Производные 8,16-диазагонана, обладающие противовоспалительной активностью и мембранозащитным действием

 

Производные 8, 16-диазагонана общей формулы '.' •С<^г»где RJ к Е.^ « Н, CHjO; R, • Н, обладающие противовоспалительной ак-; ТИВНОСТЬЮ и мембранозаЬщтным действием.^ •ёИзобретение относится к новым био.-| логически активнь!м гетероциклическим стероидам, конкретно к производным ' "' 8,16-диазагонана общей формулы . '. >&;^Y' N^^Огде R, e R^ = CHjO, Rj = H (соединение I),Rj e R^ * H, R3 " C<H,y^ (соединение II).Указанные соединения обладают противовоспалительной активностью и мембранозащитным действием и могут быть использованы в медицине.^Описываемые соединения, их физико- ? химические и фармакологические свой- " ства в научно-технической и патентной литературе не описаны.Ближайшими структурными аналогами ! заявляемых соединений являются производные 8,1б-диазогонана общей формулыгде R^Н (соединение111).R^ - R^ - Ra-• Н", R^ - СН>& (соединение IV),R, - CHjO , R^ - R, - R^ - Н (соединение V),

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

А1

69 SU<в а9 4 С 07 3 73/00, А 61 K 31/58

OllHGAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ н- . КЧИ- Э л ф ) ",,, Щ

К АВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

I

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР г

1 (21) 2637192/23-04 (22) 05.07.78 (46) 23.10.89. Вюл.М 39 (71) Институт биоорганической химии

AH БССР и Минский государственный медицинский институт .(72) А.А.Ахрем, Ф.A,Ëàõâè÷, . В.H.Ïøåíè÷íûé,. О.Ф.Лахвич,Б.Б.Кузьмицкий, И.А.Горбачева, H.À.Èèçóëî и В,A.Hèêèòåíêî д(53) 547.689 ° 6.03(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственйые средства. — М.: 1977, ч. I с.176, 57;1 . (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 8, 16-ДИАЗАГОНАНА, ОБЛАДАВШИЕ ПРО ТИБО ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ AKИзобретение относится к новым био.- логически активным гетероциклическим стероидам, конкретно к производнйм

8,16-диазагонана общей формулы где К, R СН30, R3 Н (соединение I)

Rt Rg Н, Rg С Н (соединение ZZ).

Указанные соединения обладают противовоспалительной активностью и мембранозащитным действием и могут быть использованы в медицине. !

ТИВНОСТЬЮ И МЕМБРАНОЗАЙИТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Производные 8, 16-диазагонана общей формулы гдеК, иК -Н, СнзО;Кз Н, Ссн,, обладающие противовоспалйтельиой ак-: тивностью и мембранозащитным действием.

Описываемые соединения, их физикохимические и фармакологические свойства в научно-технической и патентной литературе не описаны.

Ближайшими структурными аналогами

I заявляемых соединений являются производные 8,16-диазогонана общей формулы

1. где R, R< R3 К Н (соединение

IZZ) °

R R< R H, R< CHy (co1 единение ТЧ), Rt СН О, R R Ry Н (соединение Ч) °

704082

0 0

: H3 () 0 0

С6Н5

55 (соединение II) которые обладают кардиотоническим и гипотензивным действием, Соединение

Ч проявляет тенденцию к угнетению тер мического отека лапки крыс, однако не 5 вызывает статически достоверного торможения этого процесса.

Известны также препараты, которые применяются в качестве противовоспалительных средств. Это вещество с 10 родственной к описываемым соединениям химической структурой — гйдрокортизон (кортизол) и нестероидное противовоспалительное средство -. ацетилсалициловая кислота. 15

Однако эффективность их противовоспалительного действия в значитель-. ной степени зависит от модели воспаления. ZaK, на модели каолинового отека гидрокортиэон .и ацетилсалициловая кислота уменьшают интенсивность ъ воспаления соответственно на 55 и

39X„ На модели воспаления, вызванного агаром ° активна лишь ацетилсалициловая кислота (на 25 39@) ° Гидрокорти- 25 зои не угнетает агарового отека лапки .. белых крыс Гидрокортизон и ацетилсалициловая кислота не только не проявляют активности при термическом воспалении, а напротив, осложняют проте- Зр канне этого процесса.

Целью изобретения является расширение"арсенала средств воздействия на .,живой организм с помощью новых биологйчески активных соединений.

Поставленная цель достигается

2,З-диметокси-8,1б-диазагона 1,3,5(10), 13-тетраен-12 ° 17-дионом формулы (соединение I) и 16-фенил"8,1б-диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17-дионом формулы

Описываемые соединения проявляют противовоспалительную активность, а также обладают мембранозащитиым действием, которое способствует уменьшению воспалительного процесса. Оба соединения имеют низкую токсичность и определение ЛД д этих соединений не представляет практического значения.

Новые производные 8,16-диазагонана получают известным способом путем конденсации соответствующих 3,4-дигидроизохинолинов с. производными 3-ацетилтетрамовой кислоты в растворе ледяной уксусной кислоты при температуре

80-90 С.

Строение полученных производных

8,16-диазагонана (I) и (II) подтверждено анализом данных ИК-, УФ- и

ПМР-спектров, элементного анализа, а также спектроскопических данных с соответствующими характеристиками ранее полученных производных 8,16-диазагонанов.

Так, электронные спектры указанных соединений (I) и (II) обнаруживают два максимума поглощения характерные для соединений, содержащих неаминодикарбональный фрагмент при 236 и

305 нм для (I) и при 270 и 305 .нм для (II). Присутствие неаминодикарбонильного фрагмента следует также иэ характерного набора частот в области

1500-1700 см" в ИК-спектрах.

Пример 1. 2,3-диметокси8,16-диазагона-1,3,5(10),13-тетраен1 2, 1 7.-дион (Х)

Смесь 1,00 г (5,23 ммоль) 6,7диметокси-3,4- дигидроизохинолина и

0,70 г (4,96 ммоль) 3"ацетилетрамовой кислоты в 10 мп ледяной уксусной кис-. лоты в -10 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 80-90 C в течение 4 ч.

Выпавшие после охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают.

Перекристаллизацией из уксусной кислоты и этилового спирта получено

0,75 r (48,1Х) 2,3-диметокси-8,16диазагонаиа, 1,3,5(10), 13-тетраен12,17-диона с т пл 310 С (разл.) °

Найдено, Ж: С 64153; H 5 э90;

Вычислено, X: С 64,96; Н 5,77;

И 8,91 ° .

ИК-спектр (, см ): 1505 ° 1525, 1590, 1610, 1630, 1710, 3395 (K3r), р (3„„„ СН ОН, нм):236 (с 17700), (f. 12100). ПИР-спектв (в CF@ COOH), J, 4,1 м.д. (2,3-(CH@0)>

Техред Л.Сердюкова

Тираж 339

Корректор М.Пожо

Подписное

Редактор С.Титова

Заказ 6881

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

5 70408 синглет, 6 н), 5,00 м.д. (15-Hg син глет, 2Н), 5,58 м.д. (9-Н, квартет,,J 6. и 16 Гц, 1Н), 7,08 м.д. (ароматич., 2. Н).

Пример 2. 16-феннл-8, 16диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен-12,17дион (II).

Смесь 0,917 r ((66,99 ммоль) 3,4дигидроизохинолина и 1,085 г (4,99 ммоль) 1-фенил-3-ацетнлетрамовой кислоты в 25 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 80-90 С в течение 24 ч. Раствор упаривают и кристаллизуют из смеси уксусной кислоты и 15 этилового спирта. Полученные кристаллы промывают 25%-ным раствором аммиака, затем водой, этиловым спиртом и сушат.

Получают 0,912 r (55,3%) 16-@енил8,16-диазагона-1,3,5(10), 13-тетраен- 20

12,17-диона с т,пл. 320 С (разл.)

Найдено, %: С 76,25; Н 5,55;

Н 8,61

С„Н„Н,0

Вычислено, %: С 76,34; H 5,49;

N 8,48.

ИК-спектр (Р, см ): 1500, .1580, 1630, 1710 (KBr). УФ-спектр (Я„„„,СН ОН, нм): 270 (1 23000), 31 0 (Я 9100) °

ПМР-спектр (в СРу СООН), д: . 30

5,14 м.д. (15-Н, синглет, 2Н),.

5,48 м.д. (9-Н, квартет, J 6 и

16 Гц, 1Н), 7, 40 м.д. (ароматич., 9 Н) .

2 6

В опытах на белых крысах и мьипах установлено, что полученные соединения (I) и (II) обладают противовоспалительной активностью, стабилизируют мембраны лизосом и эритроцитов и угнетают фагоцитарную реакцию. Указанные соединения I u II проявляют более высокую активность по сравнению с ближайшим структурным аналогом Ч, а на моделях ожогового и агарового воспаления превосходят активность эталонных веществ (гидрокортизон, ацетилсалициловая кислота), вводимых в эквивалентных дозах. Несомненный интерес представляет соединение II, которве обладает более широким спектром противовоспалительной активности

1 и выраженным мембранозащитным действием в широком диапазоне испытанных концентраций. Токсичность соединений (I) и (II) при однократном введении белым мышам низка и определение ЛД -, не представляет практического значе,ния. Полученные новые производные

8,!6-диазагонана I u II можно отнести; к биологически. активным соединениям,,которые сами по себе (соединение I) или производные, полученные на их основе, могут быть использованы для регуляции воспалительного процесса, лежащего в основе многих заболеваний различной этиологии.