Способ получения производных имидазолила или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5405á8 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 D 233/58

//А 61 К 31/395 (22) Заявлено 11.06.75 (21) 2143269/04 (32) 20.06,74 (33) ФРГ (23) ПриоритетР 2429514.5

Р 2429513.4

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений и атнрытий (43) Опубликовано 25.12.76, Бюллетень № 47 (45) Дата опубликования описания 23.08.77 (53) УДК

547.781.785.07 (088.8) (72) Авторы Иностршцы изобретения Вольфганг Крэмер, Карл Гейнц Бюхель н Манфред Племпель (ФРГ) Иностранная, фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛИЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Π— СН вЂ” СΠ— С (СН3) !

l0

Π— СН вЂ” C0 —. (Н3) З!

1 где X означает группу формулы (СН2) где rl равно нулю или 1, или их кислотно-аддитивных солей.

Изобретение касается способа получения новых производных имидаэолила, которые обладают ценными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны некоторые кетоны имидаэолил 1эфира, которые имеют более узкий спектр биологического действия.

Предлагается способ получения новых производных имидаэолила общей формулы

Способ получения соединений формулы I заключается в том, что соединение общей формулы где 2 означает группу СНзОН или гвлоид, предпочтительно хлор или бром, подвергают взаимодействию с имндаэолом с последующим вьщелением целевого продукта B свободном виде или в виде соли известными приемами.

Преимущественно в случае если Z = CH Он, ре. акцию проводят в присутствии обеэвоживающего ,средства и в случае если Z является галоидом, — связывающего кислоту средства.

В качестве обезвоживающего средства можно использовать, например, прокаленный карбонат кальция или сухой сульфат натрия.

В качестве связывающего кислоту средства используют предпочтительно соответствующий избыток имидазола, но можно добавить и все другие применяемые органические связывающие кислоть

540568 средства, такие, как низшие третичные алкиламины или аралкиламины, например триэтиламин или диметилбензиламин.

Температура реакции 20-180 Ñ, предпочтительно 80 — 140 С.

При проведении предлагаемого способа на

1моль соединения формулы и, в которой Е означает группу

-СН 0Н

2 ис12ользуют предпочтительно 1 — 5, особенно, 1 — 1,5 моля имидазола и в случае необходимости

0,5 — 20, особенно 1 — 5 молей обезвоживающего средства, Если же Z означает галоид, на 1 моль этого соединения используют примерно 1 моль имидазола и примерно 1 моль связывающего кислоту средства.

Выделение соединения формулы I проводят известными методами. Если используют соединение формулы П, в которой 2 означает группу

-СН20Н 2 то растворитель можно отгонять в вакууме и извлекать остаток хлористым метиленом с последующим отделением органической фазы, После сушки над сульфатом натрия отгоняют растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают перекристаллизацией. Если очистка перекристаллизацией недостаточна, то после первой отгонки растворителя получают соль, которую очищают перекристаллизацией, Из соли известным образом при помощи основания можно получить соединение формулы 1 в виде основания. Если используют соединение формулы II,- в которой 7 означает галоид, то растворитель выпаривают в вакууме и остаток поглощают с помощью полярного органического растворителя. Затем экстрагируют водой для удаления образовавшегося гидрохлорида имидазола и упаривают раствор для сушки. Из остатка получают основание путем перекристаллизации, соль — путем обработки соответствующей кислотой известными приемами.

В качестве солей производных имидазолила формулы I могут быть предпочтительно соли физиологически переносимых кислот. Примерами таких кислот являются галогенводородные кислоты, в частности хлористоводородная, фосфорная, азотная кислоты, моно- и бифункциональная карбоновые кислоты и оксикарбоновые кислоты, такие, как уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая,молочнаяи 1,5 - нафталиндисульфоновая.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формулы I I можно получать известными приемами. Соединение формулы II, в которой

7, означает группу — СН ОН, получают, например, если полученный конденсацией соепинений формул

31Ги Iy

ОН ц1

На0- СН2- СО-C(CHД где НаР означает галоид, кетон простого эфира формулы V

IV б подвергают взаимодействию с формальдегидом или отдающими формальдегид средствами, например 40 o-ным

10 водным раствором формальдегида, в инелтном органическом растворителе, например этаноле, при повы- . шенной температуре, например при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии щелочи, например водного раствора едкого патра, известными приемами.

Соединение формулы I I, в которой означает галоид, получают, например, если соединение формулы Ш подвергают взаимодействию с галоидным кетоном формулы IY, в которой На Г имеет указанное значение, Остающийся активный атом водорода заменяют затем галоидом обычными приемами.

Если Z обозначает группу — СН ОН,то в качестве раэбавителей можно использовать все инертные, высококипящие, не смешиваемые с водой органические растворители, предпочтительно кипящие примерно от 50 С, алифатические и ароматические углеводороды, такие как лигроин, бензол или толуол.

Если Z обозначает галоид, то в качестве разбавителей можно использовать предпочтительно полярные органические растворители. К ним принадлежат предпочтительно нитрилы, как ацетонитрил, сульфоксиды, как диметилсульфоксид, формамиды, как диметилформамид, кетоны, как ацетон, простые эфиры, как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, нитроалканы, как нитрометан и не симметричные хлорпроизводные углеводородов, как хлористый метилен и хлороформ,.

При ме р1.

Π— СН вЂ” CO — С(СН ) q !

CHz

М хНС1 (45

30,3 r (0,1 моля) $1 - (4 - (4" - хлорфенил)

-фенокси13. - 3,3 днметил - бутан - 2 - она суспендируют в 200 мл этанола и добавляют 30 мл 30 o-ного раствора формалина и 3 мл 10%-ного раствора едкого натра. После 4. час нагревания с обратным

QQ холодильником отгоняют растворителя в вакууме.

540568

Пои ме р 2. с () () С+ 313! сн

Таблица 1

xHNO3

170

ХНЗ Р04

196 хН2 804

153

Пример 6. о — сн — со — с(сн )

N хНсг

Оставшееся масло растворяют в 200 мл толуола и после добавления 10г (0,15 моля) имидазола нагревают с обратным холодильником в течение ночи.

Затем отгоняют растворитель в вакууме, извлекают остаток llpocTbIM эфиром и многократно промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и смешивают с 30мл эфирной соляной кислоты. После отгонки растворителя в вакууме добавляют 100 мп диэтилового эфира и 50 мп уксусного эфира. Размешивают до начала кристаллизации. Кристаллы отсасывают на нутче, промывают смесью из простого эфира и уксусного эфира и сушат. Получают 13,8 г (33% от теории) гидрохлорида (1 - имидазолил - (1)) - (2 - (4 ° (4"илорфеиил) - фенокеи)1 - 4,4- лиметил - лентил °

-3 - она с т. пл. 178 — 180 С.

605 r (2 моля) (1 - (4 - (4" - хлорфенил) .фенокси)) - 3,3 - диметил - бутан - 2 - она растворяют в 3 л хлористого метилена. При 40 С в течение 2 — 3 час каплями добавляют 170 мл (2,1 моля) сульфурилхлорида и затем размешивают при этой температуре в течение 15 час. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в

1,5 мл метилэтилкетона. Полученный раствор, немного охлаждая, при 20 С каплями добавляют к суспензии из 280 r (4 моля) имидазола и 280 r (2 моля) порошкованного углекислого калия в 3 л метилэтилкетона, После 48 час размешивания при

Свободное основание соединения по примеру 1 поИ1 лучают описанным образом, если гидрохлорид смешивают с рассчитанным количеством триэтиламина в уксусном эфире, отсасывают выделившийся гидрохлорид триэтиламина и отгоняют растворитель в вакууме. Т.:пл. 115-116 С.

1р Аналогично получают соли указанного соединения, приведенные в табл. 1, 40 комнатной температуре отгоняют растворитель, Остаток поглощают в 3 л хлористого метилана и четыре раза промывают водой, каждый раз 1 л, затем сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Оставшееся масло перекристаллизовывают из 1 и диизопропилового эфира.

Полученное сырое основание растворяют примерно в 1,2 л хлористого метилена. Затем осторожно смешивают с 550 мл приблизительно 4 н. эфирной соляной кислоты и отгоняют растворитель.

Оставшееся масло смешивают с 1 л уксусного эфира и нагревают, причем происходит спонтанная кристаллизация. После нагревания в течение получаса отсасывают в горячем состоянии, промывают небольшим количеством уксусного эфира и сушат в вакууме. После двухкрагной перекристаллиэации из ацетона получают 210 г (26% от теории) гидрохлорида (1 - имидазолил - (1) ) - (1 - (4 - (4"—.хлорфенил) - фенокси)1 - 3,3 - диметил - бутан - 2 б0 - она с т.,пл. 148 — 150 С.

540568

При мер7, Π— Сн,— со — С(Сн,)

280 r (2 моля) порошкообразного углекислого калия суспендируют в 2 л метилэтилкетона, добавляют 409 г (2 моля) 4 - хлороксибифенила и нагревают до кипения. Затем в течение часа каплями добавляют 269 г (2 моля) е» - хлорпинаколона и нагревают с обратным холодильником в течение

15 час. После охлаждения твердый остаток отсасывают на путче, промывают и перекристаллизовывают из лигроина. Получают 513 г (79% от теории) (1 - (4 - (4" - ллорфеннл) ° фенокен)1 - 3,3-диметилбутан - 2-она с т. пл. 90 С.!

О

Свободное основание по примеру 6 получают описанным образом, если сырое основание многократно перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Точка плавления составляет 98 — 100 С.

Аналогично получают соли указанного соединения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2

135

2 SO4

Х Н4е403 х 2Нз Р04 х (ООН

СООН

120 (разложение) 10

150

106

СООН

1 х НΠ— С вЂ” H

N — СОН

С00Н

78 (разложение) СН вЂ” GH (Щ

0Н

Формула изобретения или их солей, о тли ча ющийсятем,что соединение общей формулы I I

1. Способ получения производных имидазолила общей формулы I

ХЪ

C l - л — Π— СН вЂ” C 0 — С о". Н 3) 3

I х !

+ i) гце Х означаетгруппу (СН,) „причем п=Оили 1, 66 М1

Исходный продукт формулы о — сн — со — с®н )

Π— СН вЂ” СΠ— С (СН )

Z где Z означает группу СН OH или галоид, подвергают взаимодействию с имидазолом с

540568

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Н. Пжара етти Техред И. Асталощ Корректор Н. Золоэ я

Заказ 6062/72

ТиРаж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 последующим выделением целевого продукте.в свободном виде,или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии обезвоживающего средства, если .Ъ- СНз ОН, и в присутствии связывающего кислоту средства, если 2 означает галоид.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при 20 — 180 С.

Приоритет по признакам:

20.06.74 (заявка P 2429513.4) п = 1; 2 — СН, ОН (в исходном соединении формулы li)

20,06.74 (заявка P 2429514.5) п=0; 2-На! (вис (в исходном соединении формулы II)