Способ получения оптически активных производных фторпростагландинов или их рацематов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ, CoIo3 Советскнк

Сецнапнстнческнк ресяублнк

«»710516

К ПАТЕНТУ

t (61) Дополнительный н патенту— (22) Заявлено 190376 (2l) 2336447/23-04 (23) Приоритет — (32) 21.0 375 (31) 21493-A/75 (33) Италия (5l) М. Кя.

С 07 С 177/00//

А 61 К 31/19

Госуддрственннй комнгет

СССР

IIo делам изобретений и отирытнй

Опубликовано 15o 1.80 Бюллетень Эй 2

Дата опубликования описания 1801,80 (53) УДК 547.514. .71.07 (088. 8) Иностранцы, (72) Авторы

Ренато,Пеллегата и Кармело Гандольфи изобретения (Италия) Иностранная фирма Фармиталия Карло Эрба С.п.A. (Италия) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ФТОРПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ

ИХ РАЦЕМАТОВ 2

Я

А- i — С вЂ” (СК2) — R

Г п т 5 ВЧ 6 имеют

Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов, а именно оптически активных производных фторпростагландИнов или их рацематов, обладающих О биологической активностью.

Использование известного в химии простагландинов метода мягкого кислотного гидролиэа позволяет получить новые фторсодержащие.производные простагландинов (1).

Целью изобретения является расширение ассортимента соединений класса простагландинов, обладающих биологической активностью. 15

Описывается способ получения оптически активных производных фторпростагландинов общей формулы I или их рацематов, где н - атом водорода, СА -С12 -алкил, катион щелочного металла,в случае, если — — †прост связь, Rq— гидроксигруппа, один ив RI и Я2— атом водорода, а другой — гидроксигруппа или ацилоксигруппа, или

R н В2 — вместе образуют оксогруппу, в случае,.если — — — двойная связь, Н2 — атом водорода, Rq и R2 вместе образуют оксогруппу, А — транс — СН = СН вЂ” или—

C=- С вЂ” группа, один нз Й4и Rg — гидроксигруппа, а другой — атом водорода, Rg — атом водорода, метил и *тор;

n = 0,1,2,3,4,5,6; в случае, если

А -, транс -СН СЙ вЂ” группа, RT — циклоалкильная группа с

3-7 атомами углерода в цикле, и в случае, если A — Се С вЂ” группа, Вт— метил, циклоалкильная группа с 3-7 атомами углерода в цикле, фенил, незамещенный или замещенный галоидом или трифторметилом, заключающийся в том, что оптически активное соединение общей формулы П или его paцемат

И, А-.(— с — (CR2)„- 11 „ л,Ъ, 1, где R, Rg, В2, А, R6, R1 и и указанные значения;

710516

5S

У вЂ” оксигруппа или защитная

rpynna, связанная с кольцом через эфирный атом кислорода, один йз Н) и R$ — окси - или укаэанная защитная группа, другой — атом водорода, при условии, что по крайней мере один из 114и В представляет собой укаэанную защитную группу, подвергают деэтерификации путем мягкого кислотного гидролиэа в присутствии моно- или поликарбоновой кислоты, предпочтительно щавелевой, в среде растворителя, такого как ацетон, при температуре от комнатной до температуры деАлегмации растворителя. В качестве защитных групп

15 используют предпочтительно тетрагидропиранилокси- и диоксанилокси группы.

Деэтерификация соединения общей формулы fl, где В и R вместе образуют оксогруппу, может привести, Ж в зависимости от использованных условий реакции или к соединению общей формулы I в которой символ обозначает простую связь, а В гидроксигруппа, или к соединению об- 25 щей Формулы 1, в которой символ -обозначает двойную связь, а Rg атом водорода, а В и Rg взятые вместе, образуют оксогруппу.

Первое соединение получают в ка- 30 честве единственного продукта при работе при температуре от 25 до

35-38 С, тогда как при работе при более высоких температурах например при температуре дефлегмации растворителя, в качестве единственного продукта получают последнее соединение.

Полученные целевые соединения или выделяют в свободном виде, или 40 в виде солей, или в случае необходимости этериАицируют для получения

9 -или 9Р -ацилоксипроизводных соединений формулы I, или омыляют.

Целевые продукты выделяют и очищают известными методами. 45 Пример 1. Суспензию

1,220 г NaP. (803-ная дисперсия в минеральном масле) в 30 мл сухого

ДМСО в атмосфере азота и в отсутствии влаги нагревают при 58-65ос 50 до тех пор, пока не прекратится выделение водорода. После. охлаждения йо 4-8 С прибавляют 8,92 г трифенил-(4-карбоксибутил) -Фосфоний бромида.и перемешивают смесь до тех пор, пока все не растворится с образованием темно-красного раст. вора илида, поддерживают температуру около 10-12 С с помощью внешнего охлаждения. Затем прибавляют раствор 1,2 г 2- (ЗА, 5о(-диокси- (3 -ТГП-простой эфир) -2.ф — (.(38)—

-3-окси- (3-ТГП-простоЯ эФир) -4 (R. 8)—

-фтор-5-циклогексилтранс-1-пентенил)-1(-циклопентил -этаналь- -лактола в 5 мл безводного диметилсульбок-. сида (ДМСО) . Смесь перемешивают

4 ч, потом Разбавляют 30 мл воды и несколько раз экстрагируют (16 раз по 5 мл каждый) этиловым эфиром для удаления образовавшегося трифенилфосфоксида. Объединенные эфирные экстракты повторно экстрагируют

0,5 í. NaOH (5 раэ по 5 мл) и затем отбрасывают. Объединенные щелочные водные экстракты подкисляют до

РН 4,5 2 н.серной кислотой и экстрагируют смесью этиловый ЭАир-пентан, 1:1. Эти органические экстракты объединяют, промывают до нейтральной реакции и выпаривают досуха после сушки над сульфатом натрия, получают 1, 3 r 7- (3<4, 5А -диокси-(3-ТГП-простой заир) -2J-((ÇS) -3-окси-(3-ТГП-простой эйир) -4(S,R)-фтор-5-циклогекснл-транс-1-пентенил)-И-циклопентил -Ь-цис-гептеновой кислоты/18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(R S) -Фтор ПГР2,(-11 15-бис-ТГП-простой эфир / ()))=17, 5 (ацетон)..

По той же методике, исходя иэ, индивидуальных 168-йтор- и 16 R-фтор-изомеров, а также одного иэ следующих альдегидов: 2- (За(, 5Адиокси- (34-ТГП-простой ЭФИР) -2p— ((38) -3-окси- (3-ТГП-простой эФир)-4 (R, S) -фтор-5-циклопентил-транс-.L-пентенил) -ld-циклопентил)-этаналь- "-лактола, 2- {Зo(t5А-диоксивЂ(Зю-ТГП-простой эйир)-2р-((ÇS)—

-3-окси-(3-ТГП-простой эФиР) -4, 4

-дифтор-5-циклопентил-транс-i-пентенил)-ld- циклопентил) -этаналь-f-лактола, 2-(Зй, 5А-диокси-(За -ТГП-простой эйир) -2p - ((38) -3-окси

-(3-ТГП-простой ЭФИР)-4,4 -диАтор

-циклогексил-транс-1-пентенил)—

-laL-циклопентил)-этаналь-g-лактола, получают следующие соединения:

l8,19,20-тринор-17-циклогексил-16R-QTop-ПГРр, -11,15-бис-ТГП-простой эфир, (.))) = + 9 (ацетон);

18,l9,20-тринор-17-циклогексил— 1b8-ATop-Ill P -11,15-бис-TI ll-простой эфир, (a)ь = + 8 (ацетон);

18,19,20-тринор-l Г-циклопентил-16(й,8) Фтор-ПГР -11,15-бис-ТГП-простой эфир, () =+ 7, 5 (ацетон);

18,19,20-тринор-17-циклопентил-16,16-дифтор-ПГ1дл. -11,15-бис-ТГП-простоЯ эфир, (4)g = +12 (ацетон);

18,19,20-тринор-17-циклогексил-16, 16-дифтор-пГР -11,15-бис-тГп-простой ЭФИР, (cA3y = + 10,5 (ацетон).

П р и м е.р 2. К Раствору ипида, приготовленному, как описано в примере 1, из 612 мг NaF (80%-ная дисперсия в минеральном масле) и

4,52 г трифенил-(4-карбоксибутил)—

710516

-фосФонийбромида в 25 мл безводного

ДМСО прибавляют раствор 934 мг 2— (34, 5А-диокси- (3-ТГП-простой .зфир) -26- (2-бром- (ÇS) -3-окси- (3-ТГП-простой эфир) -4 (R, S) -фтор-транс-1-ноненил) -1 -циклопентил1-эта- 5 наль-g-лактола в 8 мл ДИСО. Выдерживают в течение 10 ч комнатную температуру, затем разбавляют 30 мп воды и экстрагируют эАиром для удаления триАенилфосАоксида. Объединенные эфирные фазы повторно экстрагируют

0,5 í.NaOH и затем отбрасывают.

Объединенные водные щелочные Аазы подкисляют до РН 4,5 и экстрагируют смесью этиловый эФир-пентан, 1:1. Объединяют органические экстракты, промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммония, сушат над сульфатом натрия и выпаривают доСуха. Получают

860 мг 1 3, 14-дегидро-16 (R, S ) -Атор-20-метил-11,15-бис-ТГП-простой эфир-ЛГР . ())) = + 4 (ацетон) .

ПримерЗ.Kраствору05r

18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-16- 2$ (R, S ) -hTop-ПГР— 1 1, 15-бис-ТГП-простого эфира в 8 мл ацетона прибавляют 10 мл 0,25 н.водного раствора щавелевой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. В 30 вакууме выпаривают избыток ацетона, водную фазу экстрагируют этиловым эфиром. ОбЬединяют органические экстракты, промывают до нейтральной реакции насыщенным водным РаствоРом сульфата аммония, сушат и выпариваот досуха.

Остаток хроматограАируют на промытом кислотой силикагеле и элюируют смесью хлористого.метилена с этилацетатом, 8:2, получают 320 мг чистого

18,19,20 -тринор-17-циклогексил-16 (Б р R) -(bTop-III g (4.) = 15, 1 (С Н5ОН) (сС)З65=46, 8 (С2 ОН)

Диоксаниловые простые эФиры деацеталируют по той же методике. 45

Пример 4. Прибавляют раствор в безводном ДМСО 1,75 г третбутилата калия, свежевозогнанного, к раствору 3,46 г триАенил-(4-карбоксибутил) — Фосфонийбромида в 25 мл 50

ДИСО, поддерживая температуру около

15 С, в атмосфере инертного газа при постоянном перемешивании. К темно-красному раствору образовавшегося илида прибавляют раствор

770 мг 2 -)З, 5<-диокси-(34диоксипростой эФир)-2Я вЂ” (2-бром-(ÇS)-оксивЂ(3-ДИОКС-простой эфир) -4,4 -диФтор-5-пентил-транс-1-пентенил)-1(--циклопентил} -этаналь-У-лактола в 10 мл

О смеси ДИСО:ТГФ, 1:1.

Перемеши вают 10 ч, раз бавляют

30 мл воды и водную Фазу экстрагируют этиловым эфиром для удаления триФенилАосфоксида. ЭФирные экстракты повторно экстрагируют О, 5 н. NaOH> затем отбрасывают. Объединяют водные щелочные фазы, подкисляют до РН 4,5

2 н,серной кислотой и экстрагируют смесью пентан-этиловый эфир, 1:1.

Эти органические экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммония и выпаривают досуха, получая 700 мг

18,19,20-тринор-17-фенил-lб,lб-дифтор13,14-дегидро-ПГFgg -11,15 бис-ДИОКС-простой эфир (ДИОКС-диоксанильный), (= ) = -0,6 (ацетон).

По методикам примеров 2 или 3, исходя из следующих альдегидов:

2- 134, 5<-диокси-2р-(2-бром-(ÇS)—

-З-окси-4(S, R) -Атор-транс-1-октенил)

-1 -циклопентил}-этаналь-(Г-лактола)

2 — (3, 5 -диокси-2ф- (2-бром- (ÇS ) - 3 окси-4R-Фтор-4S-метил-транс-l-октенил) — 1 -циклопентил} -этаналь-4 лактола и его 4R-метил-4S-фтор-изомера, 2- (3 4, 5А-диокси-2р- (2-бром- (3S)—

-З-окси-4, 4-диАтор-транс-1-октенил)-1d-циклопентил(-этаналь-4 -лактола

2 — f34, 5сс-диокси-2Я- (2-бром- (35)—

-3-окси-4 (S, R) -Атор-транс-1-ноненил)—

-1(-циклопентил) -этаналь- -лактола, 2- (3, 5 -диокси-2ф-(2-бром-(3 Я—

-3-окси-4S-Фтор-4R-метил-транс-1-ноненил) -1 -циклопентил}-этаналь- -лактола и его 4 -метил-48. -фтор-изомера.

2- 13, 5 -диокси-",ф — (2-бром-(З,Ь)—

-З-окси-4,4-дифтор-транс-l-ноненил)— — 1Ы-циклопентенил1-этаналь-у-лактола, 2- (34, 5 -диокси-2Я-(2-бром-(3S)— †-окси-4(S,R)-фтор-транс-l-деценил)—

-l -циклопентил -этаналь- ) -лактола, 2 — (3 1, 5 -диокси-2Я- (2-бром- (3 Ы—

-3-окси-4S-Атор-5-циклопентил-транс— 1-пентенил) -1 -циклопентил)-этаналь- З"-лактола, 2 — (З, 5 (.-диокси-2 - (2-бром- (ÇS) -3-окси-4, 4-диФтор-5-циклопентил-транс— 1-пентинил) - la.-циклопентилj -этаналь-З -лактола, 2 — )34, 5 -диокси-26- (2-бром- (ÇS) -3-окси-4 (S, R) -Атор-5-циклогексил-транс-.l-пентенил) -1А-циклопентил

-этаналь-g-лактола и его индивидуальных 4S-фтор- и 4R-Фтор-изомеров, 2- (31, 54=диокси-2Р— (2-бром- (ЗК)— — 3-окси-4, 4 -диФтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) — 1(-циклопентил}—

-этаналь-3 -лактола, 2-(3(, 5(-диокси-2у — (2-.бром- (ЗЯ)— — 3-окси-4 (S, R) -Атор-5-фенил-транс-1-пентенил) -1 -циклопентил) -этаналь— У-ла к тол а, 2- (3(, 54.-диокси-2Я- (2-бром- (35)— — З-окси-4, 4-диФтор-5-фенил-транс— 1-пентенил) — 1 ;циклопенти+этан аль-41-лактола, 2 — { 3 (, 5«-диокси-2р- (2-бром- (Зб)—

-3-окси-4 (S, R) -Фтор-4- (4 -Атор)— Фенил-транс-1-пентенил) -1 -циклопентил -этаналь-4 -лактола, 2- 3(, 5 -диокси-2р- (2-бром- (35 )—

- 3-окси-4 (S, R) -Фтор-4 (3 -xaop) -Фенил710516

-транс-l-пентенил).-1а>.-циклопентил)-этаналь-3"-..лактола, 2 (3 1, 5 -диоксн-2)>- (2-бром- (33)—

-3-окси-4 (S> R) -Фтор-4- {3> триФторме« тил) -фенил-транс-1-пентенил) -1 -циклопентил)-этаналь-3 -лактола, 5 получают. следующие>соединения или в виде 11,15-бис-ТГП-простых эфиров или в виде. 11, 15-бис-ДИОКС=простых эфиров: 13,14 -дегищ>о-lб(R,S) -Фтор-ПГР, как ТГП-эфир, 16 (4)g =+ 2 у

13, 14-дегидро-16Я-метил-16R-фтор-IIIII и его 165-фтор-16Й-метильный иэомер, f<)у) + 1,8 и 3,2>, ДИОКС-простой эфир;

1 3, l 4-де гидро- l б, 16-дифтор-ПГ Р, > (су)() = — 18, как ТГП-эфиру

13, 14-дегидро-lб, 16-дифтор-20-метил ПГР,>, ()y= - 1.2о как TFII-эфи

13, 14-дегидро-165-фтор-16К-20-ди- 36 метил-ПГГ2 и его 16R-фтор-168-метильный иэомер, (>)3> = -14, 13, 5 в основном как ТГП. †.эфир;

13,14-дегидро-lб(S,R)-фтор-20-метил-ПГГ 2$ . f ) = + 2 как ДИОКС-эфир;

13,14«дегидро-lб(Я,R)-фтор-20-этилПГ 21> .(<)y = — 4 как ДИОКС-эфиру

13,14-дегндро-lб,lб-дифтор-20-этил- Я)

ПГРу., p .. (А)3) = — 12 как ТГП-е4>ар;

18, 19, 20-.тринор-17-циклопентил-16S(-фтор-l3,14-дегидро-ПГР2, (3 = - 6окак ТГП-эфиру д

18,19,20-тринор-17-циклойентил-16,16-дифтор-13,14-дегндро-llFI .pg,f+)I)=

= -5 о как ТГП-эфир;

18,19,20-тринор-17-циклогексил-у6(S, R) -фтор-13, 14-дегидро-ПГс . > ()>> = - 4 > как ТГП-эфиру 46 н индивидуальные 165-фтор и 16Й-фт ор -и э омеры, 7о-6о как ТГП-эфир

l8, 19, 20-тринор-17-циклогексил-lб, 16-дифтор-13, 14-дегищэо-Пгу, q 4э (()з — — — 120 как ДИОКС-эф ру .18, 19, 20-тринор-17-фенил-16 {Я, R)-фтор- 1 3, 1 4-де гидро-ИГРА,, ()п = -12 > как ДИОКС-эфиру

18, 19> 20-тринор-17»фенил-16 (Я, R) - $Q

-фтор- l 3, 14-де гидро-ПГР д е ()р = — 14> как ДИОКС-эфир, 18,19,20-тринор-17-фенил-lб, 16-дифтор-l3,14-дЕгидро-ПГВ,1> ()» = + 1акак ДИОКС-эфир; И

l8,l9,2O-тринор-16(Я R) -фтор-17-(4> -Фтор)-фенил-13,14-дегидро- III F 2,(> . (a)y = — 2 как ДИОКС-эФир;

18, 19, 20-тринор-16 {5, R) -фтор-17» — (3 -хлор)-фенил-13, 14-дегидро-

-ПГ 2, р (){) = — 4 как ДИОКС-эфир;

18, 19, 20-тринор-16 (S, R) -фтор.-l б. - (3 -Фторфторметил) -фенил-13, l 4-дегид: ро-пгР ., 8 ()> = - б как ДИОКС-эфир, которые затем деацет >лируют по методике, описанной в примере 3, для получения следующих свободных оксикислот:

13,14-дегидро-lб(R,S)-фтор-Пг gg>

M+370 М -HgO 352 M+ -ЗН О 316 м/е;

13,14-дегидро-163-метил-14-фтор-ПГР, и его

16$-Фтор-16l{-метильный изомер, М+ 384 м/е;

13,15-дегидро-16,16-дифтор-ПГР2, р

М+ 388 м/е;

13,14-дегидро-16,16-дифтор-20-метилпгtqÄ М = 402 м/еу

1 3, 14-дегидро-16S-фтор- 16P, 20-диметил-ПГГ,у a его

16Р-фтор-16Я-метильиый иэомер

И = 398 м/е у

13, 14-дегидро-16 (S, R) -Фтор-20-метил-ПГЕ,, M" = 384 м/еу

13, 14-дегидро-16 (В, S) -.Фтор-20-этил-ПГРе,>, М+=398 м/е;

13, 14-дегндро-lб, 16-дифтор-20-этил-ПГ,, М =416 м/еу

18,19,20-тринор-17-циклопентил-16S-Фтор-13,14-дегидро-пгуу,>,М = 396 м/е

18, 19,20-тринор-17-циклопентил-lб, 16-»

-дифтор-13,14-дегидро-пг >,.,М+=414м/е;

18, 19,20-тринор-17-циклогексил-lб (Я, R) -фтор-13, 14«дегидро-ПГГ H индивидуальные 16S-Фтор- и 16R-фтор-изомеры, М4=410 м/е;

18 19 20-тринор-17-циклогексил-16,16ю ю

Ф-дифтор-13,14-дегидро-пгР,>, М

428 м/е;

18, 19, 20-тринор-17-Фенил-16 (R, S) -фтор-13, 14-дегидро-ПГРу . M+=404 м/е;

18, 19, 20-тринор-17-фейил-lб, lб-диФтор-l 3, 14-дегидро-tIFf, М+=

Я(> 422 м/еу

18 19, 20-тринор-16 (Я, R) -Фтор-17- (4 -Фтор) -Фенил-13, 1-4-дегидро-ПГР,, М+= 422 м/е;.

18, 19, 20-тринор-16 (S, R) -фтор-17- { 3t -хлор) -фенил-13, 14-дегидро-ПГР,>., M =440, 438 и/еу

18, 19, 20-тринор-16 (S, R) -фтор-16- (3 -трифторметил) -Фенил-13, 14-дегидро-пГГ, MÈ 472 м/еу

Пример 5. Раствор 0,37 г

18,19,20-тринор-17-циклогексил-16

{R, S) -Фтор-Itl Fy -11, 15-бнс-ТГП-простого эфира в 10 мл ацетона охлаждают до -15 С и прибавляют 0,9 мп о реактива Джонса. Смесь выдерживают при (-10) — ("12) С в течение 30 мин затем разбавляют 70 мл бенэола, повторно промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония до нейтральной реакции (10 раз по 5 мл) ..

Затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Сырой продукт реакции растворяют в 60 ьл» ацетона и обьединяют с 80 мл водного 0,1 н.раствора оксалата натрия. Смесь выдерживают прн 40 С в течение 10 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и экстрагируют водную фазу

710516

55

Пример 7. К раствору 0,58r

18,19,20-тринор-l7-циклогексил-lб (S,R)-фтор-ПГГ2, -11,15-бис-ТГП-простого эфира в 12 мл ДМФА прибавляэфиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха.

Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле и элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом, получают 0,2 г» 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R) -фтор-ПГ6 2, 4)D = — 47,8, () био =

291о (Еф,ОН) .

По приведенной выше методике, () исходя из соединений, полученных, как описано в примерах 1,2 и 3, в виде ll 15-бис-ацеталей, после окисления реактивом Джонса и последующим деацеталированием получают следующие производные ПГЕ2;

18,19,20-тринор-17-циклопентил-lб (R, S) - фтор-ПГЕ2, М+ 396 М+ Í20 .360 м/е;

18,19,20-тринор-17-циклопентил-lб,lб-дифтор-ПГЕ2, И -2Н20, 378 м/е; 20

18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(В,S)-ПГЕ2 и индивидуальные 16S и 1бй-изомеры, М -2Н20 374 м/е;

18,19,20-тринор-17-циклогексил-16, lб-дифтор-ПГЕ2, М+ -2Н О, 392 м/еДЯ

13, 14-дегидро-16 (S, R) -фтор-ПГЕ, (е())) = -З,бе (ЕФ.ОН), М+ - 2Н20

332 м/е;

13,14-дегидро-láS-метил-láR-фтор-ПГЕ и его 16R -метил-láS-фтор-изомер, 3Q

М -2Н20= 346 м/е;

13,14-дегидро-16,16-дифтор-ПГЕ, М+ 386 М -2Н О е 350 м/е;

13,14-дегидро-16(Я,R) -фтор-20-метил-ПГЕ2, М+ -2Н20 = 346 м/е;

13,14-дегидро-láS-фтор-lб Й, 20-диметил-ПГЕ2 и его 16&-метил-16Р-фтор-изомер, М+ -2Н20 = 360 м/е

13,14- дегидро-lá,lá-.дифтор-20-метил-ПГЕ2, М+ =400 м/е;

13,14-дегидро-lá(S,R) -фтор-20-этил-ПГЕ 2, М -2Н20 = 36 0 м/e g

13,14-дегидро-lб,lб-дифтор-20-этил-ПГЕ2 М = 414 М+ -Н 0=396 М+ -2Н О=

1 2 2

Ю78 м/е;

18, 19, 20-тринор-17-циклопентил-16 45 (S, R) -фтор-13, 14-дегидро-ПГЕ2, М+ -2Н20 = 358 и/е;

18,19,20-тринор-17-циклопентил-lб,lб-дифтор-13,14-дегидро-ПГЕ2, М+ 2Н20=

376 м/е; 50

18,19,20-тринор-17-циклогексил- 16 (S,R) -фтор-13,14-дегидро-ПГЕ2 и индивидуальные 16S-фтор- и 16R-фторизомеры, М -2Н20 : 372 м/е;

I8,I9,20-тринор-17-циклогексил-l6,16-диФтор-13,14-.дегидро-ПГЕ2, М+ 2Н20 390 м/е;

18,19,20-тринор-17-Фенил-lб(S,R)"фтор-13,14-дегидро-ПГЕ, И+ -2Н 0 =

=366 м/е;

2 .2

18, 19,20-тринор-17-фенил-lб, 16-дифтор-13,14-дегидро-ПГЕ,М 2Н О =

=384 и/е.

1А,19,20-тринор-16(SsR) фтор

14

L4 -2Н20 = 402, 400 м/е;

Пример 6. Раствор 0,59

18,19,20-тринор-17-циклогексил-lá (S,R) -фтор-ПГЕ2-11,15-бис-ТГП-простого эФира в 80 мл ацетона кипятят с обратным холодильником с 50 мл водного 0,25 н.раствора щавелевой кислоты в течение б ч. Ацетон отгоняют в вакууме и экстрагируют остаток несколько раз этиловым эфиром.

Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммония и снова сушат. Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле, элюируют смесью циклогексан-этилацетат, 80:20, получают

300 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R) -фтор-ПГА2, М+ -Н О

= 374 м/е и бис-дисилэфи р M =536 м/е;

Работая по приведенной выше ме.тодике и исходя из соединений, перечисленных в примере 5, или в аиде свободного спирта или в виде ll 15-бис-ТГП-простых эфироВ или 11 15-бис-ДИОКС-простых эФиров, получают следующие соединения:

18,19,20-тринор-l7-циклопентил-lá (В,В)-фтор-ПГА2, М -H20 = 360 м/е;

18,19,20-тринор-17-циклогексил-lб (S,R)-фтор-ПГА2, М+ -Н О-. 374 м/eg

13,14-дегидро-16(б,R) -фтор-ПГА2, М1 -2Н20 332 м/eg

13,14-дегидро-16S-метил-16R-фтор-ПГА

М+ -Н20 346 м/е;

13,14-дегидро-lб,lб-дифтор-ПГА2, М -К О =350 м/eg

13, 14-дегидро-16(S,R) -фтор-20-метил-ПГА2, М+ -Н20 = 346 м/е;

13,14-дегидро-láS-фтор-lбР, 20-диметил-ПГА2, М+ -Н20 = 36() м/е;

13,14-дегидро-lб,lб-дифтор-20-метил-ПГА2, М+ -H20 = 364 м/е;

13,14-дегндро-lá (S, R) -фтор-20-этил-ПГА2, М+ -Н20=* 360 м/е;

13,14-дегидро-lб,lб-дифтор-20-этил-ПГА2, М+ -Н О 378 м/е;

18,19,20,-тринор-1.7-циклопентил-lбвЂ(S,R) -фтор-13, 14-дегидро-ПГА2, М -Н2 О = 358 м/е;

18,19,20=тринор;17-циклопентил16,16-дифтор-13,14-дегидро-ПГА, М .-Н10 =376 м/е;

18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-l6 $ "

-фтор-13,14-дегидро-ПГАу и его 16Р-изомер, М+ -Н20 = 372 м7еу

l8,19,20-тринор-17"циклогексил-16,16-дифтор-13,14- дегидро-ПГА, М -Н20 =390 м/е;

18, 19, 20-тринор-17-фенил-16 (S, R)—

-фтор-13, 14-дегидро-ПГА, М+ -Н О=

=366 м/е;

18,19,20-тринор-17-фенил-lб,lб-дифтор-13, 14-дегидро-ПГА2, М+ -Hg О=

=384 м/е.

710516

12 ют 44 мг NaOH, растворенных в 1 мл воды. Смесь перемешивают 1 ч. Затем прибавляют 150 мг 1-бромпропана и продолжают перемешивание в течение

l2 ч. Затем прибавляют 25 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досуха получают 600 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(S,R ) -фтор-ПГFg

-11,15-бис-ТГП-простой эфир-н-пропило вый сложный эйир () =-4

По этой методике, Исходя из 11,15-бис-ацетальных простых эфиров, описанных s примерах 1,2 и 3 и используя вместо 1-бромпропана другое галоидалкильное соединение (например, Йодистый метил, йодистый этил, бромистий бутан, бромистый октан, бромистый декан), можно получить . метиловый, этиловый, бутИловый, октиловый или дециловый сложные эАиры соответствуюших

11,15-ацетальных простых эФиров, которые затем могут быть деацеталированы по методике примера 3 для получения свободных окси-сложных эфиров

Пример 8. К раствору

0,6 r 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(S Н) -фтор-ПГФу -11,15-бис-ТГП-простой эфир н-пропилового сложного эфира в 15 мл безводного

ТГФ прибавляют 1,05 г трифенилфосфина и 0,79 г п-бензойной кислоты. реакционную смесь выдерживают при

20-22 С при перемешивании, в то время как в течение 5 мин по каплям прибавляют раствор 0,7 r этилаэадикарбоксилата в б мл ТГФ. Через

10 мин после окончания прибавления выпаривают досуха и обрабатывают остаток 75 мл этилового эфира, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната, затем водой и выпаривают досуха. Остаток растворяют в

25 мл ацетона и прибавляют 18 мл

0,2 н.раствора в воде щавелевой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, концентрируют в вакууме для удаления ацетона, экстрагируют этилацетатом и органическую фазу выпаривают до" суха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала смесью цнклогексан-этиловый эфир, 6:4 а затем этиловым эфиром, получают 0,5r н-пропилового сложного эфира 18,19, 20-тринор-17-циклогексил»lб(S,R)— фтор-ПГР2, -9-п-фенилбензойной кислоты, Щь = 12о.

Раствор этого соединения в 10 мл безводного пропанола обрабатывают .

140 мг безводного карбоната калия и кипятят с обратным холодильником эту смесь в течение 1,5 ч. Затем ее нейтрализуют, отгоняют растворитель и остаток распределяют меж ду хлористым метиленом и. водой.

Органическую фазу сушат и выпаривают досуха, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этиловым эфиром, а затем смесью этиловый эфир-этилацетат, 11 l.

Получают 340 мг н-пропилового сложного эфира 18,19,20-тринор-17-цикЛогексил-lб(Я,R) -фтор-ПГР2

И+ 454 м/е. Это соединение растворяют в смеси метанола с водой, 8:2

1О и прибавляют 215 мг карбоната калия. атем кипятят 1 ч с обратным холодильником. После отгонки растворителя растворяют в воде, подкисляют до рН 4,5 и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания органической фазы получают 280 18,19,20-тринор-17»циклогексил-lб(S,R)—

-фтор "ПГР», И =412 м/е. работая по методике примеров

20 7 н 8 и исходя из соединений, по - лученных как описано в примерах 1, 2 и 3, получают следующие соединения в виде свободных кислот или в виде сложных алкиловых эфиров: зж 18,19,20-тринор-17-цнклопентил-lб (Я, R) -фтор, ПГР р, М+.=398 м/е;

18, 19, 20-тринор-17-циклопентил-lá, 16 -дифтор-ПГР;р, И+=416 м/е;

18,19,20-тринрр-17-циклогексил16(R,S) -фтор-ПГР2, M =412 м/е;

18,19,20-тринор-17-циклогексил-lб,lб-дифтор-Парр, И = 430 м/е;

13, 14-дегидро-16 (R, $) фтор-ПГР2р >

И+=370 м/е;

l3, 14-дегидро-16S-Метил-16R-фторПГР2 и его 16R-метил-láS-.ôòîð-иэомер И =384 м/е;

l 3, 1 4-де гидро- l б, 16-дифтор-ПГР2p

И+=388 м/е;

13, 14-дегидро-16 (R, S) -фтор-204О -метил-ПГ гр, М+ 384 м/е;

13, 14-дегидро-16$-фтор-1áR, 20-диметил-ПГРг) и его 16S-метил-16R-фтор-изомер, N+= 398 м/е;

1 3, 1 4-дегидро-l á, 16-дифтор-2045 -метил-Пег), И+= 402 м/е;

13, 14-дегидро-16 (R, S) -фтор-20-этил-IIFF > >, М+ 39 8 м/е;

1 3, 1 4-дегидро- l б, 16 -дифтор-20-этил-ПГР2, N> 416 м/е;

18,19,20-тринор-17-циклопентил-lá (R,S) -фтор-13,14-дегидро-ПГУг

М+=396 м/е;

18,19,20-тринор-17-цнклопентил-lб,lб-дифтор-13,14-дегидрэ-ПГР

И+= 414 м/e; г

18,19,20-тринор-17-циклогексил-lб (S,R) -фтор-l3,14-дегидро-ПГРг

N+-"410 м/е;

18, 19, 20-тринор-17-фенил-16 (R, S)-фтор- 13,14-дегидро-ПГ 2, М+=

®6=404 м/е.

П р и м. е р 9. В отсутствии влаги в атмосфере инертного газа, и при постоянном перемешивании прибавляют по каплям суспензию 410 мг NaH(80Ú-ная дисперсия в минеральном

14

710516

15 масле) в 100 мп безводного бензола к раствору Э, 82 r диметокси-(2-оксо- 3-фтор-4-циклогексил) -бутилфосфоната в 10 мл безводного бензола. Перемешивают в течение (. ч и потом прибавляют сразу раствор 2 г 2- ((2p -Формил- 5

-ЗЫ, 5<-диокси-(3 -п-фенилбенэоат)—

-laL-циклопентил)-уксусной кислоты-1;5-у-лактона в безводном бензоле.

Перемешивают 15 мин и затем прибавляют 100 мл насыщенного водного 10 раствора моноосновного Аосбата: натри я, отделяют органическую фазу, промывают ее до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексана с этилацетатом, 8:2, получают 2,1 г

2-(ЗoL, 5А-диокси-(3{-п-фенилбенэоат) -2p-{3-кето-4-фтор-5-циклоf гексил-транс-1-пентенил) -1.(.-циклопентил) -уксусной кислоты-1,5- -лактона, т.пл. 127-129 С.

Пример 10. Прибавляют по каплям к суспензии 410 мг NaH (80%-ная дисперсия s минеральном масле) в 140 мл безводного ТГФ раствор 3,82 г диметил-(2-оксо-3 (R,S)-фтор-циклогексил-бутилфосфоната1 в 10 мл ТГФ. Перемешивают в течение 1 ч до тех пор, пока не выделится большая часть водорода.. 30

Затем сразу прибавляют 2,432 r

М-бромсукцинимида. Перемешивают

15 мин и затем прибавляют раствор в ТГФ 2 r 2- ((2p-формил-З, 54

-диокси-(3d. — è-фенил-бенэоат)) -1(- 35

-циклопентил) -уксусной кислоты-1,5- -лактона. Смесь перемешивают один 1 ч, а затем разбавляют 200 мл

6Ъ-ного водного. раствора монооснов ного фосфата; натрия. Отделяют оргаии- 40 чесную фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха., После хроматографии на силикагеле в колонке получают 1,9 г 2- Зd, Ы-диокси-(Зр(-п-фенилбензоат) -26Ъ

° г °

-(2-бром-3-кето-4 (R, S) -фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) -1 А-пиклопентил -уксусной кислоты-1, 5-Д-лактона, М1 =584, 582 м/е.

Работая по методике примеров 9 и 10, получают следующие 1,5-3 - 50

-лактоны кислот:

2-13р{, 54.-диокси-(3 (-фенилбенэоат)—

-2 -(3-кето-4{R,S) -фтор-5-циклопентил-транс-1-пннтннил) -1й-инклспннтнл1-уксусной кислоты-1, 5- -лактон, М = 55

=490 м/е;

2- ЗМ, 5 4-диокси- (З -и-фенилбенэоат)-2J-(З-кето-4,4-дифтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -1 -циклопентил)—

-уксусной кислоты-1,5-g-лактон, М =508 м/е;

2-}{38, 5 -диокси-(З -и-фенилбенэоат)—

-26 -(З-кето-4(R,S)-фтор-5-циклогексил-транс- 1-пентенил» -lo{-циклопентик1)—

-уксусной кислоты-1,5- -лактон, М+=

-"504 м/е;

2-13А, 5 -диокси-(3 -и-фенилбенэоат) -2)} - { З-кето-4, 4-дифтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил» -1 -циклопентил) -уксусной кислоты-1,Ъ- Д"-лактон, М+=522 м/е;

2- 13А, 5 -диокси-(ЗМ-и-фенилбензоат) -2„6-(2-бром-З-кето-4(R,S)-фтор-транс-1-октенил» -Ы-циклопентил -уксусной кислоты-1,5-f-лактон, М+=544

542 м/е;

2- (3.(, 5с диокси-(3 С-п-фенилбенэоат)-2p-{2-бром-3-кето-4,4-дифтор-транс-1-октенил) — М-циклопентил -уксусной кислоты-1,5-у-лактон, M =562, 560 м/е;

2- 13W, 5«диокси-(3 С-п-фенилбензоат ) -2p- (2- бром- 3-кето-48-метил-4 R-фтор-транс-1-октени+ 1о -циклопентил) -уксусной кислоты-l, 5-ф-лактон и его 4R-метил-48-фтор-иэомер, M+=

558, 556 м/е;

2-13{, 5<-диокси-(3 4-п-фенилбенэоат)-2ф-(2-бром-З-кето-4(R,S)-фто—

-транс-l-ноненил)-.1 -циклопентил— — уксусной кислоты-1,5-флактон, +

= 558, 556 м/е;

2- 13 4, 54-диокси- (3 4-п-фенилбенэоат) -2P-(2-бром-3-кето-4S-фтор-4R-метил-транс-1-ноненил) -М-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-Я -лактон и его 4S-метил-4В-фтор-изомер, М =572, 570 м/е;

2- 13А, 54.-диокси-(3 {-п-фенилбензоат)-2p-(2-бром-Э-кето-4,4-дифтор-транс-1-ноненил) -lk-циклопентил -уксусной кислоты-1,5-3 -лактон, И =576, 574м/eg

2- 3Ы, 5. -диокси-(Зо{-п-фенилбензоат) -2Я-(2-бром-З-кето-4(R,S) -фтор-транс-1-деценил)-М-циклопентил -уксусной кислоты-1,5-f-лактон, М =572, 570 м/е;

2- 13 4 5 4-диокси- (3 L-и-фенилбензоат) -2ф-(2-бром-Ç-кето-4, 4-дифтор-т р ан с- 1-деценил) — 1 -ци клопе нтил)—

-уксусной кислоты-l, 5-P-лактон, И+590, 588 м/е;

2-13 (, 5 -диокси- (3 -п-фенилбензоат) -2„6- (2-бром-3-кето-4 (R, S) -фтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил)—

-l<-циклопентизД -уксусной кислоты-1,5-g-лактон, M+=570, 568 м/е;

2-.13, 5р{-диокси-(ЗК-п-фенилбензоат)-2Я-(2-бром-Ç-кето-.4,4-дифтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил)-1 (-циклопентил -уксусной кислоты-1,5- -лактон, М+=588, 586 м/е;

2-13{, 54-диокси (За -и-фенилбензоат)-2Я-(2-бром-З-кето-4(R,S) -фтор-циклогексил-транс-1-пентенил)-1 -циклопентил) -уксусной кислоты-1,5-Я -лактон и индивидуальные 4R и 4$-изомеры, M+=584, 582 м/е;

2- j3<, 5<-диокси-(Зо(.-п-фенилбензоат)—

-2ф — (2-бром"З-кето-4,4-дифтор-5"

-циклогексил-транс-1-пентенил—

-1Ы-циклопентил)-уксусной кислоты-1,5- Г-лактон, М+602, 600 м/е;

2- {3, 5 -диокси-(ЗК-и-фенилбензоат) -2ф-(2-бром-З-кето-4(R,S) -фтор710516

16

-5-фенил-транс-1-пентенил1-1«-ци клопентил3 -уксусной кислоты» l, 5-3 лактон, М+ 578, 576 м/еу

2- (3(р 5 диокск-(Зс4 и-фенилбенэоат)- -(2-бром-З-кето-4,4-дкфтор-5-феикл-транс-1-пентенкл3 -1«-цкклопентил)уксусной кислоты-1,5 -P-лактон, И 596, 594 м/eg

2- (3«, 5«-дкокск-(3«-и-фенклбенэоат) -2p-(2-бром-3-кето-4 (Я, S) -фтор«5- (4 -,фтор) -фенил-транс-1-пентенкл) - ) П

-Ы-циклопентил)-уксуской кислоты-1,5- "-лактон, И 596, 594 м/е;

2- (3«, 5 -дкокск-(3«-и-фенилбенэоат)2р-(2-броМ-3-кето -4(R,S)-фтор-5-(3 -хлор) -фенил-транс-1-пентенил)-1 -цкклопентил -уксусной кислоты-1,5-Р- лактон, М 614 ° 612, 610 и/et

2-(3«, 5«диокск-(3(;и-фенклбензоат) -2 -(2-бром-З-кето(4В,8) -фтор-5-(3 .-трифторметкл) -феккл-транс-1- М

-пентеннл) -lk-циклопентил уксусной кислоты-1,5-) -лактон, М+646, 644 и/е!

Пример ll. Растворяют 2,03 г 2 (Зю 5 -диокси-(3«-и-фенилбекэоат) -2p- 13-кето-4 (R, S) -фтор-5- 5

-цйклогексил-транс-1-пентенкл) -1«циклопентил) -уксусной кислоты-1,5-.3 -лак-, тона в 120 мл смеси безводного этилового эфира и ДМЭ 5:1, и прибавляют по капляи при перемешивании 280 мл 30

0 07 м раствора 2п(ВН4)у в вткловои. эфире при комнатной температуре.

Перемешивают 30 иин и прибавляют

40 мл насыщенного водного раствора .хлористого натрия,а"затеи 55 мл 2 н. Зя серной кислоты. Отделяют органическуюфазу и проживают до нейтральной реакции, затем сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографнруют

1на колонке с скликагелем, элюируют смесью хлористого метилена с эфиром, 9 1. Получают 1,18 г 2- 13 с, 54

-qeoxcs-(3«-п-фенилбензоат) -2p- ((3 8) -3-окси-(4R S) -фтор-5-циклб"-, гекскл-транс-l-пентенил) -1«-циклоПентил)-уксусной кислоты-1,5-У-лактона, М *506 м/е и 780 мг 2-{3, 5«-дкокск (3«-п»фенилбензоат) 2p-

-((Зй) -З-окси-4(R,8) -фтор-5-циклогекскл-транс-1-пентенкл) -М-.циклопентил) g()

-уксусной кислоты-1,5-3 -лактона, т.пл. 116-118о С,, (а )Р -105 о (СНСС13) .

Пример 12, Растворяют

1,18 г 2- f3«, -5« otccH.-(3«п-фенилбензоат) -2p- 1(33) -3-окск-4 (R,8) -4eop-5-циклогексил-транс-1-пентейид) 14-циклопектил)-уксусной кислоты-1,5- -лактона в 60 мл безводного метанола. Прибавляют 360 иг безводного карбоната калия и перемешивают 60

4 ч. Разбавляют насышенным раствором моноосковного фосфата натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют до маленького объема, растворяют в воде и экстрагируют этклацетатом. Объеди- 65 йенные органические фазы прозывают до нейтральной реакции, сушат н выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле. элюируют смесью циклогексана с этилацетатом.

Получают 750 мг 2-(3, 5 -диокси2p — 1(38) -окси-4(R,S) -фтор-5-циклогекснл-транс-1-пентенил) -1 -циклопентил)-уксусноЯ кислоты-1,5-/-лактона, М

Ф

<26 М+ -Н О «308 м/е

Пример 13. Растворяют

370 мг 2- (3«, 5А-диокси-2Р- ((38) -3-окси-4 (R, S) -фтор-5 -циклогексил-, -транс-1-пентенил) -1Ы-циклопентил )-уксусной кислоты-l,5-f-лактона в

50 мл безводного бензола. Прибавляют

2 мг и-толуол-сульфокислоты и

0,3 мл 1,2-дигидропирана. Оставляют иа 4 ч при комнатной температуре, затем пронзают 3%-ным водныи раствором карбоната калия и водой до нейтральной реакции. Сушат и выпаривают. Получают 560 мг 2-I3<, 5*-диокси-(3«-ТГП-простой эфир) -2P-((38) -3-окси-(3-ТГП-простой эфир)-4(R,S) -фтор-5-циклогексил-транс".1 пентенил) -1 -циклопeнsилJ-уксус» ной кислоты-1,5- -лактона, М+=494 м/е.

Пример 14. Растворяют

460 мг 2-I34, 5 -дкокск-(3«-ТГП-простоЯ эфир) -2p- ((38) -3-окси-(3-ТГП-простой эфир) -4 (R,S) -фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) -Ы-циклопентил)-уксусноЯ кислоты-1,5-3"-лактона в 20 мл безводного толуола.

Этот раствор охлаждают до -70ОC и выдерживают температуру не выше (-60) С во время прибавления по каплям раствора 7,21% ДИВА в толуоле, дают возможность смеси нагреться до .температуры О С и прибавляют 2 мл воши. Продолжают перемешивание в течение 20 мин и затем прибавляют

500 мг цеолита и 1,0 г безводного сульфата натрия. Фильтруют н выпаривают фильтрат, получают 400 мг

2- (3, 5 -диокси-(3-ТГП-простой эфир) -23-t(ÇS) -3-окси-(3-ТГП-простой эфир) -4-(R, S) -фтор-5-циклогексилтранс-l.-пентенил) -1«-циклопентнл)-этаналь-1,5-) -лактола, M+ -И О =

=478 и/е.

Работая о методике примеров 1113 и исходя из соединений, полученных в соответствии с методиками примеров 9 и 10, получают следуюцне соединения (или в виде бис-ТГП-простых эфиров или в виде ДИОКС-бис-простых эфиров);

2- (3, 5«-диокси-2Я (3$) -3-окси-4 (R, S) -фтор-5.-циклопентил-транс-1-пентенил) -14, -циклопентил)-этаналь-) -лактол, М -H О = 464 м/е как ТГП-эфир;

2-13 (, 5<-диокси-2p- ((35) -3-окси-4,4-дифтор-5-циклопентил-транс.1-пентенил)-1ы-циклопентил)-эта17

710516

2 — (З, 5 -диокси-2P — (2-бром- (ÇS) -3.-окси-4 (Rg S) -фтор-5-фенил-транс-1-пентенил) — 1з -циклопентил j-этаналь- -лактол, М+ -Н О *- 552, 550 м/е как ТГП-эфир;

2- 13, 5 -диокси-2р- (2-бром- (ÇS) — 3-окси-4, 4-дифтор-5-фенил-транс-1-пентенил) -. lu -цнклопентил) -эт аналь1-g-лактол, М1 -Н О 570, 568 м/е как ТГП-эфиру

2- 13 А, 5 с-диоксн-2„6- (2-бром- (ÇS)—

-3-окси-4 (Rp S) -фтор (4 -фтор) -Фенил-транс-l-пентенил) -1А-циклопентил)—

-этаналь- g-лактол, М+ -Н О = 570, 568 м/е как ТГП-эфир;

2- 3, 5а -диокси-2р- (2-бром- (ÇS)—

-З-окси-4(R,S) -фтор-(3 -хлор) -Фенил-транс-1-пентенил)-14=циклопентил)-этаналь-/-лактол, М -Н10 = 588, 586, 584 м/е как ТГП-эфир;

2- (3 (, 5 -диокси-2Я-(2-бром- (ЗБ) -3-окси-4 (R, S) -Фтор-5- (3 -трифторметил) -Фенил-транс-1-пентенил) -1 С-циклопентил)-этаналь-f-лактол, М

-Н О = 620, 618 м/е как ТГП-эфир.

Эти соединения могут быть деацетилированы, как показано в следующем примере (когда они являются бис-ТГП-простыми эфирами или же бис-ДИОКС-простыми эфирами).

55 наль-g- лактол, М+ -Н О =482 как

ТГП-эфир;

2- (Зс, 54-диокси-2Р- ((3S) -3-окси-4 (R, S) -Фтор-5-циклогексил-транс-1-пеитенил) -1+-циклопентил} -этаналь f

-лактол и,индивидуальные 4S — и 5

4R -изомеры, N+ -H O 478 м/е как

ТГП-эфир;

2-134, 5<-диокси- У- < (3S) -3-окси-4, 4-дифтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) -ld.-циклопентилу -этаналь-У- )0

- лактол, И -Н20 500 м/е как ДИОКС-эфир!

2- (34, 5 -диокси-24-(2-бром-(ÇS) -3-окси-4 (R, S) -фтор-транс-1-октенил) -1 с-циклопентил) -этаиаль-f- лактол .

М -Н О = 518, 516 м/е как ТГП-эфир;

2- (Зй, 5 -диокси-2Я- f 2-бром-(ЗЯ) -3-окси-4S-метил-4R-фтор-транс-1-октенил) -14-циклопентил) -этаналь- -лактол и 4S-фтор-4R-метильный изомер, И -Н О =532, 530 м/е как ТГП-эфир; 20

2«(3(, 54.-диокси-2р-(2-бром- (ÇS) -3-окси-4, 4-дифтор-транс-1-октенил)-ld.-циклопентил) -этаналь- 7-лактол, М -Н О 540, 538 м/е как ДНОКС-эфир; 25

2-(34, 5с(.-диокси-+ -(2-бром- (ÇS) 3-окси-4 (R,Я) -фтор-транс-1-нонеиил)— — 1(.циклопентиЛ) -этаналь-g- лактол

M+ -H>O, 536, 534 и/е как ДНОКС-эфир;

2-134,, 5 -диокси -2p- (2-бром- (35) - 30

- 3- ок си- 48-фтор-4R -метил-транс-1-ноненил) -ld-циклопентил) -этаналь-J -лактол и 4S-метил-4R-Фторизомер, М+ -Н20= 546, 544 м/е как ТГП-эфир:;

2 — (З(., 54.-диокси-2Ф -(2-бром- (35) — 35

-З-окси-4,4-дифтор-транс-l-ионенилу—

-ld. — öèклопентил -этаналь-4 -лактол, И -Н20 = 550, 548 и/е как ТГП-эфир;

2- (З, 5А-диокси-2р -(2 -бром- (ÇS)—

-3-окси-4 (R, S) -фтор-транс-1-деценил)-1d-циклопентил) -этаналь-4 -лактол, М+ -Н О = 546, 544 м/е как ТГП-эйир;

2- f 3, 5 -диокси-2,8- 12-бром- (ÇS) -3-окси-4, 4-дифтор-транс-1-деценил)-14-циклопентил) -этаналь-У-лактол, М+

-Н О=564; 562 м/е как ТГП-эфир1 45

2- (Зс, Ъ -диокси-2р-12-бром- (ÇS)-З-окси-4(R,S)-фтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил)-14-циклопентил -этаналь-f лактол, М+ -Hg0 = 544, 542 м/е как ТГП-эфир; 50

2- (З, 5«--диокси-2ф-(2-бром- (ÇS)—

-З-окси-4,4-дифтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил) -loL-циклопентил)этаналь-4 -лактол, М+ -Н О = 562, 560 м/е как ТГП-эфир;

2- З, 5d.-диокси-2р- (2-бром-(ÇS) -3-окси-4 (R, S) -фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) -1 -циклопентил) -этаналь-g-лактол и индивидуальные 4S- и 4R-изомеры, М+ -Н20 = 558, 556 м/е как

ТГП-эфир;

2 — (3< 5с -диокси-2„В- (2-бром- (ÇS) -3-окси-4, 4-дифтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) -1к-циклопентил j-этаналь- "— лактол, М+ -Н20 =580, 578 м/е как

4(НОКС-эфир;

65 р и M e р 15. 0 5 г j34, 5

-диокси-(З -ТГП-простой эфир) -2Ф- f(3S) -3-окси-(3-ТГП-простой эфир)

4(R Я)-Фтор-5-циклогексил-транс-1-пентениЛ) -1Ы.-циклопентил)-этаналь-4"-лактола в 10 мп ацетона обрабатывают 5 мп 0,25 н.водным раствором щавелевой кислоты и 90 мин кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют этиладетатом,получают 320 мг 2- 13 (., 5к-диокси-2ф- ((3S) -З-окси-4(R,Я)—

-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил)— 1с =циклопентил)-этаналь-g-лактола

И+ 328 И -Н О=310 м/е.

H р и м е р 16. 0,78 г 2-(3, 5 -диокси- (3 с-и-Фенилбен зоат) -2g— ((3$) -3-окси-4S-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) — 1(-цикл опентил)—

-уксусной кислоты-1, 5- -лактона в

25 мл безводного метанола в течение

2 ч обрабатывают 150 мг безводного карбоната калия при комнатной температуре. Затем смесь нейтрализуют и обрабатывают ионообменной смолой в Н+-форме Амберлит ИР 120, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Остаток обрабатывают 10 мл дихлорэтана, затем

0,8 мл 2,3-днгндропйрана н 4 мл и-толуолсульфокислоты. После 2 ч при комнатной температуре прибавляют

0,3 мл пиридина и выпаривают досуха, 20

7) 05) 6

19 получают 0 9 r 2- (3, 5 С-диокси- (3 -ТГП-простой эфир) -2P -((Зй) -3-окси-(3-ТГП-простой эфир) -4S-фтор-5циклогексил-транс-1-пентенил) -1а(.-циклопентил) -уксусной кислоты-l, 5-)) -лактона, И" 494 м/е. его раство- 5 ряют в 10 мл толуола, охлаждают до

-60 С и в атмосфере азота, обрабатывают 6,5 мл ДИБА (0,5 м в толуоле) .

После 30 мин при (-60) С разлагают избыток реагента 7 мл 2 м раствора изопропилового спирта в толуоле, получают 0,88 г 2-)3, 5А-диокси— (3(.-ТГП-простой эфир) -2Я - ((ÇR)-3-окси- (3-ТГП-простой эфир) -4S-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил) -М-циклопентил -этаналь-l, 5 -) -лакто15 ла, М+ -НрО = 478 м/е.

Это соединение затем вводят в реакцию с илидом, полученным из 0,92 r

NaH и 6,7 г трифенил-(4-карбоксибутил) -фосфонийбромида в 20 мл ДИСО, 20 по методике примера 1, получают

0,96 r 18,19,20-тринор-17-циклогексил†1-фтор-15-эпи-ПГà — 11,15-бис-ТГП-простого эфира, М+ 580 м/е. это соединение деацетилируют в ацето- 25 не водной щавелевой кислотой, как описано в примере 3, получают 18,19, 20-тринор-17-циклогексил-16S-фтор— 15-эпн-ПГР „ () +4,8 (этанол) .

В параллельном опыте при окисле- 30 нии 11,15-бис-тетрагидропиранилового простого эфира реагентом Джонса по методике примера 5 с последующим деацеталированием, получают 18,19,20-тринор-17 -циклогексил-16S-фтор-15-э пи-ПГЕ, (>) y = -63, 2, ("" м5о

=-3 26 (этанол), Пример 17. Прибавляют 8 мл

0, 2 н.щавелевой кислоты к раствору

380 мг 18 19 20-тринор-17-циклогекI t

40 сил-16 (R S) -фтор-13,14-дегидро-nrfz

-11,15-бис-ТГП-простого эфира, ())) = 9, (с)3с, о = +102 (ацетон) в 10 мл ацетона. После 12 ч при 38 С ацетон отгоняют в .вакууме и остаток экстрагируют этиловым эфиром. Органические экстракты выпаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом 50:50, получают 120 мг

18,19,20-тринор-17 -uHKxrorexcHa-16 50 (R, S ) -фтор-1 3, 14-дегидро-ПГГ (+ly = +38 (этанол) .

Пример 18. 0,65 r 18,19,20-тринор-17-циклогексил-lá(R,S) -фтор-13,14-дегидро-ПГР1 -11,15-бис-TI Ï-простого эфира растворяют в 20 мл ацетона. Раствор охлаждают до (-15) С о и прибавляют 1,3 мл реактива Джонса.

Через 15 мин разбавляют 100 мл бенэола и промывают до нейтральной

60 реакции 20%-ным раствором сульфата аммония. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают 0,52 г

18, 19, 20-тринор-17-циклогексил-16 (Н, S) -фтор-l 3,14-дегидро-ПГЕ2-11,15-бис-ТГП-простого эфира, () = -23

65 (ацетон) . Это соединение растворяют в ) 5 мл ацетона, прибавляют 12 мл

0,1 н.щавелевой кислоты и оставляют смесь на 12 ч при 37 С. Отгоняют ацетон в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом и этилацетатные экстракты выпаривают досуха, 0,39 г остатка хроматограАируют на 12 r силикагеля, элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом, 80:20, получают 0,2 r 18,19,20-тринор-17-циклогексил-lб(R,S) -фтор-13,14-дегидро-ПГЕр, ()g - -6,2 о (этанол) .

Пример 19. Раствор 16 (S,R) фтор-18,19,20-тринор-l7-циклогексил-5с, 13t =9 с, 11с, 158-триокси-проста-5,13-диеновой кислоты (1,2 r) в 10 мл этилового э4ира обрабатывают 29 мл 0,1 н.водного раствора гидроокиси натрия.

Водную фазу отделяют и выпаривают досуха и получают 1 05 г натриевой соли, ())) = +1 2о (вода) .

Формула изобретения

1 . Способ получения оптически активных производных фторпростагландинов общей формулы Г

Rg

7 (ij, А- С, — С вЂ” (СНг1„- >z

/я„, или их рацематов, где R — атом водорода, С -С -алкил, катион щелочного металла, в случае, если — — — простая связь, R — гидроксигруппа,один из R4 и R2 — атом водорода, а другой — гидроксигруппа или ацилоксигруппа, или Rt и Ну вместе образуют оксогруппу, в случае, если — — — двойная связь, R3 — атом водорода, R и Rg вместе. образуют оксогруппу, A — транс-CH--CH — или C=- С вЂ” группа, один из Ry u Rg — гидроксигруппа, а другой — атом водорода, й6 — атом водорода, метил и фтор, \ и = 0,1,2,3,4,5,6, в случае, если A-транс -СН=СН-группа, Rp — циклоалкильная группа с

3-7 атомами углерода в цикле, и в случае, если A-С С вЂ” группа, "т— метил, циклоалкильная группа с 3-7 атомами углерода в цикле,фенил,незамещенний или замещенный галоидом или трифторметилом,о т л и ч а ю ш и йс я тем,что оптически активное соединение общей Формулы II или его рацемат

Rq

f (A-C C — (í,)„- R Ч 5 6

22

710516

Составитель Н.Федосеева

Редактор Т.Девятко Техред Л.Алферова Корректор И.МУска

Заказ 8793/53 Тирам 495 Подписное

tlHHHtIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óàãoðîé. ул.Проектная,4 где R, Rg, Rg, А, Вф, Вт и и имеют укаэанные значения;

У вЂ” оксигруппа или защитная группа, связанная с кольцом через эфирный атом кислорода, .один иэ Rg и Ц вЂ” окси- или S указанная защитная группа, другой— атом водорода, при условии, что по крайней мере один из Й и В представляет собой укаэанную защитнув группу подвергают деэтерификации путем мягкого кислотного гидролиза в присутствии моно- или поликарбоновой кислоты в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя и полученные соединения или выделяют в свободном виде или в виде солей илн при мелании этерифицирувт, или оьеаляют.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве защитной группы используют тетрагидропиранилоксигруппу или диоксанилоксигруппу.

3. Способ по п ° 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии щавелевой кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

4 1МаС Ьэ АЬеыз of. РговФодСапсйле тз, and E as the Нсйл>гаИз Occvr in Forms, Е.э.Gal-e, ТЪ.к Встаат, а.йм1ег,6 в.koeLeike,й м.1йе1иэйеп1 с . - 3-А с11се. Soc- 9я, 397, (191О).