Способ получения производных простановой кислоты или их рацематов или оптически активных изомеров

Авторы патента:

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

Союз Советскнх

Соцналнстнческня

Республнк (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.12.7б (21) 242880212g-04 (23) ПРиоРитет вЂ” (32) 18. 12.75 (31) 7538839 (33) Франция (:}публиковано 050779. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 0507.79

Государстаенный комнтет

СССР по дмам нзобретенмй н открытнй

Иностранцы

Жьн Бюандиа, Мишель Вива и Симон Жукей (Франци я } .J г .У Л ф, (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Руссель-Юклаф (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОВОЙ

КИСЛОТЫ, ИЛИ ИХ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

СООСЫ (1) NO R

COORÚ

dOOR3

25 (Енг) 4 ЕИ3

НО

Изобретение относится к способу получения новых производных простановой кислоты общей формулы

0 и где R - этинил или винил, или их рацематов или оптически активных изомеров, которые обладают фармакологической активностью.

Известно большое число различных пройзводных простановой кислоты близкой структуры, которые, как правило, получают многостадийным путем Р3.

Например, из соединений общей формулы 20

I где R вЂ” циано илн нитрометил;

R и R алкил, его кетализацией с последующим окислением полученного 30 кеталя, например, реагентом Джонса, в 15-кетон, который далее взаимодействием с соответствующим метильным или фенильным реагентом Гринь.яра и последующей декетализацией промежуточного продукта, например, действием соляной кислоты, получают соединение общей формулы

КО В где R вЂ” циано или нитрометил;

R вЂ” метил или фенил; R - алкил. г 3

Однако в литературе отсутствуют сведения о соединениях формулы 1 и о способах их получения.

Предлагаемый способ получения производных простановой кислоты формулы Т заключается в том, что соединение общей формулы

-обрабатывают хлоргидратом 1идроксиламина в среде метанола при комнатной температуре с получением соединения общей формулы

М вЂ” ON

Il (ен,) сн

HO которое подвергают взаимодействию с комплексом хромовый ангидридвЂ” пиридин в среде хлористого метилена с образованием соединения формулы

_#_ вЂ” ОН

<ооон

0 которое вводят в реакцию с этинилмаг-20 нийбромидом в среде безводного тетрагидрофурана, получая соединение общей формулы

11 вЂ” ОН

И 25 (СН,) 4СН

НО R где R вЂ” этинил,, которое обрабаты30 вают уксусной кислотой в присутствии треххлористого титана в смеси диоксанметанол с последующим выделением целевого продукта формулы Х, где Râ€” этинил, или дальнейшим восстановле нием соединения формулы Т, где R вЂ”этинил, в присутствии катализаторавЂ” палладия на сульфате бария. в этилацетате и получением целевого продукта формулы I где R вЂ” винил.

Целевые продукты выделяют в виде отдельных оптически активных изомеров или их рацематов.

Обработку хлоргидратом гидроксиламина, как правило, ведут в присутст- 45 еии щелочйого агента, такого, как ацетат натрия.

Целевые продукты формулы 1 могут существовать в виде рацематов или оптически активных иэомеров, кото- 50 рые получают известными приемами, например при помощи солей, образованных с оптически активными основаниями.

Пример 1. Метиловый эфир 55 (8RS, l2RSi 15SR) (4Е, 13Е)-9-оксо-15-окси-15-этинил-4, 13-простадиеновой кислоты и (15SR-изомер) и метиловой эфир (8RS, 1 2RS, 1 5RS ) (4Е 13Е)-9-оксо-15-окси-15-этинилВ 60

-4, 13-простадиенОвой кислоты (15RS-изомер) .

Смешивают 400 мг метилового эфира (8RS, 12RS, 15RS) (4Z, 13E) -9-оксо-15-окси -4,13-простадиеновой кислоты, 20 мл метанола, 500 мг без40

3177

4 водного ацетата натрия, 400 мг хлорт идрата гидроксиламина и 4 мл воды. Оставляют смесь на 1 ч при

3 С. упаривают растворители в вакуу" ме, остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, выпаривают растворитель и получают 420 мг метилового эфира (BRS, 12RS, 15ВЯ)(4Е, 13E)-9-оксиимино-15-окси-4,13-простадиеновой кислоты. .R< 0,15 .и 0,2 для изомеров син и анти (бензол-э .илацетат, 7:3).

180 мг полученного продукта вводят в 25 мл хлористого метилена и прибавляют пятью порциями с интервалом в 30 мин 650 мг комплекса хромовый ангидрид-пиридин ° Через 5 ч фильтруют, упаривают досуха, остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт фильтруют и упаривают. Получают 118 мг коричневого масла, представляющего собой метиловый эфир (82Я, 12RS) (4Е, 13E) 9-оксиимино-15-оксо-4,13-простадиеновой кислоты, Rg 0,45, (бензол-этилацетат, 7 3).

В атмосфете азота 110 мг полученного. продукта вводят в 3 мп тетрагидрофурана, прибавляют по каплям

0,9 мл 1,1М расТвора этинилмагнийбромида в тетрагидрофуранв. Через

15 мин реакционную смесь при комнатной температуре выливают в насыщенный раствор первичного фосфата иатрия, экстрагируют этилацеТатом, промывают водой. Органические слои объединяют, сушат, растворители отгоняют досуха в вакууме. Получают 130 мг сырого продукта вЂ” метилового эфира (8ВЯ, 12ВЯ, 152Я и ЯВ)(4Е, 13E)9-оксиимино-15-окси-15-этинил-4,13-простадиеновой кислоты. R 0,37 (бензол-этилацетат, 7;3).

230 мг полученного сырого продукта вводят в смесь 8 мл диоксана, 2,5 мл 503-ной уксусной кислоты, 2,8 г ацетата аммония и 2,5 .мл метанола, прибавляют 2,5 мл 15%-ного водного раствора треххлористого титана. Перемешивают 15 ч при 20 С, Выпаривают в вакууме, экстраги- . руют этилацетатом, экстракт фильтруют, концентрируют и получают

200 мг масла. Очищают и отделяют изомеры на силикагеле в системе циклогексан-этилацетат-триэтиламин (80;20ç0,4). Получают 16 мг 15RSизомера и 21 мг 15SR-изомера., для TCX используют во всех случаях двуокись кремния.

ИК-спектр двух иэомеров, см

3590 (свободный ОН), 2875 (ассоциированный ОН), 3303 (С=СН-), 1736 (-С=О-).

Пример 2. Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15RS)f4Z, 13E) 9-оксо-15-окси-15-винил-4,13-простадиеновой кислоты.

Вводят 7 мг сульфата бария, содержащего 5% палладия, в 4 мл этил673177 натной температуре и полученное соединение общей формулы

М-ОН

ИН2)4ОНЬ

3 â€” QH которое подвергают взаимодействию с этинилмагнийбромидом в среде без водного тетрагидрофурана, с последующим взаимодействием полученного соединения общей фо1мулы

Формула изобретения

НЗ н

НО Х

СООСН

35 где R вЂ” - этинил, с уксусной кислотой в присутствии треххлористого титана в смеси диоксан-метанол с выделением

40 целевого продукта формулы I, где Râ€” этинил, или дальнейшим восстановлением соединения формулы I, где R вЂ”этинил, в присутствии каталиэатора..... палладия на сульфате бария в этил45 ацетате и выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активных изомеров.

Источники информации,.принятые во внимание при экспертизе

50 1. Патент Англии Р 1436378,, С 02 С, 19.05.76.

НО R где R вЂ” этинил, или винил, или их рацематов или оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы

«М4ОН обрабатывают хлоргидратом гидроксиламина в среде метанола при комСоставитель С.Плужнов

Редактор T.Øàðãàíñâà Техред И. Acr àëîø Корректор А. Власенко

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãîðîä, ул. Проектная, 4

Заказ 3739/56

5 ацетата и 2 мл метанола. После продувки азотом гидрогенизуют катализатор до черного цвета. Вводят 3 капли хинолина и 30 мг приготовленного в примере 1 15RS-изомера в 5 мл =-тилацетата и гидрогенизуют до поглощения одного эквивалента водорода. Фильтруют, промывают фильтр разбавленной соляной кислотой для удаления хинолина, а затем водой до нейтральной реакции.

Фильтрат сушат, упаривают в вакууме, очищают на колонке с силнкагелем в 10 системе бензол-этилацетат (8:2). Собирают 20 мг бесцветного продукта, R 0,32 (бензол-этилацетат, 8 2) или R< 0,4 (циклогексан-этилацетат, 75:25). 15

Пример 3. Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15SR)(4Z, 13E)-9-оксо-.

-15-окси-15-винил-4,13-простадиеновой кислоты.

Действуя по методике примера 2, но исходя из 35 мл приготовленного в примере I 15SR-изомера, получают

20 мг бесцветного масла. R| 0,32 (бензол-этилацетат, 8:2) или R 0,44 (циклогексан-этилацетат, 75:25j.

В примерах 2 и 3 для ТСХ используют силикагель.

Способ получения производных прос-M тановой кислоты общей формулы I

II подвергают взаимодействию с комплексом хромовый ангидрид-пиридин в среде хлористого метилена с образованием соединения формулы