Курт Тиле (ФРГ), Квази Ахмед (Бангладеш), Андре Демоли (Швейцария), Георг Ииксих (Австрия), Рудольф Адрйан (Швейцария) и Ульрих Ян (ФРГ) Иностранная фирма Зигфрид АГ (Швейцария) (Vl) Заявитель а (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛМЕТАНА

С1,, / СН,, / Î-e-COQ 1, з

Изобретение относится к полуЧеиню новых фармацевтических веществ, в"частности к способу получения производных дифенилметана обцей формулы I

2 где R и R,â€” различны и означают водород, метил, этил; вЂ” гидроксил, этокси, амино, пиридилметокси, которые применяются в качестве средства для снижения содержания холестерина в крови.

Известны фармацевтические компбзиции на основе феноксиизомасляной кислоты, которые получают нагреванием фенола и кетона в присутствии трехили четырехгаллогенированного производного метана и сильного основания.

Большое значение в медицине приобрел этиловый эфир 2-(4-хлорфенокси)-изо-. масляной кислоты вЂ” клофибрат (1).

Цель изобретения вЂ” новый способ получения новых производных дифенилметана, расширяюцих арсенал средств воздействия яа .живой организм.

Производные дифенилметана обцей формулы I получают взаимодействием . фенола обцей формулы II

5 е1 сн / ок П

/ или его фенолята с кетоном общей

10 формулы III

R вЂ” СО вЂ” R Ill т при температуре 20-.200 С в присутствии трех- или четырехгалогениронанного производства метана и сильного основания.

Целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде отдельных иэомеров

20 или смеси изомеров или в ниде соли, этилового .эфира или амида, в пределах значений радикала-Q.

В качестве трех- или четырехгалогенированного производного метана мож25 но применять, например, хлороформ, ацетохлорофором или четырехбромистый угл ерод. с

В качестве Сильного основания можно применять, например, гидроокись

30 калия или натрия °

707519

Пример 1 ° 2-Метил-2-(4-(4 вЂ” смесь полностью выпаривают при пони-хлорбензил) -фенокси) -масляная кисло- женном давлении.

Маслянистый остаток смешивают с

В колбе емкостью 1,5 л, снабженной, 100 мл абсолютного этанола. Раствор холодильником, термометром и капель- кипятят в течение 2 ч и полностью ной воронкой, растворяют 20,8 г " g упарйвают при пониженном давлении, (0,095 моль) 4-хлор-4-оксидифенилме- Получают таким образом 53 r черного тана в 400 r (5,55 моль) этилметил- масла. Это масло растворяют в 15 мп кетона. К прозрачному бесцветному ра- и-гексана и фильтруют на колонне, заствору добавпяют 61,5 г (1,1 моль) полненной Основной окисью алкмйния. гидроокиси калия и затем перемЪшива- >0" Путем элюирования н-гексаном и выпают в теченйе 10 мин. К красноватой ривания получают 48,6 г желтого массуспензии добавляют каплями при пере- ла, из которого получают путем дисмешивании 35,0 г (0Ä29 моль) кларо- . тилляции под вакуумом 43,1 г (78,9% форма. После дальнейшего перемешива- от теории) продукта в виде желтоватония в течение нескольких мйнут реак- ro масла с чистотой 96-97%| т. кип. ционную смесь нагревают до 50 С и под 170-173 С (0,001 мм рт.ст) . держивают ее при дальнейшем перемеши-: C«H„ C(.О (318,8) . ванин в течение 4 ч. Полученную желтую Вйчислено, В: С 67,82; H 6 00; суспензию выйаривают досуха в ротаци- ..: :. . О 15,06; С1 11,12. оййОм исйарителе при пониженном дав- . Найдено, Ъг С 67,80< Й 5,99; ленин (водоструйный насос). Получен- 20 О 15,12; СС 11,41 ° ный путем растворения желтого остат». . " П Р и м e p 3. Повторяют пример ка в 250 мл воды раствор перемешивают 1 с той разницей, что реакцию провов течение 10 мий пжле добавки 1 r ак- дят при комнатной температуре в тетивироваиного угля, фильтруют с помо- чение 10 ч. Получают 10 г (33,3% от

Фью кизельгура, подкисляют 2 н,соля- 25 теории) продукта, который идентичен ной кислоты и: два раза экстрагиру от -:. продукту примера 1.

250мл пРостого эфира. Эфирный раствор " :. Пример 4. Повторяют"пример два раза ЭКстрагируют 200мп 10%-ного 1 с,той разницей, что реакцию прово.Раствора карбоната натрия. Соеди; ен- . ДЯт при 200 С в среде ацетонхлорофор ные щелочные экстракты подкйсляют . М ма ((СНз) СОНС11>) в течение 40 мин.

2 н. ссляной кислотой и экстрагируют . Получают 16 r (53,2Ъ от Феории) про два раза по 250 ьщ простого- эфира. ....:" дукта который идентиЧен продукту

Эфирный экстракт сушат над сульфатом рН ра r a, фильтруют и полностью выпари- . Пример 5. «(,6 -2-Метил -2вают В ротационном исйарителе (тем- 35 - (ri - (n "хлорбенэил) -фенокси) -бутир"пература ванны 40 C)," причем получают . ам".д"

25 г сироro продукта в- виде темно-жл- Газообразный аййиак пропускают че того, вязкого масла. Путем растворе-.: Рез РаствоР 50,0 г d.,t -2-мостил-2ния всего количества а о о-йродукта Ы (n -хлоРбензил) -фенокси)-бутирил" "в 1О xn H-гексана и хр матографичес-40 хлорида в 500 мл сУхого простого эфи-кой "очистки на 75 г силикагеля (ак- . вЂ” "Ра в течение 30 мин. РЕакционйую тивн ть |l1/30 ice gHaMeip колонй :.: .... сМесь: несколько Раз npowsaror водбй»

20 мм) при элюации н-гексаном" пб у - . сУЬ ат над безводным сульФатом магии чают 14 г {46,6a от теории) чистого:: " и ОРганический слой упарив йт в вапродукта в качестве желтого масла, 45 кУУме. полУчаеялй о аток очищают Йоropoe не поддается перегойкЕ., . хроматографией на колонне (200 г ней - оН >С60> (346,84) .. -"" . трального алюминия) с применением ИВычислено, %i С 69,25;,Н 6,68; :::- - -гексана в качестве элюента. ЛолучаО 13,84; СВ 10, 22. ют 40, О г бесцветного масла. Найдено, Ъ: С 69,14; Н 6,80; " :- : " - С ВН СВО (317,81).

О 13,95; СЮ 10,25 .." Вйчислено, 4: С 69,01; Н 6,98

П Р и м е р 2. Этиловый эфир,g " :" "" . - N 4,13; CK 10,45.

2.-метил-2- (4-(4 -хлорбензил) -фенок- найдено, %: с 69, 36 g н 6, 981 си) -масляной кислогы..;,.; . -,:,:, ., ...,,: N 3,69; CC 10,50.

50 г (0,159 моль) полученной сбгласно примеру 1 2-метил-2-(4-(4 - и р и м е р 6. 2-(n-(n -хлорбен-хлорбензил) -фенокси) -масляной KHc» зил) -фенокси) -ацетамид. бе лоты растворяют в 140 мл безводного Повторяют пример 5 с той разни ей б нзола;- К раствору добавляют 15 ка- что газообразным аммиаком обрабатываЦ пель пиридина. В течение 5 мин к жел- ют раствор 21 г 4-хлорбензилфенокси22 8 тому раствору добавляют каплями о ацетнлхлорида в сухом простом ф э ире. мл (0,319 моль) . тионилхлорида После кристаллизации из дихлорметана (SOCB<) . Затем в течение 30 мин пере- получают 12,6 r (64,5% от теории) мешивают при 40 С и затем продолжают продукта в виде белых кристаллов; перемешивать в течение дальнейших т. пл. 133-134оc.

30 мин при 60 С, Затем реакционную 65 С Hg4C

Вычислено, Ъ: С 65,34; H ),12; и сушат при 35 С в течение ночи. По- N 5, 08; СЕ 12,86. лучаемый продукт (875 г) который соНайдено, %:. С 65,36; H 5,13; держит еще примерно ЗЪ исходного этиN 4,78; СЕ 13 17 ° лового эфира, подвергают повторной

Пример "7. 2-Метил-2-(n-(n - очистке. При этом продукт растворяют

-хлорбензил) -фенокси) -пропионамид. g в 4,5 частях кипящего уксусного эфиПовторяют пример 5,с той разницей, ра, добавляют 10 r активного угля и что газообразным аммиаком обрабаты- фильтруют на нутче-фильтре. Получают вают раствор 20 r 2-метил-2-(n-(n - 774,4 г (57,8% от теории) продукта в

-хлорбензил)-фенокси)-пропионилхлори- виде кристаллов) т. пл. 113-115oÑ, да в сухом простом эфире. После крис-10 С Н 4СЬУОэ (446,3) . таллнзапни из дихлорметана получают Вйчислено, Ф: С 64,58; Н 5,64у

10,9 г (64,5% от теории) продукта в N 3,14; 0 10,75у виде белых кристаллов J т. пл. 95-96ОС се 15,89.

C„„H„8 CCNOg (303,80) . Найдено, Вз С 63,68у Н 5,56;

Вйчнслено, 3: С 67,21; Н 5,97;

N 3,32) 0 10,62у

N 4,61; СЕ 11,67. СЕ 16,23.

Найдено, Ъ: С 67,42; Н 6,03; Пример; 9. Повторяют пример

N 4,31; се 11,87. 1 с той разницей, что йсходное проПример 8. Гидрохлорид-2-ме- изводное дифенила прнменяют в виде. тил-2-(n-(n -хлорбензил)-фенокси)-, фенолята натрия. При этом получают

-бутирметоксипиридина. 20 13,7 г (45,6% от теории) чистого цеВ колбе емкостью б л, содержащей ""левого продукта в" Виде жеЛтого масла, масляную баню н снабженной термомет- которое не поддается перегонке. Прором, мешалкой и перегонной колонной, . дукт идентичен продукту примера 1. растворяют 1040,4 г (3 моль) этилово- Пример 10. Этиловйй эфир 2го эфира 2-(n-(n -хлорбензил) -фенок- 25 -метил-2- (4-(4 -хлорбензил)-фенокси)си)-масляной кислоты в 2,7 г толуола. -масляной кислоты.

Раствор нагревают на масляной бане, . 38,6 r (0,17 моль) 4-хлор-4 -окимеющей температуру 145-150 С и за- . сидифенилметана, 308 r (4,3 моль) тем отгоняют 300 мл толуола, Затем: втилметилкетона и 69 г (1,72 моль) реакционйый раствор охлаждают до 25 С 30 гидроокиси натрйя при перемешивании и добавляют горячий раствор (105 - нагревают с обратным холодильником

11 0 C) 1,2 г (О,052 моль) натрия в . в течение 45 мин, затем охлаждают до

32,7 r (0,3 моль) 3-оксиметиппириди- .. 75 С и порциями добавляют 100 г на. Затем отгоняют толуол и образовав- (0,3 моль) четырехбромистого углерошийся этанол. Реакционный раствор oz- 35 да в течение 35 мин. При этом продол« . лаждат до коМнатной температуры ра- жают нагрев с обратньэ холодильником отворяют в .750 мл простого этанола, .. реакционной сМесй s течение 5 часов

7 раз экстрагируют 500 мя водь, су Затем к реакциойной смеси последовашат нац сульфатом натрия "и полнбстью.: тельно добавляют 500 мл воды и конценупаривают -в ротацйонном-испарнтеле," 40 трированйой.хлористоводородной кисло- .

Получают 1201 г красного масла, кото ты. Подкисленную смесь экстрагируют рое растворяют в 650 мл циклогексана хлороформом,-органический слой прои смешивают с 500 r окиси алюминия -H мывают водой, сушат над безводным

20 г активного -угля . Эту операцию пов-." сульфатом магния и растворитель удаторяют после фильтрации на нутче, fioc 45 ляют в вакууме. Получают 40 r остатле повторной фильтрации на нутче про . ка темного цвета, к которому добавля«.

: мывают 1 л циклогексана и полностью : ют 250 мл 2 н.карбоната натрия. Смесь .Упарнвают в ротацйонйом испарителе. . . экстрагируют простым эфиром и щелочПолучают 1044.г оранжевого масла,"-, ную водную фазу подкисляют концентрикоторое растворяют в 4 л простого : рованной хлористоводородной кислотой. эфира. При размешивании добавляют Получают 34 r коричневатого продукта, 550 мл хлористого водорода в простоМ который растворяют в 160 мл этанола эфире и суспензию размешивайт в тече- " и 100 мл бенэола и раствбр нагревают ние одного часа. затем фильтруют на с обратным холодилт ником в течение нутче, промывают 1 л простого эфира 8 ч в прнсутствии 4 мл концентриро и сушат при 40ОС. Получают 933 r oc- 5 ванной серной кислоты. По:ле удаления татка, который при нагреве р створя- растворителя получают коричневатое ют в 750 мл хлористого метилена "и - масло, которое подвергают хроматограФильтруют ° Затем прн размешивании мед - фии на 50 r основной окисй алюминия. леяно добавляют 1 л простого эфира. - После перегонки получают 23 г (36% от

При этом продукт медленно кристаллн- 60 теории) целевого продукта в виде бес- зуется. Так как масса становится слиш- цветного масла; т. кип. 203-204 C ком густой, еще раз добавляют 4 л про- (О, 02 мм рт.ст.) . стого эфира. и размешивают еще в тече- С оН С60З ние одного часа. Затем фильтруют на Вычислено, В: С 69,25) H 6,68 нутче, промывают 1 л простого эфира 65 0 10,22.

2 3 4

Клофибрат 2 35 О 170 14 пределах значения радикала Q.

Приоритет по признакам:

27.12,73 при R u R вЂ” различны и

1 означают Н, СН g, С Н 5, Q вЂ” гидроксил, этокси.

28.03.74 при Q вЂ” амино, пиридилметокси.

Источники информации, принятые во" вйимание при экспертизе

1. Патент Великобритании Р 860303, 45 кл, 2 (3) С, опублик. 1961. рапевтичесй индекс

Соедине ние при мера

1 700 29

2 500 33

3 000 25

120

Составитель Ю. Лапицкий

Редактор Л. Герасимова Техред И.йсталош Корректор М. Вигула

Заказ 8258/48 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 ., "- . ": ".:, 707519

;1 \ «

Найдено, t." C 69,4дФ Н 6-ДК(Продолжение таблицы ., :,О 10,55

СравнительнйЬ опыты показали, что новые соединения ббщей формулы I име"" ют значительно улучшенные по сравне- 7 3 ООО 19,158 нию с клофибратом свойства. 5

В следующей таблице представлены 8 4 000 17 - 235

" результаты опытов на крысах, проведеййЕй с использованием предлагаемых соединений и клофибрата.

Доза ЛД 5, обознач«ает О«Сгрую"-тоК формула изобретения

" " сичйость -орально апплицированного соединения в мг/кг веса тела подопыт- Способ получения производ х диных кРыс, а доза ЕД о ежеДневнаЯ фенилметана бщей форму доза (мг/кг), при которой содержание

1 сывороточного холестерина у крыс

В уменьшается на 25%, а терапевтичес- Cl / СК / О- f-СОЯ

15 кий индекс представляет собой част- а р зр где Н" и В . вЂ” различны и означают Н, бЫли "получены в Результате ежедневСН С н 3 .ной дачи в течение 10 дней суспенди20 Q вЂ” гидроксил, этокси ами .Э 2 5 рован ных в гуммиарабике веществ 8-10 но пиридилметокси ! I но, пири т

I в виде смеси изомеров или отдельсам. Общее содержание холестерина бы ных иэомеров или соли, о т л и ч ало определено по методу Рихтерих. По ю шийся тем, что, 4-хлор- -oic4 вЂ” -4 вЂ” процентньм изменениям средних значений, полученных при различных дозах 25 сидифенилмет н Ф ят подсидифенилметан или его фенолят подвер гают в за имодей ст вию с кет оном об- препаратов по сравнению с обработанщей формулы R вЂ” СО вЂ” В, где Н и В ными лишь гуммиарабиком контрольными имеот вышеуказанные з начения, при группа%, на г1олулогарифмической милтемпературе 20-200 С в присутствии лиметровке была составлена кривая дозы и действия, по которой была оп- 30 тре или Р гало е ированно о йроиэводного метана и сильного осно ваИЙя, с последующим выделением целеРеэультаты ощятов сведены в следувого продукта в свободном виде, в виде отдельных «изомеров или смеси изохцей габлице.

Таблица меров или в виде амида или эфира в