rq — одна иэ групп общей формулы где Rs и R — водород или .алкил, или общей формулы ,NH — Ацил (!Ч) отличающийся тем, что соединение общей формулы где R и R — имеют укаэанные выше значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом с выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с.377,