Способ получения 4-(оксиметил) имидазолов
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН Ия
Союз Советских
Социалистических
Республик
4 (б1) fl,îïoëíèòåëüíbIé к патенту (22) Заявлено 190 876 (21) 2 38950 7/2 3-04 (23) Приоритет — (32) 20. 08. 75 (51) М. Кл.
С 07 D 233/58 //
A 61 К 31/415
Государственный комитет
СССР по делам изобретений н открытий (33) США (31) 6062?О (53) УДК 547.781. .785.07(088.8) Опубликовано 150480. Ьюллетень % 14
Дата опубликования описания 150480 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Элвин Ловелл Андерсон Вилфорд Ли мендельсон и Джордж Роберт,Веллман (CMA) Иностранная фирма Смитклайн Корпорейшн (США) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 — (OKCHMETHJI) -ИМИДАЗОЛОВ р Н,0Н
»«»
30
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения
4-(оксиметил)-имидазолов формулы где Н вЂ” водород или низший алкил, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединений, обладающих биологической активностью.
Известен способ получения 4-(оксиметил) -имидазолов восстановлением эфиров 4-имидазолкарбоновой кислоты алюмогидридом лития (1).
Этот способ с применением алюмогидрида лития является дорогим, особенно для получения в промышленном масштабе.
Цель изобретения — повышение экономичности процесса.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 4†(оксиметил) -имидазолов, заключающимся н том„ что сложный эфир 4-ими— дазолкарбононой кислоты восстанавлинают с помощью щелочного металла или кальция н жидком аммиаке в присутствии источника протонон, преиму!
8715 щественпо низшего алканола или циклоалканола. Причем на один эквивалент сложного эфира,4-имидазолкарбоновой кислоты преимущественно используют четыре эквивалента щелочного металла или дна эквивалента кальция.
Пример 1. Двухлитровую колбу снабжают поднесной мешалкой и вводом для азота и загружают 600 мл безводного аммиака. Обеспечивают баней, охлаждающей смесью сухой лед-ацетон, которая способствует сжижению аммиака и охлаждает реакциойную массу.
После сжижения аммиака по частям добавляют 33 г (1,435 моль) натрия, который растворяется и образует темно-голубую окраску. Трбт -Бутанол (25 мл, 0,266 моль) добавляют к этому раствору. Затем по частям прибавляют 50 г (0,32 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидаэолкарбононой кислоты. После прибавления сложного эфира голубой раствор перемешивают н течение 5 мин и по каплям добавляют 100 мл метанола, вызывающего исчезновение голубой окраски после добавления уже нескольких миллилитров метанола. Затем по пОрциям добавляют 78 г хлористого аммония. Аммиак выпаривают и к остатку добавляют
728?15
700 мп изопропанола, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин при энергичном перемешивании. Смесь охлаждают до 40 С и подкисляют (рН около 1) газообраз— водородом . При б а нл 11ют
10 мл воды и смесь перемешинают при
50 С и течение 30 мин. Смесь фильтруют и отжатый на фильтре осадок промывают 200 мл теплого (40-50 !2) изопропанола. Раствор концентрируют до 100 мл и разбавляют ацетоном (400 мл) и эфиром (100 мл). Продукт собирают и высушивают для получения
46,0 г (96%) хлоргидрата 4-(оксиметил) -5-метилимидазола.
Пример 2. С другой стороны, по методике примера 1< 4 †(оксим<зтил)—
-5-метилимидазол может быть выделен в виде основания по следующему методу.
После удаления аммиака ныпарина- 2() нием по методике примера 1 к остатку прибавляют 700 мл изопропанола и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин при энергичном перемешинании, получающуюся смесь фильтруют и выпЬриванием под вакуумом удаляют иэопропанол для получения н виде остатка 4-(оксиметил) -5-метилимидазола.
Пример 3. Колбу емкостью
12 л снабжают поднесной мешалкой и вводом для азота и загружают б л ам-" миака. Обеспечивают баней, охлаждающей смесью сухой лед-ацетон, которая способствует сжижению аммиака
35 и охлаждает реакционную массу. После сжижения аммиака по частям добавляют 335 Г (15,23 моль) натрия, который растворяется в аммиаке с образованием темно-голубого раствор<е.
Добавление натрия требует пример- 41) но 15 мин. К 400 мл безводного этанола добавляют 500 г (3,25 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидазапкарбоновой кислоты, получая смоченный порошок. Этот смоченный порошок по частям добавляют осторожно к натрий-аммиачному раствору в течение примерно 30 мин. После завершения добавления осторожно прибавляют 1 л метанола. Затем очень осторожно добавляют 810 г (15,28 моль) хлористо>го аммония до исчезновения голубой окраски, после чего остающийся аммсний хлористый может быть добавлен более быстро. После добавления хлористого аммония упаривают а1веиак,. Используя баню с холодной водой» Kàê только объем смеси уменьшится, сбо-. гревающую баню делают более теплой.
Когда приблизительно весь аммиак испарится, смесь нагренают нодяным $Q паром под вакуумом, чтобы удалить последние следы аммиака. удаление аммиака требует 7-15 ч. К остатку добавляют 6 л иэопропанала и кипятят
-. обратным холодильником н течение у5
1 ч при э нepГи ч нам и реме<»!и е! а ни" <, Затем прибавляют 100 мл воды и перемешивание продолжаю: в течение 10 мин
Затем смесь охлаждают примерно да
40 С и подкисляют газообразным хлоpHcTHM BorropoJIoM н ф>.,J hTp < T . Отжатый на фильтре осадок промыв«ют 7pя =.и.-: иэопрапанолом и соедине 111ые фи-,.нтгать1 концентрируют 1>ри ме>7н: до л и разбавляют 4 л аце7 она и 2 7, этилоНОГО эфира -. П 7оду к»»со>. и реют и нысу = шинают IipI< c C C Iio>JI вак<>умом J1 Ia лучения 7IJ!op>"II>Ipaта 4-:,оксимет!ë)—
-5-метилимидазола 1 выходам <>?Ъ., П р н м е р 4. С,спенэню 3„0 г (0,02 моль) этилового эфира =-метил-4-имидазолкарбон<7во>Й кисла" ы
1 0 мл а б со>71<" . н О Го 3 <» н ОУ = пе ре м е1 и»вЂ” ваит при температуре су.":ого ЛЕ, а н сухой колбе объемам 200 !
В течение 15-20 мин дсбанляют маленькие куссчки натрия (из кснлола) .
Раствор становится прозрачным во время добавления, затем голубая краска продолжает сохраняTüo>> н течение
1 мин и раствор становится мутным.
На это требуется 2,2 — 2,7 Г натрия.
Продолжительность реа«IIHH 20--30 мин.
Аммиак выпаривают;; прибавляют
50 мп надь и =нердый хпорнст=<й натрий, Водный раствор зкстраеируют ec;coль— кими порциями по 40 "л ",ра.: -бу:>IHoла. Во е>РемЯ э к с 1 р акции дабан. Спир<он>ай слой выпер>;анют. 4 -;Ок— СИМЕ ГИЛ) " З МЕТИ>1ИМ> < Ц<ЬЭ ад, 4- (оксиметил) --5-метилиЕеидазола. H p и м е р 5. По методике приме17а 1< используя вместо этилова»<7 эфир<1 5-метил-4-Еемядазалкарбонаной кислоты этила:зый эфир 4-и>,>1»,> азолкарбононой ки"Еаты, получают н:::яде продукта 4- (o<; иметие<} — 1<мидаз> >л, »< раме To i" o < нос т ан нилин ая:>тило ный эфир 5-э . Ил-4-имчдаэолхарбонОВОЙ кисло ы па ме- годик>э .»имера >» 11>олу ;ают 5>-этип-4- (оксиметиг. -И1"г»,11<1зол, а носстан нлин ..=. этиловый эфир 5 -изо-. прапил -4--и!-Еидазалк<1рбононой к. .:. - аты по той же методике» получают - "(о .— симетил) -5-изопропи71и1>ядазол. П р и M е р 6. Ке:лбу емкостью 1 л, снабженную подвесной меша>якой и вводам для азота. 3 а<Г:ЭужаIнт 300 мл безводного аммиака . Лоб<> 3JIRI<7T 6, О, бб моль) ке.1ия, Прибавляют 1?, 5 г (122 моль) 7)7 б> -бутанале1, ",ат" и по частям н течение 20 1<1<н Лабаз>1яю"" 728715 25,0 r (0,16 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидаэолкарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем подавляют реакцию 50 мл метанола. Прибавляют 40,0 r (0,74 моль) хлористого аммония и 400 мл изопропанола и перегонкой удаляют аммиак. Пропускают газообразный хпористый .нодород до достижения рН примерно 1 и выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 60 мл и прибавляют 300 мл ацетона. Продукт собирают фильтрованием и высушивают для получения 24 г (98Ъ) хлоргидрата 4-(оксиметил)-5-метилимидазола. li р и м е р 7. Колбу емкостью 2 л, снабженную поднесной мешалкой и вводом для азота, загружают 700 мл безводного аммиака. Осторожно по ° частям добавляют 29,0 г (0,723 моль) кальция. В один прием прибавляют 25 мл (0,266 моль) трат -бутанола и по частям в течение 30 мин прибавляют 50 г (0,32 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. Голубой раствор перемешивают 75 в течение 40 мин и по каплям прибавляют 120 мл метанола. Добавляют 80,0 г (1,48 моль) хлористого аммония и 800 мл изопропанола. Пропускают газообразный хлористый водород (рН примерно 1) и выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 100 мл и прибавляют 500 мл ацетона. Продукт собирают и высушивают для получения хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимидазола (23,0 r ве35 щества 65Ъ чистоты, выход ЗОЪ) . Пример 8. олбу емкостью 2 л снабжают вводом для азота и подвесной мешалкой. При охлаждении с помощью бани из смеси сухой, лед-аце- 40 тон н колбу сжижают приблизительно 500 мл жидкого аммиака. 6, 3 r (О, 895, моль, примерно 25Ъ-ный избыток) лития растворяют н жидком аммиаке до образования голубого раствора. При непрерывном охлаждении и перемешивании очень маленькими порциями добавляют 27,58 г (0,179 моль) этилового эфира 4-метил-4-имидазолкарбононой кислоты. После добавления сложного эфира реакционный раствор, остающийся голубым, перемешивают в течение 5 мин ° Голубой раствор нейтрализуют добавлением по каплям 60 мл метанола. Затем осторожно добавляют 41 г (0,45 моль) щавелевой кислоты в виде порошка. Выпаривают аммиак на горячей водяной бане до образования густой суспензии, которая смешивается с 500 мл иэопропанола.,Смесь нагревают в течение 30 мин при 60- 4Q 75о С и до фильтронания охлаждают. Фильтрат подкисляют до рН 1 газообразным хлористым водородом и снова фильтруют. Этот второй фильтрат концентрируют до образования густой сус- $5 пензии и разбавляют ацетоном. Продукт собирают и высушивают для получения 20,7 г (78Ъ) хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимидазола. Пример 9. Колбу емкостью 5 л снабжают подвесной мешалкой и заполняют газообразным азотом. Сосуд загружают 2,7 л безводного жидкого аммиака внешнего охлаждения. После сбора аммиака маленькими порциями добавляют 112 r (4,87 моль) натрия. После растворения натрия начинают медленно перемешивать и порциями по 2 г с интервалами в 25-ЗОс добавляют 150 г (0,974 моль) сформованно-. го в виде таблеток весом 0,5 r этилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. Температура смеси но время этого добавления устанавливается примерно (-28) С..После, о цобавления сложного эфира раствор остается голубым по цвету. Осторожно по каплям прибавляют 300 мл метанола, чтобы подавить голубую окраску (если голубая окраска не обесцвечивается после прибавления метанола, должны продолжать .перемешивание до его обесцвечивания . После прибавления метанола по частям с осторожностью добавляют 265 г (4,97 моль, примерно 2Ъ-ный избыток к натрию в молях). После добавления хлористого аммония выпаривают аммиак до образования густой суспензии. Температура стенок колбы не должна превышать 50 С. Прибавляют 2,1 л изопропанола Р и смесь энергично перемешивают, поо догревая при этом смесь до 75 С. Смесь затем подкисляют газообразным хлористым водородом (до рН примерно 1) и прибавляют ЗО мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин о и охлаждают до 40-50 С и фильтруют. Остаток промывают теплым изопропанолом (2 " 360 мл) . Фильтрат и промывки концентрируют почти досуха (густая суспензия) и разбавляют примерно 1,5 л ацетона. Продукт собирают и высушивают для получения 125,8 r (87Ъ) хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимидазола. Пример 10. Колбу емкостью 5 л снабжают подьесной мешалкой и ° заполняют газообразным азотом. Сосуд загружают 2,3 л безводного жидкого аммиака без внешнего охлаждения. После сбора аммиака по частям прибавляют 97 r (4,22 моль, 25Ъ-ный молярный избыток) натрия. После растворения натрия начинают перемешивание и порциями по 2 r с интервалами примерно 30 с добавляют 130 г (0,844 моль И сформованного в виде таблеток весом 3,5 r) этилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. После добавления сложного эфира голубой раствор перемешивают в течение 5 мин. Осторожно по каплям прибавляют 260 мл н-пропанола, чтобы обесцве28715 13 тить голубую окраску смеси (если голубая окраска не обесцвечивается но время прибавления н-пропанола / перемешивание должны продолжать до тех пор, пока не произойдет обе<"!Iâåчивание}. Осторожно по частям прибавляют в течение 20-30 мин 232 г (4,34 моль, 2%-ный избыток к мольному количеству натрия) хлористого аммония. Получающуюся аммиачную смесь выпаривают до образования густой суспенэии. Температура стенок сосуда не должна превышать 50 C„ Р Затем прибавляют 2,0 л н-пропанола и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно 10 мин, чтобы вытеснить большую часть остающегося аммиака. Смесь подкисляют до рН примерно 1 с помощью концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин, охлаждая при этом примерно до 40 С. Смесь фильтруют и отжатый на фильтре осадок промывают днумя порциями по 300 мл теплого (примерно 40 С) н-пропанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 300 мл и смесь ocrавляют стоять примерно при 20 С в течение 12 ч. Продукт собирают и высушивают для получения 90,0 г (72Ъ) хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимидаэола. Пример 11. 600 мл жидкого аммиака сжижают в трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную вводом для азота и подвесной мешалкой. Б атмосфере азота растворяют 18 г металлического натрия н жидком аммиаке и добавляют малыми порциями в течение 25 мин 30,2 г этилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. Реакционная смесь остается светлоголубой. Малыми порциямк осторожно прибавляют 43,4 r хлористого аммония до тех пор, пока не исчезнет голубая окраска. Скорость приб>авления унеличивают с тем, чтобы аммиак кипел с обратным холодильником. К концу прибавления добавляют 400 мл изопропанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Суспензию охлаждают и подкисляют газообразным хлористым водородом и фильтруют. Фильтрат концентрируют до образования суспензии и разбавляют ацетоном. Продукт высушивают н вакуумной печи для получения 23,2 г хлоргидрата 4-окскметил-5-метил>лмидаэола. Пример 12. Раствор 30/О r хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимкдаэола и 23,0 r хлоргидрата цкстеамина в 200 мл уксусной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение .> О 10 ч. После охлаждения до 15-20 С твердое вещество, которое кристат1личуется, собираю" и промывают изопропило вым спиртом для полу:1ен - я хлоргидрата 4 — мс- ..-кл — 5> — ; (— а ино ==т«Iл)-тиометил) — имидазола . т. !J".. 89 — 192 С K ргстнору 14/6 г,; хлоргидрата 4 - ме т и л - 5 — Г{? - а ми н о э -. и л ) — 1-1< «> м «т и л j— -имидазола н 120;«1л:<ды =Обав-,яю= 7, 75 г карбоната ка.:!ил,. Раст эср эь<— держи нают при кс мн, Twoй тс::<1е эа туре в теч< нис ° 5 мин н —,о1>анля><1т 5, 15 г метили эотиоциана;», После нагр«- аа.— ния при темп=-ратуре:"<ипения <. эбрат-HI!A > -MeTII JIT«! o) - ил) — ти Омочс ви нь1, т . пл . 150-152 С. Пример 1". / . Еастнорр- 17,0г 4-метил-5 — (— 2-а!линозтил) -тиомет л-1— -иж даэола и 11,2 г 14-циано-N1/- S-диметил-изотиомочев,HEI н 500 .ьп ацетснитрит:а нагревают при тe;«!Ice<>Type кипения ." обратнь>м холодильником течение 24 ч. После концентрировав ния остаток хроматографируют на колонке с сил1лкагeJIe!.: с помошью аце-тонитрила в качестве элюанта и полученный продукт перекр.-:сталлиэовывают в конце концов иэ смеси ацетонитр.:— 1 л а и эфира дл я и О л I/! 1 е н и я I! и и а .- . О - и— -метил-N — 1,-((5-мети -4 — имидазолил/ метилтио1-ЗТИЛ) — Гуан><ди>ла,, т, ПЛ. 141-142" " .. Б „Р а с т в Ор 2 3 « /1 ". - -.1е т -- л — > —,/1 2— -аминоэтил)"-тиометил,,/"-":м;-;;,1аэс а в этаноле медленно,— риб=н. .»u>:; рас-..— вору 20,0 г > иметил-1)-пиано,.тидопитиокарбоната в зта1-ол= с пе<«а1.1е<>!1»вЂ” ванием прк комнатной темпсрат pe. Фильтровани м получают ><-цианс-И— 12-(!5-метил-<>-имид.=..волил -кетил-! — ТКО) — ЭТ>ЛЛ вЂ” S-МЕ" J! — I,ЗOТ!IO!/О!. e HÍÓ/ 1-> 1 4 8 — 1 50 С. Фильтр ат «o><центр,"-.— руют при пониженном данден.-<и„ .Месь расTèðàêò в порО !oê холоднoй водой и полученное твердое неществс огфильтронынают и перекрист«-.. †. -.иэовы ают дв аждь и 3 сме ск 1!э О1;1 Оп-!::JI«! ь!й спирт = э Фир д,л Я !QJI!//не 1- и Я Дол сл«! и— тельнс:. 3 количества проду1<-.,I = т. ILI 148 > 50 « Раствор метила.>/.ина н э i а: (33Ú, 5 мл, . при бааля>э-. к раствору 10, 1 г 1-циано-N- > 22- 11:". -i !e--1.11 — 4— и ми Д а э О -". и л/ — м е т и л т и О j -": — " » J ) - 3 — ме— тит!изoró:: oI<4o <енинь-. ; 30:,л эта> Опа: Реакционную смесь Оставляют с зять при комн Tнои т,1!-ера,:p<= ;"; uени 2, 5 ч. ПОсле кОИ:.:.ен Гр>лрова> и -: !;pvi пониженном данлении остаток,=наждь1 перекриста>1лиэовывают иэ с!<< =;. изоГРОПИЛОНОГО ":"-IIИP а» >1Ет род::й1 О .".О / эфира, пол:,«чая IIpH зтсм N-IIII e i! o-N -метил -141- 1 .." (/ 4 - .ле т!л/1 — 4 ими -ча =- o « -метилт>ла) --э "ит! —:-,.-ан.ид» н, 141-143 С, 728715 Формула изобретения Составитель Г Жукова Техред С. Мигай .Корректор Т.Скворцова Редактор Т.Девятко Эаказ 1170/54 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 1. Способ получения 4- (оксиметил)— -имидазолов формулы где R — водород или низший алкил, восстановлением сложного эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты с помощью восстанавливающего агента, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения экономичности ° процесса, в качестве восстанавливающего агента используют щелочный металл или кальций в жидком аммиаке в присутствии источника протонов. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве источника протонов используют низший алканол или циклоалканол. 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что по меньшей мере четыре эквивалента щелочного металла или 1 ва эквивалента кальция используют на один эквивалент слож.— ного эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты. Источники информации принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Великобритании;9133Q1gg, кл. С 25, опублик. 1973.
