Способ получения производных простановой кислоты

Авторы патента:

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<»668597

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ИЛТЕНТУ

«»=

»А« (6l ) «»,о»»олнитель«»ый к»»атенту (51) М. Кл.

С 07 С 1 77/00// (22) Заявлено 241273 (21) 1978756/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 27.12.72 (81) 7246 324 (»3) Франция

A 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК547. 514.

° 48. 07 (088, 8) Опубликовано 15Л6.79. Бюллетень Хо

Дата опубликования описания 1806.79

Иностранцы

Жак Мартель Жан Бюандиа и Мишегь Виват (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Руссель-Юклаф (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ IIPOCTAHOBOA

КИСЛОТЫ

OOR

00atc, сн а«с ОС в

О а»с ОС

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных простановой кислоты общей формулы 1

10 где R - водород или C» -C<-алкильный радикал;

R - насыщенный С» -С2-алкильный радикал, винильйый или этинильный радикал; »б

A - С -C4-алкоксильный радикал или кислород кетогруппы; пунктирные линии показывают возможное наличие двойных связей, причем только одна иэ этих добавочных д:войных связей присутствует внутри цикла, когда A вЂ” алкоксильный радикал, и эти связи отсутствуют, когда A вЂ” киС- лород кетогруппы, а дополнительная связь вне цикла имеется только тогда, когда A вЂ” кислород кетогруппы, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения третичных спиртов, заключающийся в том,что кетон подвергают взаимодействию с алкилмагнийгалогенидом (1) .

Использование известной реакции позволяет получать новые производные простановой кислоты общей формулы! обладающие фармакологической активностью, Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента биологически активных производных простановой кислоты.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных простановой кислоты общей формулы «1, заключаю имся в том, что соединение общей формулы»Г

О, где а1с и с»сс„вЂ” каждый одинаковый или различный С» -C4-алкильный радикалы, обрабатывают кислотой и получают соединение общей формулы «й»

668597

ВООК

СОО о(с1

Сн, 0(С OC

О.ООЕ

СН, 10

НО K

ООН

СХ, ° ХООС

ОН

СН

ОН

003

Сн, ОХ

ООЗ

<ООК

Сн, 55 где (з 1 с, е С, имеют указанное значение, которое обрабатывают С„-С -диазоалканом, и получают продукт общей формулыФ

rye a(.c, oKe< имеют укаэанное значение, Л вЂ” алкоксильный радикал, которое омыляют щелочью и после подкисления получают соединение общей формулы где A HMeeT укаэанное значение, 20 соединение общей формулы Ч нагренают в кипящем ксилоле, чтобы вызвать декарбоксилирование у циклопентаноного ядра и полученный продукт в случае .необходимости обрабатынают С -С4-диа1 зоалк аном и получают смесь продуктов формул VI и V(.А где A имеет укаэанное значение, R вЂ” Водород или С С4 длкильный ( радикал, полученную смесь сразу или после разделения на ее состанляющие обрабатывают силикатом серебра и получают смесь продуктов или один из 45 них формул и и Ы где A u R имеют укаэанные значения, 60 полученную смесь 15-кетосоединений сразу или после разделения на ее составляющие обрабатывают магнийорганическим производным общей формулы

R М Х

65 где Х - атом галоида, 4

R имеет указанные зна 1езия, и получают смесь продуктов формул где A вЂ” алкоксирадикал, R, R имеют указанные значения, f полученную смесь при желании разделяют и получают целевые продукты, или при желании обрабатывают смесь или одну из составляющих смеси кислотой для получения смеси продуктов общей формулы «!, где Д вЂ” атом кислорода, которую можно при желании разделить на ее составляющие, Для превращения соединений общей формулы ((в соединения общей формулы

III используют щавелевую, муравьиную или уксусную кислоту, а также минеральные кислоты такие, как соляная или серная кислота, Для омыпения соединений общей формулы IV используют щелочи такие, как едкий натр или сухое едкое кали, Декарбоксилирование соединений об" щей формулы V проводят при 120-200 С, предпочтительно при 140 С °

Реакцию соединения общей формулы чп с магнийорганическим соединением проводят н эфире или тетрагидрофуране.

На последней стадии для превращения алкоксигруппы в кетононую предпочтительно используют водную соляную кислоту, а также водную серную кислоту или органическую кислоту такую, как муравьиная или щавелевая кислота и водной среде.

Пример 1. Метиловый эфир (8RS 1 2RS, 1 5SR) (5L „1 3E) 1 5-этинил-15-гидрокси-9-оксо-5, 13-простадиеновой кислоты и метиловый эфир (8RS, 12RS, 15ВЯ) (5Ь, 13Е) 15-этинил-15-гидрокси-9-оксо-5,1 3-простадиеновой кислоты, Этиловый эфир (BRS, 12RS, 15RS) (51,, 13Е ) -10-к арбэток си-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты ,243 r этилового эфира (8RS, 12RS, 12SR) (5L, 13 E).0-карбэтокси-9-оксо-25-тетрагидропиранилокси-5,13-простадиеноной кислоты добавляют к смеси

4 мл водного раствора (2 на 1000) щанеленой кислоты и 4 мп этанола нагреP

Ф вают до 48 С в течение 8 ч, а затем выпаривают этанол в вакууме, Остаток экстрагируют эфиром, проьывают водой эфирный слой и сушат его сернокислым магнием. После выпаривания эфира полученное масло хроматографируют на си30 лик с> гел<= т1ри >1<л1< >к1>< Ã1! сР I)H клог . к сан-этилацс тат, l: 1, получают 93 мг этилового эфира (BРS>, ) 288, ) 5SR) (5L, 13Е) 10-карбэтокси 15-гидрокси-9вЂ”

-оксо-5,13-простадиеновой кислоты н виде светло-желтого масла, Вычислено "-. : :С 68, 80; Н 9, 24 . 5

С> Н о 06.

Найдено,%: С 68, 50; Н 8, 20.

Этиловый эфир (GRS 12HS 15SR) (5L, 9Е, 13E) 10-карбэтокси-15-окси-9-метокси-5,9, 13-простадиеновой кис- ) p лоты.

550 мг полученного вещества растворяют в 4 мл хлористого метилена, охлаждают до 0 С и прибавляют 15 мл раствора диазометана в хлористом метилене с содержанием его 15 г/л и оставляют на 5 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают избыток диазометана и хлористый метилен н вакууме, получают 564 мг этилового эфира (BRS, 12RS, 15SR) (5L, 9| 13E) 10-карбэтоксивЂ” 15 вЂ” îêñè-9-метокси-5,9-13-простатриеновой кислоты в виде святло-желтого масла.

Уф вЂ” спектр (этанол), 25

Макс, =- 254 ммк (E = 9800)

ИК-спектр (хлороформ)

1631 см (C=C)

1697 см1 (С =О сопряженный)

1733 см (С=О несопряженный)

3605 см (0H) (8RS, 12RS, 15 SR)(5L< 9, 13E)10-карбокси-15-окси-9-метокси-5,9,1 3-простатриеноная кислота.

2,16 r полученного вещества растворяют в 21 мл этанола, прибавляют

14,4 мл lн, водного раствора едкого натра и нагревают при 70ОC в течение

6 ч, прибавляют еще 4,8 мл 1 н, водного раствора едкого натра и нагревают при 70 С н течение 10 ч, з атем ныпа- 40 ривают этанол и встряхивают остаток со смесью вода-эфир. Отделе нный водный слой подкисляют 2н, раствором соляной кислоты, а затем насыаают хлористым натрием экстрагируют эфиром, 45 сушат эфирный слой сернокислым магнием и концентрируют в вакууме, получают 1,89 r (SRS, 12RS, 15SR)(5L, 9

13Е)10-карбокси-15-окси-9-метокси-5, 9,13-простатриеноной кислоты в виде 5() густого желтого масла.

ИК-спектр (хлороформ)

1626 см (C=C)

1710 см (СО, широкая полоса)

3601 см (0H)

Меткловый эфир (BRS 12RS g 15SR) (5L, 9, 13E) 15-окси-9-метокси-5, 9, 13-простатриеновой кислоты и метиловый эфир (12RS, 15SR) (5L, 8, 13E) 15-окси-9-метокси-5 8 13-простатриеновой

I | 60 кислоты, 2;35 r полученной дикислоты нагревают в 185 см ксилола с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем выпаривают ксилол н вакууме, полученное густое масло растноряют в 10 мл хлористого метилена, растнор охлаждают )о 0 С и прибавляют 30 мл раствора диазометана н хлористом метилене с концентрацией 15 г/л. По окончании прибавления выпаривают н вакууме избытокк диазометана и хлористый метилен, получают желтое масло, которое фильтруют на двуокиси кремния в смеси бензол-этилацетат, 8:2, получают 1,95 г масла, которое по спектру >)MP оказывается смесью метилоного эфира (BRS, 12НБ, 158Р) (5Ь, 9Е, 13Е) 15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS, 15RS) (5L B, 13E)15-окси-9-метокси-5,8,13вЂ” простатриеноной кислоты н отношении приблизительно 3/5 íà 2/5.

Метиловый эфир (SRS, 12RS)(5L, 9i

13E) 9-метокси-15-оксо-5,9,13-простатриеноной кислоты и метилоный эфир (l2RS) (5L, 8, 13E) 9-метокси-15-оксовЂ” 5,8,13-простатриеновой кислоты, К 180 мг полученной на предыдущей стадии смеси в 13 мл бензола добавляют 580 мг кремнекислого серебра и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения фильтруют и промывают фильтр бензолом, фильтрат выпаривают н вакууме и получают 160 мг масла, которое по спектру ЯМР оказынается смесЬю метилового эфира (BRS, 12RS)(5Z, 9, 13E) 9-метокси-15-оксо-5,9,13 -простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS) (5i,, 8, 13Е) 9-метокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты в отнсшении

4/5 к 1/5.

HMP спектр (дейтерохлороформ)

Макс, для 9-метоксиЛ-9 при

214,5 Гц.

Макс. для 9-метокси -8 при

216,5 Гц.

Метиловый эфир (BRS, 12RS, 1 5 ) (5L, 9, 13E) 15-этинил-15 вЂ” окси-9-метокси-5,9, 13-простатриеноной кислоты и метиловый эфир (12RS, 15 E ) (5Ь, SRS, 13E) 15-этинил-15-окси-9-метокси-5,8,13-простатриеновой кислоты.

500 мг полученной на предыдущей стадии смеси растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и добавляют 3,6 мл 0,5 н. тетрагидрофуранового раствора этинилмагнийбромида, .еремешивают в течение

1 ч при комнатной температуре, затем снова прибавляют 1,4 мл раствора магнийорганического соединения и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем выливают реакционную смесь в ледяной нодкый насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром. После промывания и высушивания органического слоя выпаривают в вакууме и получают масло, которое очищают Фильтрацией на силикагеле в смеси бензола и этилацетата, 95:5 и получают 139 мг смеси метилового эфира (BRS, 12RS, 15 Ц )(5L, 8,13E) 15-этинил-15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфибб859 формула изобретения

ООЗ

Сн, где R вЂ” водород или С «С4-алкильный

f радикал, например метил;

R вЂ” насьиценный С1-С -алкильный радикал, винильный или эти20 нильный радикал;

A вЂ” С4-С4-алкоксильный радикал, например метокси, или кислород к е то гру ппы; пунктирные линии показывают возможное наличие двойных связей, причем только одна иэ этих добавочных двойных связей внутри цикла присутствует, когда A вЂ” алкоксильный радикал, и эти связи отсутствуют, когда A вЂ” кислород

30 кетогруппы, а дополнительная связь вне цикла имеется только тогда, когда A вЂ” кислород кетогруппы, отличающийся . тем, что соединение общей формулы II

35 0

00 а(с1

Ен3 а(с 00

С3-

00 а(с Í3

atc ОС

ОН гдеа8с и аде, имеют укаэанные значения, которое обрабатывают С -С -диазоалканом, и получают продукт общей форму55

00ateI

6К1

at,с ОО

ОК ра (12ВБ, 15): ) (5Ь, 8 13) 15-этинил-15-окси-9-метокси-5,8,13-простатриеновой кислоты, Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15SR) (5L, 13E)-15-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты и метиловый эфир (8RS, 12RS) 15RS)(5L, 13E) 5

15-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты.

139 мг смеси, полученной на предыдущей стадии, растворяют в 5 мл этанола, прибавляют 5 мл смеси 0,1 н, 10 водного раствора соляной кислоты с этанолом, 1:1, оставляют на 45 мин, затем выпаривают этанол в вакууме, остаток растворяют в эфире, промывают соляной водой эфирный слой, а затем сушат его сернокислым магнием, после выпаривания эфира получают желтое масло, которое хроматографируют на силикагеле при помощи смеси бензолэтилацетат, 8:2, выделяют 38 мг метилового эфира (8ВБ, 12ВБ, 15ВБ)(5Ь, 13E) 1б-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты и 24 мг метилового эфира (8RS, 12BS, 15SR)(5L, 13E) 15-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты.

Первый продукт при хроматографии в тонком слое на силикагеле в системе бенэол-этилацетат, 8:2 имеет R

0,34, а второй R 0,28.

ИК-спектр (хлороформ) одинаковый для обоих продуктов:

35 88 см (ОН)

3303 см" (-С=СН)

1739 см (СО)

Пример 2, Метиловый эфир (8ВБ, 12ВБ, 15Ц )(5Ь, 13Е) 15-окси"

-15-метил-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты, Исходя из смеси метилового эфира (8ВБ, 12 RS)(5L, 9E;13E) 9-метокси-5- 40

-оксо-5,9,1 3-простатриенОвой кислрты и метилового эфира (12RS,) (5L, 8, 13Е) 9-метокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты и метилмагниййодида, получают желтое масло, которое 45 представляет собой метиловый эфир (8RS 12RS 15 g ) (5Ь, 13Г) 15-окси-15-метил-9-ок со-5,.1 3- прост адиено вой кислоты.

Хроматография в тонком слое на си- 5О ликагеле в системе циклогексан-этилацетат, 9:1, R(= 0,5.

ИК-спектр (хлороформ): .3595 см1 (ОН)

1735 см1. (СО)

Пример 3. Метиловый эфир (8RS, 12BS, 15 Ц ) (5L, 13E) -15-окси-9-оксо-15-винил-5, 13-простадиеновой кислоты.

Исходя из смеси метилового эфира

:(8RS, 12BS)(5L, 9, 13E) 9-метокси-15-оксо-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS) (5I„ 8,13E)

9-метокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты и винилмагнийбромида, . получают желтое масло, крторое являет7 8 ся метиловым эфиром (8BS, 12RS, 15 g ) (5L, 13E) 15-окси-9-оксо-15-фенил-5, 13-простадиеновой кислоты, Хроматография в тонком слое на силикагеле в системе бензол-этилацетат,.

9:1, R» = 0,2.

1. Способ получения йроизводных простановой кислоты общей формулы /

А гдеаЕс и асс, вЂ” каждый одинаковый или различный С -С4-алкильный радикалы, обрабатывают кислотой и получают соединение общей формулы IIIÈI

0 гдеа8с,ctfc< имеют указанное значение, A - С(С4 алкоксильный Радикал р которое омыляют щелочью и после под668597

ООК

К3

ООИ

СК3

НООО

ОК

007

СН3

ООК К 3

ОН

00R (.К

00R

НО З

ООК

СН3

Составитель Т. Левашова

Ре акто Т евятко Тех е И. Асталош Ко екто М. Вигула

Заках 3331/54 Тираж 512 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035 Москва Ж-35 Ра ская наб 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 кисления получают соединение общей формулы (А где A имеет указанное значение, соединение общей формулы Ч нагревают в кипящем ксилоле, чтобы вызвать декарбоксилирование у циклопентанового 10 ядра и полученный продукт н случае необходимости обрабатывают С -С -диазоа4 4 лканом и получают смесь продуктов формул Я и Y( где A имеет укаэанное значение, R вЂ” водород или С -С -- алкильный ра4 дикал, полученную смесь сразу или после разделения на ее составляющие обра-3О батывают силикатом серебра и получают смесь продуктов или один из них формул Я и Ч! где A u R имеют указанные значения, полученную смесь 15-кетосоединений сразу или после разделения на ее составляющие обрабатывают магнийорганическим производным общей формулы

R MgX где Х вЂ” галоид, (R имеет указанные значения, и получают смесь продуктов формул

А где A вЂ” алкоксирадикал ( (R u R имеют указанные значения, полученную смесь при желании разделяют и получают целевые продукты, или при желании обрабатывают смесь или одну из составляющих смеси кислотой для получения смеси продуктов общей формулы I(где A вЂ” кислород, которую можно при желании разделить на ее составляющие.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Вейганд-Хильтетаг„ Методы эксперимента в органической химии, М,, Химия, 1968, с. 361, 365, 801,