Способ получения производных простагландина

 

О П И С А Н И Е „„676162

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Саюз Соеатекии

Сещиеикетичеекик

Рвеиубинк

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено310377 (2!)2465855/23-04 (23) Приоритет — (32) 31.03. 76 (31) 49 3 25 (33) Израиль (51) М. Кл.

С 07 С 177/00

С 07 D 207/26

A 61 К 31/19

Государственный ком нтет

СССР но делам нэобретеннй н открытнй (53) УДК 547,514 ° .71 ° 07 (088 ° 8) Опубликовано 250779 Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 25Л779 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сули Нантавонг (Лаос), Шарль Пижеруа, Пьер Эймар н Жак Симиан (Франция) Иностранная фирма Лябаз С.A. (Франция) P)) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОС1АГЛАНДИНА

Г6

1

Изобретение касается способа получения новых производных простагландина общей формулы Х

0 е00Е.где R«R < н R> одинаковые или различные — водород или метил, R4, — водород или этил, R и R6, одинаковые — водород илн метил 1три условии, что когда

Rqg R g Н р R и В Ь Водородрй4 этил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного метода щелочного гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот f 1) позволяет получать не описанные в литературе производные простагландина общей формулы

Цель изобретения — расширение ассортимента производных простагландина, обладающих биологической активностью, Это достигается согласно описываемому способу, заключающемуся в

2 том, что сложный эфир общей формулы где й„ -R< имеют указанные значения, R — разветвленная или линейная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, омыляют в спиртовой среде обычно при комнатнбй температуре с помощью щелочи и полученную соль щелочного металла соединения формулы II подвергают гидролиэу с помощью сильной кислоты, обычно с помощью соляной кислоты, после чего целевые продукты выделяют известными методами, Пример 1. Получение DL- 6D —.-карбоэтокси-1-гексил-5-(3-гидроксиI

t f

-3-этил-1-октен- (Е) -ил) -2-пирролидинона или этилового эфира.

DL-8-аза-11-деокси-15-этил-ПГЕ

Раствор 0,163 г (0,0015 моля) этилбромида и 0,036 r (0,0015 моля) магниевой стружки в 10 мл безводного эфира охлаждают до минус 5 С и обрабатывают при этой температуре в те676163 чение 4 ч с использованием 0, 365 г

DL- га -карбозтокси-1-гексил-5- (3-oI;co/ — 1-октсн- (E) -кл)-2-пкрролидинона, растворенного в 10 мл сухого эфира.

К этой реакционной среде добавляют

5 мл насг"..денногс раствора хлористо.го аммонкя. Смесь выстаивают в течение 30 мин, а затем зкстрагирую-.. зфиром. Органическую Фазу промывакт с использованием 50 мл воды „затем осушают и концентрируют.

Получают этиловый эфир DL-8-аза †.

-ll-деокси-15-этил-ПГЕ.(: выхсгд 643;

R+ = 0,20 и 0,41;

ИК-спектр (СНС8э): DH на 3440 см

СО (сложный эфир) йа 1720 см,. CO (амид) на 1675 см ";

ЯМР-спектр (СОСО ): а -- 0,9 рргп (Млн ) (CH> в положении 15 и СН в пбложении 20), 8- =4,15 ppm (СН -О-С) д =- 5,6 ppm (СН=СН), Раствор 0,200 = (Около 0,005 молл)

DL- R -карбоксизтокси-1-гексил-5-(3J

-гкдрок си-3-3TBJI-1-OI(TiBH- (E) -HJI ) -2 =

-пирролидинона в 15 мл метанола обрабатывают 10 мл 0,5 н, гидрооккси натрия в -.. ñ÷åíèå 12 ч г ри комнатной температуре . Реакционную смесь з ат эм

Э КСтРаГИР гшт МЕГКЛЕНХЛОРИДОМ и ВОД ную Фазу подкисляют 1 и. хлористоводородной кислотой к экстрагкрувт метиленхлОридОм. Органическую фракцию затем осушают и концентрируют.

Получают 0„120 г DL-8-аза-11-деОкси-15-зт»J: — ПРЕ В виде бесцзетчОГО геля,. выход 6 5>йг = 0,11 и 0,13;

ИК-спектр (СНСРЭ ): ОН и СООН на

2500-3500 см, СО (кислотa) на

1710 см г, СО (амид) на 1660 см

ЯМР-спектр (CDCe,): В =- 0,85 ррах> (CH в положении 15 и СН в положении 20),, д = 4,45 ррн,ОН и ООН), d = 5, б ppm (CH=CH) .

H р и м e p 2 Г OHучение E)L-!3Li-карбокск-1-гекскл-5- (4, 4-диметил-3/

-ГидрОкси-1-Ок EH (Е) -ил) — 2--IIRppoлкдинон или DL-.8-аза-11-деокси.-l б, 16-диметил-ПГЕ4 .

Р.„Диметил ?-оксо-3,- 3-диметкл-и-гептилфосфонат.

2,2-Дкметилгексановая кислота, В двухлитровую трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, конденсатором с кальцийхлоридной ловушкой, тсрмометром дл.-", нкзкотемг ературных измерений и механической мешалкой, вводят 650 мл бсзводного тетрагидрофурана и 101 г !1:" оль) дииэопропиламина, предварительно осг-шенного в течение 48 ч над гидридом кальция. Перемешивают и смесь Охлаждают до минус 20 С. В течение 1 ч в атмосфере азота каплями добавляют

400 мл (1 мОль) 16 ;-но О раствОра буткллития B гексане, Температуру смеси поддерживают на уровне ми- нус 10 — минус 12 C и в -.ечение

О

20 мин вводят 44 г (0,-5 моля) свежеОтдистиллированной изОбутирОВОЙ кислоты. Температуру реакционной смеси медленно поднимают с достижением 50С к концу операции добавления, Затем температуру постепенно поднимают нагревом до 50 C и эту температуру подО держивают в течени -" 2 ч. Смесь охлаждают до G C и в течение 20 мин добавляют 68,5 г !0,5 моля) бутилоромида, перегнайного к осушенного на сите

4 А, Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч,. давая ей возможность достигнуть комнатной температуры, Затем смесь выстаивается при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего ее концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток отбирают с 300 мл дистиллированной воды и 100 мл гексана. Эту смесь затем перемешивают в течение 10 мкн и водную Фракцию однократно промывают с использованием 100 мл эфира, а затем подкисляют водным раствором 50Вной клористоводородной кислоты. Водную Фазу экстрагируют эфиром и эФирный раствор однократно промывают с использованием 50 мл дистиллированной воды, осушают, концентрируют и перегоняют при пониженном давлении.

Получают 49 7 г 2,2-диметилгексановой кислоты в виде бесцветной жидкостк; выход 64% .

ИК-спектр (пленка)." ОН ча 25003500 см, СО на 1700 см, СН на

1375 см „

ЛИР-спектр (CDCK>)," д = 0,9 ррах

РНя) р д 1 у 1 ррп1 (СН С) р сУ= i"-1,7 ррхп (CH ), д"= 11,5 ppm (ОН) .

Этил 2, 2-диметилгексаноат.

Смесь 20, 16 г (О, 14 моля) 2, 2-диметилгексановой кислоты, 90 мл абсолютного этанола., 40 мл сухого бенэола и 0 5 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обРатным холодильником и системой Дина-Старка,- =то Осуществляют в течение 72 Ч.

Растворитсли отгоняют под вакуумом и остаток отбирают метиленхлоридом.

Эту Органическую фазу промывают насыценным водным раствором бккарбоната натрия, а затем дистиллированной водой до йейтрального состояния, Органическую Фракцию осушают и концентрируют, Получ-.-ют 17,8 г 2,2-диметилгексаноата в виде светло-желтой жидкости, которая является гомогенной при анализе с пом хпью тонкослойной хроматографии1 выход 74%, ИК-спектр (пленка): СО (эфир)

1730 см, СН g 1375 см ", Диметил-2-оксо-3, 3-диметил-н-гептилфосфонат.

При перемешиванки в атмосфере азота в раствор 24,8 г диметилметклфосфоната в 160 мл безводного тетрагидрофурана каплями добавлякт 100 мл раc=вора буткллктия в безводном эфи676162 ре. Температуру реакционной среды поддерживают в диапазоне минус 50 минус 60 С. Через 10 мин каплями добавляют раствор 13,76 г (0>08 моля) этил-2,2-диметилгексаноата в 60 мл безводного тетрагидрофурана, причем обеспечивается сохранение температу- 5 ры минус 65 — минус 70 С. Смесь перемешивают в течение 4 ч при той же температуре, а затем в течение 12 ч при О С. После подкисления с использованием 10 мл уксусной кислоты и 10 концентрирования в вакууме смесь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор несколько раз промывают водой, осушают над сульфатом натрия и концентрируют. 15

Получают 22,5 r неочищенного диметил-2-оксо-3, 3-диметил-и-гептилфосфоната в виде желтой жидкости и

12,2 r чистого бесцветного продукта т.кип. 69-70 С/15 мм рт.ст.; выход 613 °

ЯМР-спектр (СПСОэ): д = 0,9 ppm (СН бутил), d = 1,15 ppm .(СН ) -С), 1-1,6 ppm (СН ), д = 3,15 ppm (СО-CHg-P), д = 3,8 ppm (ОСН ) .

Б. DL- UU-карбозтокси-1-гексил-5- 25 — (4 I 4 -диметил-3 оксо-1-октен- (Е)—

-ил) -2-пирролидинон.

В атмосфере азота и при комнатной температуре к суспензии 0,192 r гидрида натрия в 60 мл безводного тет- 30 рагидрофурана каплями добавляют раствор 5 г (0,02 моля) диметил-2-оксо-3,3-диметил-н-гептилфосфоната в

10 мл безводного тетрагидрофурана.

Когда раствор еще прозрачный, добавляют каплями раствор 5,38 г (0,02 моля) DL-Ю -карбоксиэтокси-1-гексил-5-карбоксальдегид-2-пирролидинона.

Перемешивание продолжают в течение о

4 ч при 30 С. Реакционную смесь под- 40 кисляют уксусной кислотой и затем концентрируют при пониженном давлении. Этот остаток отбирают метиленхлоридом и органическую фазу промывают 100 мл воды и осушают. Растворите} ь отгоняют и продукт очищают с помощью хроматографии на пластинке с адсорбентом-силикагелем (производство фирмы Мерк, марка F254) с использованием в качестве элюента смеси ацетон/метиленхлорид 20/80, Получают 3,9 г DL- и-карбоэтоксиг /

-1-гексил-5- (4,4 -диметил-3 оксо-1-октен- (Е) -ил) -2-пирролидинона в виде желтого масла, которое определено тонкослойной хроматографией как гомогенный продукт; выход 54%.

ИК-спектр: СО (эфир) на 1735 см

СО (амид и в положении 15) на

1695 см, С = С на 1630 см

ЯМР-спектр (CDCE>): d = 0,9 ppm (СН бутил), d = 1,0 ppm (СН ) -О-, д = 4,0 ppm (-СООСН ), О = 6,5 ppm (СН=СН).

В. Этиловый эфир DL-8-аза-11-деокси-16,16-диметил-ПГЕ(.

К раствору 0,293 r (0,001 моля}

DL- OU -карбоэтокси-1-гексил-5 — (4 —, 4

-диметил-3-оксо-1-октен- (Е) -ил) -2-пирролидинона в 10 мл безводного диметоксиэтана, предварительно охлажденного да О С, добавляют в атмосфер» азота небольшими порциями

0,070 г борогидрида натрия. Перемешивание продолжают в течение 4 ч при

3-5 C и доб-вляют 10 мл дистиллиро0 ванной воды " последующим добавле1 нием 20 мл ?Ъ-ного раствора винной кислоты. Раствор экстрагируют метиленхлоридом и следы диметоксиэтана

;-:даляют с помощью многократной промывки водой, Метиленхлоридный раствор осушают и концентрируют.

Получают 0,200 г этилового эфира

I L-8-аза-11-деокси-16,16-диметил-ПГЕ в виде светло-желтой жидкости, которую определили с помощью тонкослойной хроматографии как гомогенную; выход 67%.

В = 0,50 °

ИК-спектр (пленка): ОН на 3420 см, .

СО (эфир) на 1735 см, СО (амид +

+ C=C) на 1670 см "у

ЯМР- тр (CDCC>): д = 0,9 ppm (СН g бутил), д = 4 1 ppm (CH -OCO) д= 5,6 ppm (CH=CH) .

Г. DL-8-аза-11-деокси-16, 16-диметил-ПГЕ,(.

К раствору 0,147 r DL-uu-карбое ( этокси-1-гексил-5- (4 4 -диметил-3к

-гидрокси-1-октен- (Е) -ил) -2-пирролидинана в 10 мл метанола каплями о добавляют при О С 5 мл О, 5 н. гидроокиси натрия. Реакционную среду перемешивают при комнаткой температуре в течение 12 ч, затем добавляют

20 мл воды. Смесь экстрагируют метиленхлоридом и водную фазу подкисляют добавлением 5 мл НС8 (1н.} с последующим экстрагированием метиленхлоридом. Этот раствор промывают водой, насыщенной хлористым натрием, осушают и растворитель отгоняют в вакууме.

Получают 0,100 г DL-8-аза-11-деокси-16,16-диметил-ПГЕ в виде бесцветного гейя, который является гомагенным (определено тонкослойной хроматографией); выход 753.

Rg = 0,20;

ИК-спектр (пленка): ОН на 3340 см

СООН на 2000-3500 см,COOH на 1710 см, CO и C=C на 1660 см ";

ЯИР-спектР (СВСЮз}: д"= 0,9 PPm (СНя бутил), д = 5,7 ppm (СН=СН), Д = 6,95 ppm (OH и COOH).

Пример 3. Получение DL-1/ — (6 -кар бок си-6-метил гек сил ) -5- (3I

-гидрокси-1-октен- (Е) -ил) -2-пирролидинона или ОБ-2-метил-8-аза-11-деокси-ПГЕ .

/ /

А. DL-1-(6-карбоэтокси-6-метилгексил) -5-(2 -тетрагидропиранилоксиметил)-2-пирролидинон.

6761

7

Смесь 10 г (0,05 моля) 5- (2-тетрагидропиранилоксиметил) -2-пирролидинона, 2 r (около 0,05 моля) амида натрия и 200 мл безводного толуола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К этому раствору добавляют 13 r этил-7-бром-2-метилгеп- таноата в 25 мл безводного толуола и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч.

Реакционной смеси дают воэможность охладиться до комнатной температуры и Затем выливают в 100 мл воды со льдом. Смесь декантируют и органическую Фазу однократно промывают водой, насыщенной хлористым натрием. Водную

Фазу экстрагируют с использованием

50 мл метиленхлорида и этот раствор однократно промывают водой, насыщенной хлористым натрием. Толуольный и метиленхлоридный растворы собирают, осушают и концентрируют.

Получают 15 г DL-1-(б-карбоэтокси/

3, -6-метилгек сил) -5- (2-тетрагидропиранилоксиметил) -2-пирролидинона в виде масла1 выход 813.

Ry = 0,50;

ЯМР-спектр (СРСГз): Р= 1 1 ppm (СН -CH), СГ= 1,3 ppm (CH3-СНдО), С) = 4,15 ppm (СН20 ),d = 4 6 ppm (О-СН-О) .

С использованием описанной методики, но исходя из подходящих исходных продуктов, получают следующие соединениями

DL-1- б -карбоэтокси-2-метилгексил)-5-(2-тетрагидропиранилоксиметил)

-2-пирролидинон.

Н = 0,58>

ИК-спектр (CHCE „): CO (эфир) на

1720 см (, СО (амид) на 1665 см

ЯМР-спектр (CDC8> ): д = 0,8 ppmfCHy) д = 1,25 ppm (СН -CH -),. ц = 1р32, 1 ppm (СН -СН, 19P g д 3-6 рра (СН вЂ”.COH — 17Р) д= 4 15 (СН О), (P= 4,65 ppm (СН-O) .

DL-1- (б карбоэток си-3-метилгексил) -5- (2-тетрагидропиранилоксимеГ тил) -2-пирролидинон.

Н = 0,5;

ЯМР-спектр (СРСЮ ): д = 0 8 ррш (СН9), д = l 25 ppm (СН -СН -), с) = 4,15 ppm (СН.,О-СО) СЬ 4,6 ррах (Сн-О) .

Б. DL-1-(б-карбоэтокси-б-метилгексил) -5-гидроксиметил-2-пирролидинон.

Раствор 12,3 r (0,033 моля)

РЬ-1- (6 -карбоэтокси-б-метилгексил)-5- (2-тетрагидропиранилоксиметил)-2-пирролидинона, 50 мл этанола и

50 мл 1н. HCC перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, Реакционную смесь концентрируют в вакууме до половины ее объема, а затем экстрагируют метиленхлоридом, Полученный раствор промывают дистиллированной водой, осушают и концентрируют, 62 8

Получают 7,5 г DL- l- (6-карбоэтокси-6-метил ге к сил) -5-гидр ох симетил-2-пирролидинона в виде светло-желтого масла; выход 79%.

R< = 0,25;

-1

HK-спектр (пленка): ОН на 3400 см

5 CO (эфир) на 1730 см-, СО (амид) на

1670 см

ЯМР-спектр (CDCe ): d = l,l ppm (СН -CH ), d= 1,2 ррв (СН -СН-), сГ= 2 25 ррп (Он), д= 4,1 ррп (-сн -О-со) .

В соответствии с описанной методикой, но с использованием подходящих исходных продуктов получают следующие соединения.

DL-1-(6-карбоэтокси-2-метилгексил) -5-гидроксиметил-2-пирролидинон.

HK-спектр (пленка) ° ОН на 3400 см>

CO (эфир) на 1730 см", СО (амид)

Л на 1670 см

ЯМР-спектр (СРСВу ): д 0,9 ррю (CHy), d = 1,25 ppm (СНз-СНз), д= 2, 25 ppm (ОН), д = 4, 15 ppm (CH2 О СО)

DL-l-(6-карбоэтокси-3-метилгексил) -5-гидроксиметил-2-пирролидинон>

М выход 70%., R = 0,24;

ИК-спектр (пленка)! ОН на 3400 см

ЯМР-спектр (CD ®): д = 0,9 ppm (Сн ), d"= 1,25 ppm (СН -СН ), 30 ° Д = 2,25 ppm (ОН), д = 4,15 ppm

8 (-сн -О-со) .

В. DL-1- (б-карбоэтокси-6-метилг ек сил) -5-к арб ок сальд е гид-2-пирроли-, динон.

35 .К смеси 5,7 г (0 02 моля) DL-1†(б-карбоэтокси-б-метилгексил)-5-гидроксиметил-2-пирролидинона, 12,4 г дициклогексилкарбодиимида, 60 мл безводного диметилсульфоксида

40 и 120 мл безводного ОЬнэола,перемеши ваемой в атмосфере азота и охлажден ной до 0 С, каплями добавляют 1,06 мп дихлоруксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого небольшими порциями. при О C добавляют 4,4 г щавелевой кислоты. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем смесь фильтруют, Осадок промывают бензолом и Фильтрат разбавляют до ЭОО мл хлороформом. Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем несколько раз дистиллированной водой. После осушения растворителй отгоняют в ва-% кууме и остаток отбирают в 50 мл эфира. Полученному раствору дают возможность выстаиваться в течение

i0,MHí, его фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Последние операции проводят трижды для удаления осадка, который лишь слабо растворим в эфире.

Получают 5 г DL-1-(б-карбоэтокси-6-метилгексил)-5-карбоксальдегид-2-пирролидинона.

Rg = 0,34у

67616

ЗО

ИК-спектр (пленка): OH (слабая энольная) на 3300 см CO (эфир) на

1735 см } СО (амид и альдегид) на

1690 см у

ЯИР-спектр (СОСОК) t д= 1/l Ррв (СН -СН-), д = 1,2 ррах (СН -СН ), 4,15 ppm (СИ О-СО), Д = 9,6 ppm (СНО) .

В соответствии с описанной методикой, но с использованием подходящих исходных продуктов, получают следующие соединения: )0

DL-1- (6(-к арбоэток си-2-метилгексил) -5-карбоксальдегид-2-пирролидинон.

ЯИР-спектр (СПСВ ): д= 0,9 ppm (СН ), Р= 1,25.ppm (СН -СН -}, 4,15 ppm (CH О-СО), д = 9,6 ppm (СНО) .

DL-1-(б-карбоэтокси-3-метилгексил) -5-карбоксальдегид-2-пирролидинон1 выход 70%.

R =0,35 20

Ик-спектр (CHCC> ): ОН (слабая энольная) н(а 3300 см, СО (эфир) на 1730 см, СО (амид и альдегид) на

1670 см

FINP-спектр (CDC8 ): о= 0,8 ppm 25 (СН3), д = 1,25 ppm (CH>-СН -), ppm (СН -О-СО) /(I =9, áppm (CdO)

Г. DL-1- (б/-карбоэтокси-б -метилгексил) -5- (3-оксо-1-октен- (4 ) -ил) -пирролидинон ° (месь 2,83 г (0,01 моля) DL-1-(6-карбоэтокси-6-метилгексил)-5-карбоксальдегид-2-пирролидинона, 3,54 г трифенилфосфоранилиден-2-гептанона, 60 мл безводного диоксана и

120 мл безводного бензола нагревают с обратным холодильником в течение

12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаточное масло отбирают в 20 мл эфира. Раствор фильтруют, растворитель отгоняют и остаток очищают хроматографией на пластинках с силикагельным адсорбентом.

Получают DL-1-(б-карбоэтокси-б/ /

-метилгексил) —,5- (3-оксо-1-октен- (Е)-2 пирролидинон) в виде светло-жел- 45 того масла; выход 63%.

Rg = 0,75;

ЯМР-спектр (CDC8> ): д = 0,9 ppm (CH 3) / d = 1/,1 ppm (CH>-CÍ-), d — 1/ 2 ppm (СН СН2-О) / d = 4, 1 ppm 50 (СН -О-), д около 5,9-6,7 ppm (СН=СН).

В соответствии с описанной методикой, но с использованием подходящих исходных продуктов получают следующие соединения:

/ /

DL-1- (6-карбоэтокси-2-метилгек/ / сил) -5- (3-оксо-1-октен- (Е) -ил) -пирролидинон.

Ry = 0,78;

RMP-спектр (CDCt 3 ): д = О, 9 ppm (СН, 6Р), d = 1, 75 ppm (CH g эфир), d = 4, 15 ppm (-CFI2-0), d = 5, 8-6, 5 ppm (CH=CH) .

DL-1-(б-карбоэтокси-3-метилгексил) -5- (3-оксо-1-октен-(Е) -ил) -2/ /

-пирралидинон. R — — О, 77, 65

ЯМР-спектр (CDC8>): d = 0,9 ppm (СН, 6Р), с}= 1,25 ppm (СН -СН ), Д = 4,15 ррах (1Н2-0), д = 6-6,5 ppm (CH=CH) .

Д. Этиловый эфир DL-2-метил-8-аза-11-деокси-НГЕ .

Раствор 0,379 г (0,001 моля)

DL-1-(6(-карбоэтоксн-б -метилгексил-5-(31оксо-1 октен-(Е) -ил) -2-пирролидинона в 10 мл безводного диметоксиэтана охлаждают до О С. К этому о раствору небольшими порциями добавляют 0,090 г борогидрида натрия.

C„-.еси дают возможность реагировать о при 3 С в течение 3 ч, а затем осторожно добавляют 5 мл воды с последующим добавлением 2%-ного раствора винной кислоты. Затем экстрагируют водой, насыщенной хлористым натрием, осушают и концентрируют в вакууме. Полученный остаток направляют на очистку в хроматографической колонке с силикагельной набивкой, причем первое элюирование проводят с использованием эфира для удаления примесей, а затем следует второе элюирование смесью ацетон/метиленхлорид 20/80, Получают 0,250 г этилового эфира

DL-2-метил-8-аза-11-деокси-ПГЕ в

4 виде светло-желтого масла, которое является гомогенным по данным тонкослойной хроматографии; выход 65%, Нс = 0,40;

HR -спектр (CHC0 ): ОН на 3520 см, СО (эфир) на 1720 см, СО (амид) на

1665 см ;

ЯМР-спектр (CDCf ): д= 0,9 ppm (СНЗ), g около 1,1 ррщ (Снз-СН) и (СН -СНЕГО), 0 = 4,15 ppm (СН -О), d = 5,65 ppm (CH=CH) ..

В соответствии с описанной методикой, но с использованием подходящих исходных продуктов получают следующие соединения:

Этиловый эфир DL-б-метил-8-аза-11-деокси-ПГЕ .

R = 0,42;

ИК-спектр (СИСА ): ОН на 3525 см

СО (эфир) на 1720 см, СО (амид) на

1668 см

ЯМР-спектр (СЭССОН ) > д = 0,9 ppm (СН, 6Р), д= 1, 25 ppm СН эфир); о = 4,15 ppm (СН -О), д = 5,65 ppm (CH=CH) .

Этиловый эфир DL-5-метил-8-аза-11-деокси-ПГЕ„,; выход 78%.

Rñ = О/40I

ИК-спектр {CHCe З ): ОН на 3 5 20 см

СО (эфир) на 1720 см, CO (амид) на

1665 см

ЯМР-спектр (CDCF ): d = 0,9 ppm (СНg, 6Р), (} = 1, 2 ppm (CH — CH g), д = 4, 15 ppm (CH — О), d = 3,67 ppm (СН=СН) .

Е, DJ, — 2-метил-8- за-11-деокси-ПГЕ(.

Раствор 0,190 г (0,0005 моля)

/ /

DL-1- (б-карбоэтокси-б-метилгексил)—

676162 12 лота) на 1700 см-", CO (амид) на

1660 см

ЯМР-спектр (СОСО ): д= 0,9 ppm (СН З, 6Р), д = 5,6 ppm (СН=СН), d = 6 ppm (ОН H СООН, 2Р), OH где В4-R имеют указанные значения, ЗО R — разветвленная или линейная

7 алкильная группа с 1-4 атомами углерода, омыляют в спиртовой среде с помощью щелочи и полученную соль щелочного металла соединения формулы ХХ подвергают гидролизу с помощью сильной кислоты с последующим выделением целевых продуктов.

Источники информации, принятые во

40 внимание при зкспертйзе

l. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч.2,с. 223.

-5- (3 -гидрок си-1-акт ен- (Е) -ил ) -2-пирролидинона в 10 мл метанола и

10 мл 0,5 н. гидроокиси натрия перемешивают в атмосфере азота в течение 12 ч при комнатной температуре.

Реакционную среду концентрируют до половины ее объема и добавляют 20,мл 5 зады. Смесь экстрагируют эфиром и водную фазу подкисляют 10 мл 1 н. хлористоводородной кислоты, а затем зкстрагируют метиленхлоридом. Полученный раствор промывают водой и на- fQ сыщают хлористым натрием. После осушения растворитель отгоняют в вакууме.

Получают 0,150 r DL-2-метил-8-аэа-ll-деокси-ПГЕ в виде бесцветного

4 геля, который по данным тонкослойной хроматографии является гомогенным; выход 85%.

В = 0,13;

ИК-спектр (CHC8 g): ОН сильная полоса на 2200-3500 cM ", СО (кислота) на 1700 см, CO (амид) на 1660 см, 1

Г

ЯМР-спектр (СРС8 ): (У= 0,9 ppm (СН9) г д = 5t 65 ppm (СН=СН) г д =

7,05 ppm (ОН и COOH) .

В соответствии с описанной методикой, но с использованием подходящих исходных продуктов получают следующие соединения:

DL-6-метил-8-аза-11-деокси-ПРЕ4.

R = 0,15;

ИК-спектр (СНСЮ ):ç ОН (сильная .полоса) на 2200-3500 см, СО (кислота) на. 1700 см СО (амид) на

1600 см

ЯМР-спектр (CDC83)+ д 0 9 ppm (CHgg 6Р), <= 5р64 ppm (CH=CH) р д = 7,05 ppm (ОН и СООН), отсутствие протонов СН СН вЂ” сложнозфирной часg ти молекулы.

DL-5-метил-8-аза-11-деокси-ПРЕ4, выход около 35%.

ИК-спектр (CHCE>): ОН, (сильная полоса) на 2210-3500 см, CO (кисФормула и зобретенн я

1. Способ получения производных простагландина общей формулы Х где В(, R > и R одинаковые или различные, — водород или метил, R4 Водород или этилр

R < и R« одинаковые — водород или метил при условии, что когда

R4ð Н Н R> и R, водорадр

R < — этил, отлич ающи и с я тем, что сложный эфир общей формулы ХХ

Составитель И, Федосеева

Редактор Т. Загребельная Техред З Фанта Корректоа A. Власенко

Заказ 4359/53 Тираж 5 12 Подписное

ЦНИИПИ Государствениого комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва,, Ж-35 Раушская наб,д д, 4/5

Филиал ППП Патент,, г. Ужгород, ул. Проектная,4