Г.И„Ми о KA. Никитенко:ВА (64} ИРОИЗВОДНЫЕ Ь-ГОМО-В-АЗАГОКАЙА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСОАЛИТЕЙЬНОЙ, МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУВЩ Й И АНТИКОАГУЛЙЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ .

704083

Изобретение относится к новым биологическ й- активным гетер ац иклическим стероидам. конкретно, к производным D-гомо-8-азагонана общей формулы: организм с помощью новых биологически активных соединений. Поставленная цель достигается новыми

2,3-дигидрокси- и 2.3-диметоксипроизвод5 ными 0 -гомо-8-аэагонана общей формулы

0 0

Rg, З

R 10 где й1-йод=ОН. йз=й4=Н (I) Rf

Rl-й2=ОН, йз=СНз, R4-H (И) где R1=Rz=OH, йз=й4=Н (I)

R1-йод=ОН, йз=й4=СНз (!И) R>=Re-ÎH, йз=СНз, R4=H (II) .R =й2=СНЗ, йз=й4=Н (®V) й1=йг=ОН, йз=й4=СНз (И1)

Указанные соединения проявляют про- 15 й1=й2=СНзО, йз=й4=Н (IV) тивовоспалительную, мембраностабилизи- Описываемые соединения проявляют рующую и антикоатуляционную активность. противовоспалительную, мембраностабиБлижайшими- структУрйымй аналогами лизирующую и антикоагуляционную активописываемых соединений являются-произ- ность. водные 0-гомо-8-азагонана общей форму- 20 Новые производные 0-гомо-8-азагоналы, на получают известным способом путем конденсации соответствующих 3.4-дигидроизохинолинов с 2-ацетил-1,3-цикпогексанК Я4 дионами при кипячении в растворе спирта, 25 Спектры поглощения полученных производЭ . ных 0-гомо-8-азагонана свйдетельствуют о наличии в "полученных соединениях енаминодикарбойильного фрагмента, Это следует где R>-й2=йз-Rq=H (ч) .. из наличия в ИК-спектрах характерного наR)=Rg=H, йз=й4=СНз (Vl) 30 бора частот в области 1500 вЂ” 1700 см1 и из

Rj-Rg-СНзО. йз-й4=СНз (Vll) . присутствия двух максимумов поглощения

Вышеописанные структурные аналоги при268-269и299-303 нм в УФ-спектрах, 0-гомо-8-азагонана (V-ЧИ) не йроявляют П р и м e p 1. 2,3-Дигидрокси-0-8-азагобиологическую. активность.. . íà-1,3.5 (10), 13-тетраен-12,17а-дион (I).

Известны соединения, которые явля- 35 Смесь 1,24.г (7,7 моль) 3;4-дигидроизохиются одними из наиболее активных проти- нолин-6.7-диола и 1,17 r (7,7 моль) 2-ацетилвовоспалительных средств и .широко циклогексан-1,3-диона в.35мл абсолютного применяются в медицине. Это вЂ” гидрокор- - метилового спирта нагревают при кипячетизон, обладающий родственной к заявляе- йии в течение 20 ч, Выпавшие после охлажмым соединениям химической структурой и 40 "дения реакционной смесй кристаллы ацетилсалициловая кислота., отфильтровывают и кристаллизуют из метиОднако. эффективность протйвовоспа- - лового спирта. получают 1,61 г (70,9%) 2,3лительного деиствйя указанных МВ бнййх - ди гидро к си -D-гомо-азагона-1,3,5 (10), веществ в значительной степени зависит от 113-тет раен-12. 17а-диона с т.пл. 268модели зкспреиментального воспаления. 45 270" С.

Так, гидрокортизон и ацетилсалициловая . Найдено, %: С 68.52; H 5,67: и 4,59. кислота проявляют высокую противовоспа- С17Н17МО4 лительную активность нв моделй каолино-:: ." - Вычислено, %: С 68,21: Н 5,72; К 4,68.

-1, вого воспаления. На модели воспаления,:.:. NK-спектр (v. см ): 1530, 1585. 1610, вызванногоагаром,активналишьацетилса- 50 1625, 1670, 3325(KBr). лициловая кислота. Гидрокортиэон прояв- . УФ-спектр (Qsx СНзОН, нм): 268 ляет лишь тенденцию к уменьшению (я 12500),201(16500)ПМР-спектр(вСРзСОагарового воспаления. Ацетилсалициловая ОН). д; 5,16 м.д, (9-Н, квартет, ) 6 и 12 Гц, 1 кислота и особенно гидрокортизон не толь- H). 6.76 м.д. (ароматич., синглет. 2 Н).1 ко не проявляют активности при термиче- 55 Пример 2. 2.3-Дигидрокси-16-метилском воспалений. а напротив. вызывают О-гомо-8-азатона-1,3, 5 (10), 13-тетраен-12, усиление -термического отека конечности 17а-дион (Й), белых крыс. Смесь 1,10 г (6,7 моль) 3,4-дигидроизоцелью изобретения является расшире- хинолин-6,7-диола и 1,20 r (7,1 моль) 5-мение арсенала средств воздействия на живой

704083 тил-2-ацетилциклогексан-1,3-диона в 30 мл этилового сприта нагревают при кипячении в течение 20 ч. Выпавшие после охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из эти- 5 лового спирта. Получают 1,50 г (71,0 j), 2,3дигидрокси-16-метил-D-гомо-8-азагона-1,3 ,5 (10), 13-тетраен-12,17а-диона с т.пл, 168 С.

Найдено, 7ь: С 69, 21; Н 6,43; N 4,23. 10

С1зН 19NO4

Вычислено, j: С68,99; Н 6,11; N 4,47.

ИК-спектр (исм ):.1515, 1585, 1610, 1625, 1670, 3370 (KBr).

УФ-спектр (Л дх СНзОН, нм): 268, 15 (е 12500), 301 (я 15500), ПМР-спектр (СРзСО- 0H), д: 1,28 м.д. (16-СНз, дублет, J 6 Гц, 3

Н), 5,18 м.д. (9-Н, квартет, J 6 и 12 Гц, .1 Н), 6,74 м.д. {ароматич., 2H).

Пример 3. 2,3-Дигидрокси-16,16-ди- 20 метил-D-гомо-8-азаго на-1,3.5{10), 13-тЕтраен-12,17а-дион (! !).

Смесь 0,60 г (3,7 ммоль) 3,4-дигидроизохинолин-6,7-диола и 0,67 г (3,7 ммоль) 5,5диметил-2-ацетилциклогексан-1,3-диона в 25

20 мл этилового спирта нагревают при кипячении в течении 12 ч, Выпавшие rioche охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют из метилового спирта, Получают 0,60 r (49,8 ) 2,3- 30 дигидрокси-16,16-ди метил-0-гомо-8-азаго на-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17а-диона с т.пл.

273î Найдено, Д: С 69.86; Н 6,57; N 4.26.

С19Н21ЙО4 ., 35

Вычислено, /: С 69,71; H 6,47; N 4,28.

ИК-спектр (v см ): 1515, 16001. 1610.

165, 1670, 3350 (КВг).

-УФ-спектр (Я „СНзОН. нм). 268 (е

13200} 303 (17000) 40

ПМР-спектр (e CFs00H). 1,26 и 1,29 м,д, (16-(СНз)2, синглеты, 6 Н), 2,76 м.д, (15-Hz, синглет, 2 Н), 3,00 м.д. (17-Н2. синглет, 2 Н}, 5.32 м.д. (9-Н, квартет, 6 и 12 Гц, 1 Н), 6,94 м.д, {ароматич., 2 Н). д 45

Пример 4, 2,3-Диметокси-О-гомо-8аэагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17а-дион (!В

Смесь 4,78 г (25 ммоль) 6,7-диметокси3,4-дигидроизохинолина и 3,85 r (25 ммоль) 50

2-ацетилциклогексан-1,3-диона в 25 мл абсолютного этилового спирта нагревают при кипячении в течение 3 ч. Выпавшие после охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют иэ мети- 55 лового спирта. Получают 6,00 г (73,3 jo) 2,3диметокси-0-гомо-8-азагона-1,3,5(10), 13тетраен-12,17а-диона с т,пл. 233-235 С.

Найдено, Оь; С 69,50; Н 6,47; N 4,34.

С19Н2ЛО4

Вычислено, 7 .: С 69,71; Н 6,47; N 4,28.

ИК-спектры (м, см ): 1505, 1525, 1590, 1605, 1675 (КВг). УФ-спектр (knax СНзОН нм): 269 (17000), 299 (17600). П мр-спектр (в СРзСООН), д: 4,00 м.д. (2,3-(СНэО)2, синглет, 6 Н), 5,40 м.д. (9-Н, квартет, J4 и 14 Гц, 1 Н), 6,96 и 6,92 м.д. {ароматич., 2 Н).

В опытах на белых крысах и мышах установлено, что полученные новые производные D-гомо-8-азагонана (I вЂ” !Ч) являются биологически активными веществами, обладают и ротивовоспалительной, мембраностабилизирующей, антикоакуляционной активностью и существенно отличаются от веществ "кортиэоноподобного" действия и нестероидных противовоспалительных средств, Наиболее выраженной противовоспалительной активностью обладают соединения (t) и,(И), которые на моделях ожогового и агарового воспаления по активности превосходят гидрокортиэон и ацетилсалициловую кислоту или равны активности последней (на агаровой модели).

Соединения (I-В) обладают низкой токсичностью для белых мышей при однократном введении. Максимально переносимой дозой соединений (l} и (!!) является 4,5-5

r/êã. Соединение (!!!) более токсично и переносимая доза составляет 2,5 г/кг, а ЛД5овЂ”

3,5 г/кг. При введении соединения (tV) в дозе 3,4 вЂ” 5 г/кг гибель животных не наступает, а ЛД50 составляет около 4,5 S r/êã.

Соединения (!) и (!1/) и производные, полученные на их основании, могут иметь значение как новые биологически активные вещества для регуляции восйалительного процесса, который лежит в основе большого числа заболеваний самого различного происхождения. (56) Ахрем А.А., Моисеенков А.M., Криворучко B.А„Лахвич Ф.А.. Поселенов А.И„

"Подход к синтезу 8-азастероидов". Сообщение 1, Синтез и некоторые свойства бенэо (а) циклоалкана (f) хинолизинов. Изв. АН

СССР сер, хим„(1972), 2078, M.von Strandttnan, M.Ð,Cohen, I,Shavel. г, А new Genera! Synthesis of Benzo{a)gutnoIizines, Dibenzo(a,f)guInoIIzInes and Retated

Compouds. l. 0rg. Chem. 31, 797 (1966).

Машковский M.Ä., Лекарственные средства, M.: Медицина; 1977, ч.1. с.176, 571, Составитель И, Федосеева

Техред М.Моргентал Корректор М,ткач

Редактор

Заказ 3188 Тираи . Подпнсное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва. Ж-35, Рэуаская наб„4/5 г

Производственно-издательский комбинат Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина. 101 J

ФорМула изббретения

ПрбиэВбднме . О-гомо+83эГОнэйа щи формулы, о о -::, .1

704083- - 8 где й1 - 82-OH. Вз- Ri- Н (I) и1 R2 ОН иЗ СНЗ. 1 4 H (н)

Й1 R2" ОН, из* R4 ". СНЗ(III)