Способ получения оптически активных производных простагландинов,или их оптических антиподов,или их рацематов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ш1668591

Союз Советских

Соцналнстнческнх

Республнк

h; ПАТЕНТУ (Н() Доннлннтельный к ннгенгу

-(Я) М. Кл. (22) Заявлено 210477 (21)2474107/23-04 (23) Приоритет — (32) 22.04.76

С 07 С 177/00//

A 61 К 31/19 (l3) С). )А (:) () 679345

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.514,,7l.07(088 ° 8) Опубликовано 150679 Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 1806.79

Иностранец

Джасджит Сингх Биндра (Индия) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Пфайзер Инк (США) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ AKTHBHhlX ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ АНТИПОДОВ, ИЛИ ИХ РАЦЕМАТОВ

l5 где R

Г

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных производных простагландинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Использование известной в химии простагландинов реакции Виттига (1) позволяет получать новые, оптически активные производные простагландинов формулы или их оптических антиподов, или их рацематов, водород или группа — С вЂ” во, R"

С(-С4-алкил, водород, тетрагидропиран-2-илокси или диметил-трет- 26

-бутилсилилокси

0 0 О гн fll . группа = CNHCR, — СМН О Я

0 и

30 или — C OR т где R R -С -С4-алкил, при условии, если R — водород, то

R -диметил-трет -бутилсилилокси.

Цель изобретения — расширение класса синтетических производных простагландинов, обладающих фармакологическими свойствами, Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение формулы IÉI

СНО или его оптический антипод или их рацемат, где R R u Q имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с илидом формулы 1П

0 0

Ф (СИ О) — Р— CKg — С вЂ” А. где А — С -C>-алкил, или заместитель формулы СЬН5-О-СН -, в инертном растворителе при 0-80 С, после чего целевой продукт выделяют известными метод ами °

668598

В качестве исходного соединения формулы I используют предпочтительно соединение формулы Iv

0-0- Сн

I

ll где R — диметил-трет-бутилсилилокси. 10

Для осуществления процесса обычно вначале приготовляют илид в атмосфере азота в таком растворителе, как диметоксиэтан, эфир или тетрагидрофуран, при медленном добавлении такого основания, как гидрид натрия или бутиллитий, к раствору подходящего фосфоната в том же рас ворителе при температуре реакции О-25 С обычно при О С, Образование илида обычно заканчивает- 0 ся в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют альдегид формулы Я, растворенный в том же растворителе, и реакционную смесь перемешивают при 0-80 С, обычно при комнатной температуре, до окончания реакции, обычно в течение

1 ч, После установления рН-6-7 реакционной смеси выделяют целевой продукт.

Обычно продукт очищают хроматографией на силикагеле.

Выбор фосфоната, из которого получают илид, зависит от структуры жела— емого конечного продукта. Например, когда желательно, чтобы конечный про> жащую 5 атомов углерода, т.е. A—

С Н, применяют диметил 2-оксогептил5 фосфонат, а если желательна метиленфенокси боковая цепь у С«(т.е. Ь—

С Н -О-СН -) то применяют диметил-2б 5 2

-оксо-Ç-феноксипропилфосфонат.

Следующие примеры иллюстрируют приготовление промежуточных соединений и конечных простагландиновых продуктов в соответствии со способом данного изобретения. Температуры плав- 5 ления и кипения указаны в С без поправок, Данные ИК-анализа указаны в микронах, а данные ЯИР указаны в ч. на млн.

Пример 1. 2-(3 .-(парадифенил-50 карбокси)-5аС-окси-2Р-(2-тиоксаланил)—

-циклопент-1а -ил) уксусная кислота, ) лактои. К раствору 2-(:Ь -(парадифенилкар» бокси)-5o(.-окси-2 -формилциклопент-lñ - 55

-ил)уксусной кислоты, э -лактона (21 r 0,06 моль) в безводном хлористом метилене (500 мл) и 2-меркаптоэтаноле (4,68 r, 0,06 моль) р охлажденному до 0 С в атмосфере азота, добав- 60 ляют эфират трехфтористого бора (4 мл, 0,03 моль) в течение 15 мин.

Полученный раствор после нагревания до комнатной температуры перемешиваю

2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 300 мл хлористого метилена и про1 мывают водой (2 раза по 100 мл) . Слой хлористого метилена высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении.

Получают масло, которое 3 атвердев ает при обработке гексаном. После фильтрования, промывки гексаном и сушки в вакууме получают целевое соединение (23,9 r, выход 97%, т.пл, 146 С) .

При замене 2-меркаптоэтанола 3-меркапто-1-пропанолом описанной выше процедурой получают соответствующий гомологический защищенный альдегид.

Пример 2. 2-(Зс, Ь4.-Диокси-2Р-(2-тиоксаланил) циклопент-1-ил) уксусная кислота, 3 -лактон.

Гетерогенную смесь сырой 2-(ЗА-(парадифенилкарбокси)-5 .-окси-2(†(2-тиоксаланил)циклопент-1-ил)уксусной кислоты, р -лактона (23,5 г, 0,057 моль), абсолютного метанола (230 мл) и тонко измельченного беэводного карбоната калия (3,93 г, 0,028 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение

10-15 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом.

Фильтрат выпаривают примерно до 100 мл и охлаждают на льду. К охлажденному раствору добавляют по каплям 0,1 н. соляную кислоту до рН-3 раствора и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, Водный слой насыщают хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). После сушки объединенного органического слоя безводным сульфатом натрия и выпариванчя получают целевое соединение (12,6 г, выход 96Ъ). ИК (СНС05 )

1770 см" (карбонил лактон), 3420 см широкая абсорбция (-ОН).

Пример 3..2-(ЗА-(тетрагидропиран-2-илокси)-5oL-окси -2(- (2-тиоксаланил)-циклопент-1с --ил)уксусная кислота ) -лактон.

Р о

К охлажденному раствору (0-5 С) сырой 2-(Зо,5с{.-диокcи-2)5-(2-тиоксаланил)циклопент-laL-ил) уксусной кислоты, ;)- -лактона (2,5 r, 10,9 ммоль) и свежеперегнаного дигидропирана (1,47 мл, 16,3 ммоль) в безводном хлористом метилене (24 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (250 мг, 1,31 ммоль). Полученную смесь перемешивают 1,5 ч при 0 С и разбавляют эфиром (60 мл), Органический слой промывают насыценным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (10 мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия, При концентрировании в вакууме получают целевое. соединение (3,4 r выход 100%) в виде Масла. ИК (СНС0 )

1770 см (карбонил лактон), Пример 4. 2-(-(Тетрагидропиран- 2-илокс и- 5с(.-.окси- 2 p- ) 2-тио кс алинилциклопент-1Ж-ил) ацетальдегид, у-гемиацеталь.

В охлажденный до (-75) С раствор в атмосфере азота сырой 2- (Зд=(тетра668598

60 гидропиран-2-илокси j — 5К-окси 2(3- (2-тиоксали нил ) -ци клопент-1 -ил) ук сусной кислоты, ) -лактона (3,24 г, 10,3 ммоль) в безводном толуоле (50 мп) (50 мл) в течение 25 мин добавляют

20Ъ-ный раствор гидрида диизобутилалюминия в гексане (14,9 мл, 12,0 ммоль)„ 5

Через 30 мин реакцию прекращают при добавлении по каплям метанола. После нагревания до комнатной температуры выпаривают толуол при пониженном давлении и остаток разбавляют эфиром (200 мл). Органический раствор промывают 50Ъ-ным раствором виннокислого калия (3 раза) и насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. После кон-15 центрирования раствора получают целевое соединение (3,1 r, выход 95Ъ) в виде масла. Этот продукт очищают на

90 r окиси кремния Бэкера (0,0740,177 мм)., применяя бензол-этилацетат в качестве растворителя для элюирования, и получают чистое целевое соединение (2,9) г, HK((CHCEQ 3350 см

ОН-группа), Пример 5 ° 7-(2 -(2-Тиоксаланил)-3o(-.(тетрагидропиран-2-илокс. )—

-5о .-ок сициклопент-ld -ил) -цис-5-гептеновая кислота.

К раствору 5-трифенилфосфониопентановой кислоты (23,04 r 52 ммоль) в безвОдном диметилсульфоксиде (46 мл) по каплям добавляют примерно 2,0 н ° раствор метилсульфинилметила натрия (49,3 мл, 98,6 ммоль) в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору в течение 1 ч добавляют раствор

2(2P-(2тиоксаланил)-ЗА-{тетрагидропиран-2-илокси)-5а!.-оксициклопент-lo(;

-ил)ацетальдегида, -гемиацеталя (б,б г, 20,8 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (б 3 мл). После переме- 40 шивания в течение 0,5 ч реакционную смесь выливают на смесь льда с водой (600 мл). Основной водный раствор экстрагируют смесью этилацетата и эфира (2:1, 2 раза по 300 мл). Холодный 45 водный слой покрывают этилацетатом и подкисляют 10Ъ-ной соляной кислотой до рН-3. Затем водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 мл) и объединенные органи-50 ческие экстракты промывают водой и раствором хлористого натрия, При сушке органического слоя над безводным сульфатом натрия и концентрировании получают масло желтого цвета (20 г) .

При добавлении 150 мл смеси этилацетата и эфира (2: 1) в осадок выпадает твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают эфиром и фильтрат выпари в ают. Получают сырое целевое соединение (10, 2 r, 120 Ъ ), которое используют непосредственно на следующей стадии, ИК (СНСЕ, 3400 см (связ анный гидроксил) и абсорбции между

24 00-2800 см=1, для к арбоксильных групп) .

П p M e p 6. 7-(2)-Формил-За(.— †(тетрагидропиран-2-илокси)-5d;îêñèциклопент-loC-ил) -цис-5-гептановая кислота.

К раствору 7-(2)I †(2-тиоксалинил)-ЗоС-(тетрагидропиран-2-илокси)- -оксициклопент-Ъ -ил)-ци -5-гептеновой кислоты (2,0 r, 0,005 моль) в смеси ацетонитрила и воды, (4:1, 85 мл) последовательно добавляют безводный карбонат кальция (2,87 r, О, 029 моль) и двуххлористую ртуть (5,4 г, 0,020 моль), Смесь перемешивают и нагревают при 50 С в атмосфере азота

1/2 ч, а затем фильтруют через целит и промывают эфиром (250 мл) . Фильтрат обрабатывают при перемешивании lн. соляной кислотой (3 мл). Эфирный слой отделяют и промывают рассолом. (3 раза по 15 мл). После сушки над безводным сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении получают

1,7 r (100Ъ) целевого соединения в виде масла.

ИК (четкий) 1725 см (карбонил альдегид) ..

Пример 7. 9с ;окси-11с(;(тетрагидропиран-2-илокси ) — 15-оксо-цис-5-транс-13-простадиеновая кислота.

К раствору в атмосфере азота диметил (2-оксогептил)-фосфоната (2 r, 0,009 моль) в диметоксиэтане (30 мл), охлажденному до О"C по каплям добавляют 2,2 М бутиллития {3,96 мл, 0,0087 моль). После перемешивания в течение 1 ч быстро добавляют 7 †(2 -формил-Зс =(тетрагидропиран-2-илокси)—

-5о(=оксициклопент- 1 -ил) -цис-5-гептеновую кислоту (1,02 г, 0,003 моль), растворенную в диметоксиэтане (б мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре 1/2 ч, добавляя ледяную уксусную кислоту до рН-7. Нейтрализованный раствор концентрируют при ротационном выпаривании и полученный продукт суспендируют в бензоле и фильтруют, При концентрировании фильтрата получают сырое целевое соединение, которое очищают хроматографически силикагелем, применяя смесь бензола и этилацетата в качестве растворителя для элюирования. Получают чистое целевое соединение (10 мг).

ИК (четкий) 3450 см (ОН)

1720 см (карбоксил)

1670 см1 (нез.амещенный карбонил)

970 см (слабый/ транс-двойная связь).

Пример 8. N-метансульфонил

7- (2ф- (1, 3-оксатиалан-2-ил)-Зо - (тетрагидропиран-2-илок си ) -5d.-оксициклопент-lot-ил) -цис-5-гептенамид.

К раствору 27, О г (52,0 ммоль) бромистого (4-метансульфониламинокарбонилбутил) трифенилфосфония в 46 мл диметилсульфоксида по каплям добавляют

49, 3 мл (98,6 ммоль) 2,0 M раствора метилсульфинилметила натрия в диме568598 тилсульфоксиде. К полученному красному раствору в течение 15 мин добавляют 6 б r (20,8 моль) целевого продукта примера 4 н 63 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливают в 60 мл смеси льда и воды. Водный охлажденный 5 слой покрывают этилацета .ом и подкисляют 10Ъ-ной соляной кислотой до рН-З.

Подкисленный водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 мл) H объединенные органические экстракты 10 промывают водой и рассолом, После сушки их над безводным сульфатом натрия и концентрирования получают сырой продукт, который обрабатывают при растирании эфиром. После выпаривания 15 эфира получают N-Merансульфонил 7— (2 - (1, 3-оксатиалан-2-ил) -Зд; (тетрагидропиран-?-илокси) -5с(-оксициклопент-ld.— èë) -цис-5-гептенамид.

ИК (СНС Р ) 17? О см (сульфон амид) . 20

Продукт этого примера можно ацили-

0 ровать, применяя ф Q ) 0 гни Е" 0 г

С1 где,"," — C(-Cg-алкил, нафтил, фенил, 25 парадифенил, или С7 Ñ -фенилалкил.

Этот продукт можно превращать в Е2—

-простагландины, Пример 9, N-метансульфонил

7-(2, >-(1,3-оксатиолан-2-ил) — 3»-(тет- 30 рагидропиран-2-илокси)-Я -ацетоксициклопент-1.(-ил)-цис-5-гептенамид.

Смесь 1,69 r (3,54 ммоль) сырого целевого соединения примера 8 5,9 мл пиридина и 0,368 мл (3,89 ммоль) ук- 35 сусного ангидрида перемешивают в атмосфере азота в течение 10-15 ч при о

50 С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют эфиром (75 мл), Эфирный раствор промывают во-40 пой (1 раз) и насыщенным раствором сульфата меди (3 раз а), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют до получения целевого

N-метансульфонил 7- (2) - (1, 3-оксатиалан-2-ил) Зс(.— (тетрагидропиран-2-илок- 45 си ) -5d- ацетоксици клопент-1Х-ил ) -ци с-5- гептен амида.

ИК (СНС0 ) 1740 см (ацетаткарбонил)

1725 см (сульфон амид) 50

Ч р и м е р 10. N-Метансульфонил

7- (2)5-формил-Зс(.— (тетрагидропи ран-2-ил-окси) -5aL-ацетоксициклопент-1с(.-ил) -цис-5-гептенамид.

К раствору 2,9 г (5 ммоль) геметио-55 ацеталя, полученного в примере 9, в

85 мл смеси ацетонитрила и воды (4:1) последовательно добавляют 2,87 г (0,029 ммоль) безводного карбоната кальция и 5,4 r (0,020 ммоль) двухло- 60 ристой ртути. Смесь перемешивают при

50 C в атмосфере азота 1/2 ч, а затем фильтруют через Целит и промывают 250 мл эфира, Фильтрат перемешивакт и обрабатывают 3 мл l н. соляной 65 кислоты. Эфирный слой отделяют и промывают рассолом (3 раза по ) 5 мин) .

После сушки над безводным сульфатом натрия и концентриронания при пониженном давлении получают целевой N-метансульфонил 7- (2) .-формил- Зс = (тетрагидроIIHpaff-2-илокси) — 5Ы;ацетоксици клопент— 1с(-ил)цис-5-гептенамид.

ИК (СНЕГ ) 1740 см (ацетат карбонил)

1725-1720 см (альдегид карбонил и сульфонамид).

Пример 11. И-Метансульфонил

-9с(-ацетокси-11сС-(тетрагидропиран-2-илокси)-15-оксо-5-цис-13-транс-16-фенокси-43 -тетранопростадиенамид.

К суспензии 220 мг (5,22 ммоль)

57,0Ь-ной дисперсии гидрида натрия н минеральном масле в 20 мл тетрагидрофуран а добавляют 1, 3 4 (5, 2 2 ммоль ) диметил-2-оксо-3-феноксипропилфосфоната. Смесь перемешивают в течение

1 ч в атмосфере азота, а затем к ней добавляют раствор 1,23 г (2, 37 ммоль) сырого целевого продукта примера 10 в 4 мл тетрагидрофурана. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 2 ч. Затем реакцию прекращают при добавлении ледяной уксусной кислоты до рН-6 и реакционную смесь концентрируют ротационным выпариванием.

Полученную смесь растворяют н этилацетате, органический слой промывают

0,1 н. соляной кислотой, водой и рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, При очистке сырого продукта на хроматографической колонке получают целевой N-метансульфонил 9Ы.-ацетокси-11сФ=(тетрагидропиран-2-илокси)-15-оксо-5-цис-13-транс-16-фенокси- 63 тетранорпростадиенамид, ИК (СНС1Э) 1840 см 1 (ацетат карбонил)

1720 см (сульфонамид)

1670 см (енон карбонил).

Формула изобретения

Способ получения оптически ак» тинных производных простагландинов формулы )

ОН

Я

О или их оптических антиподов или их рацематов о где R - водород или группа -С И

С1 С4 алкил г

R - водород, тетрагидропиран-2-илокси или диметил-трет-бутилсилилокси, 668598

0 О О и Ь еи И ю группа -CNHCR ., — CNH$0zR

1

unv — C 0R

СНО к СИО

l5 или его оптический антипод или их рацемат, где R, R u Q имеют укаэанные

I значения, подвергают взаимодействию с илидом формулы Й!

0 0

1 (СИ О) — Р— CH>- С вЂ” А. где . A - C» -С -алкил, или замес. титель формулы С Н -О-СН, в инеРтном Р створителе при 0-80 С, Составитель Н. Федосеева 1"* .Хо екто М, Пожо

Заказ 3331/54 Тираж 512 Подпи сное

ЦИНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб 4 5

Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул, Проектная, 4 где R — - водород и при условии, если

R — - диметил-трето т л и ч а ю щ и динение формулы Jl

ОВ

R" — С -С - ал кил, R — - водород, то бутилсилилокси и с я тем, что соес последующим выделением целевого продукта.

2. Способно и. 1, о тли ч аюшийся тем, что в качестве исходного соединения используют соединение формулы lV где  — диметил-трет-бутилсилилокси, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

7otcrf Sy»thesis of ProstagCa»d rrs 7> and Е<

as the Ма1нгсиИц Оссн »о forms, 5.3. Cores, Thoгпмнп К. Schaaf, W. HUber, urs. КоеИ е . Ned. М.

Фе»shenker, Э.Amer, Chem Soc,92,597,(1910)