Способ получения производных тиазолидинкарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнх

Соцналнстнческнк

Ресаубп (6l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 0206.78(21) 2624853/23-04 (23) Приоритет — (32) 2205.78 (3 I ) 907452 (33) CUlA

Опубликовано 25.04.80.Бюллетень р6 15

Дата опубликования описания 2804,80 (5Ú) М. KA.

С 07 П 277/06 1/ А 61 К 31/425

Государственный коми гет

СССР но делам изобретений н открытий (®) УД 547 ° 789. 4 °.07 (088, 8) И но стран ец

Мигуель Анджел Ондетти (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Е.P.Ñêâèá6 энд.Санз, ИНК (СВ(А) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЫХ

ТИАЗОЛИДИН-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

К4

Π— — Соон

Изобретение относится к способу получения произ водных тиаз олиди н карбоновых кислот общей формулы

1 7 ь|

Б,3--6 — (СН ) — СН.— СΠ— Н СОЬ ():) где Rl -окси- или низший алкокси;

Вй Вэ Вй и R — водород или низший алкил, причем хотя бы две из указанных групп означают низший алкил и они обе присоединены к одному и тому же углеродному атому;

Ru — водород или низший алкил;

Я -водород или низший алканоил;

Г1 — 0 или 1, а так же его кискислотно-аддитивных солей, Известен способ получения производных карбоновых кислот общей форСН3 — 1.. - . где Х вЂ” гало ген или трифторметил;

Й, — вОдород или метил;

Но†водород, прямой или разветвленный алкил, фенил-алкил;

R — водород, алкил; водород, прямой или разветвленнь1ч алкил или их кислотно-аддаптивных солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы

15 где R, и R g имеют вышеуказанные з н аченн я, подв ер гают в з аимодей ст вию с соединением общей формулы

25 где НЗ и й4 имеют вышеуказанные значения, или его реакционно-способным производным в органическом растворителе в присутствии основани я (1) .

Целью изобретения является.получе @ ние новых соединений, расширяющих

730303

Б 2 ) где R(, Rp, Rg, Rg u Rg имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным произ— водным соединения общей формулы

З,ц

B. g- $ -(СН2) -СН -СООН (L1T)

2 11 где Вч, R5 и и имеют вышеуказанные значения, в среде органического растворителя при температуре 0-5 С и выделяют продукт в виде свободной кислоты или ее кислотно-аддитивной соли, В качестве реакционного производного соединения общей формулы (ч предпочтительно используют хлорангидрид.

Процесс ведут, предпочтительно, в среде пиридина.

Пример 1. 3-(3-ацетилтиопропаноил)-2,2-диметил-4-L-тиазолидин-карбоновая кислота.

5,74 г 2,2-диметилтиазолидин — 4—

-карбоновой кислоты растворяют в

58 мп безводного пиридина без нагревания. Раствор охлаждают льдом при одновременном перемешинании, затем по каплям добавляют .4,814 г хлористого

З-ацетилтиопропаноила, Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, Осадок отфильт ровывают, и фильтрат концентрируют до суха в вакууме. Остаток переносят в зтилацетат и промывают 101-ным бисульфатом калия и водой. Экстракт этилацетата высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют с эфиром, фильтруют, после чего фильтрат концентрируют досуха и кристаллизуют из аЦетонитрила с получением 2,63 г 3†(З-ацетилтиопропаноил)-2,2-диметил-4-L òèазолидинкарбоновой кислоты, т.пл. 126-127оС

Пример 2. 3-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил) — 2,2-диметил-4

-тиазОлидинкарбононая кислота, изомер А

19,8 r хлористоводородной соли

2,2-диметил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты растворяют н 200 мл безводного пиридина, охлаждают в 200 мл безводного пиридина, охлаждают льдом при перемешивании. К раствору по каплям добавляют 18,0 r хлористого 2-ацетилтио-2-метилпропаноила.

Реакционную смесь перемешивают в теарсенал средств воздействия на живой организм.

Это достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы чение ночи при комнатной температуре

Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют н этилацетате, промынают 10Ъ-ным бисульфатом калия и водой, высушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме с получением 31 r неочищенной 3-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-2,2-диметил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, изомер

A Соль дициклогексиламина получают в результате добавления к ацетонитрилу свободной кислоты и дициклогексиламина, выход 24 г. Соль перекристаллизовынают из 700 мл ацетонитрила с выходом 18,2 r, т.пл.

197-198 С. Эту соль снова превращают

15 в свободную кислоту растворением н этилацетате и 10%-ном бисульфате калия и последующей кристаллизацией из 100 мл ацетонитрила, выход 8,9 r т.пл.171-172 С.

20 Пример 3. 3-(3-ацетилтио— 2-метилпропаноил)-2,2-диметил-4

-тиазолидинкарбононая кислота, изомер Ва

Маточные растворы, полученные в д результате образования соли дициклогексиламина, концентрируют досуха в вакууме. Остаток добавляют к этилацетату и 10 Ъ-ному бисульфату калия, а затем кристаллизуют из 80 мл ацетонитрила, получают 7, 5 г 3- (3-ацетилтио-2-метилпропаноил-2, 2-диметил-4- L òèазолидинкарбоновой кислоты, иэомер В, т.пл. 156 — 157 С, Пример 4. 3- (3 — ацетилтиопропаноил) -5, 5-диметил-4 — DL-тиазоли— динкарбононая кислота

A) 5, 5-диметил-4-ти азолидин карбоновая кислота 20 r (134 ммоля)О, L-пеницилламин растворяют в 134 мл 1н. соляной кислоты, находящейся при ком— — 40 натной температуре, после чего н этот раст нор добавляют 40 мл (492 ммоля )

37%-ного водного раствора формальде гида. Через тридцать минут дббавляют 11 r (134 ммоля) ацетата натрия и реакционную смесь перемешиваю r

%э при комнатной температуре в течение ночи. Фильтруют, промывают ледяным

50%-ным раствором зтанола, сушат в вакууме, получают 14, 4 г 5, 5-диметил—

-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 50 т. пл. 209-210 С. После концентрирования в вакууме маточный раствор соединяют с 954-ным этанолом, дополнительно получают 1,4 г продукта, т.пл. 212—

213 С, общий выход 15,8 г (73%).

В) 3-(3-ацетилтиопропаноил) — 5,5-диметил-4-DL-тиазолидинкарбоновая

I кислота, 6 г (37 2 ммоля) вещества, полученного в части А, растворяют в сме60 си 3, 5 r (41, 4 ммоля) бикарбоната натрия в 42 мл тетрагидрофурача и

41 мл воды. В этот раствор по каплям добавляют 5, 5 мп (41,4 ммоля) хлористого 3-ацетилтиопропаноила в

65 Д,5 мл эфира, затем титруют 2 н.ед7303!

t0 формула изобретения

Составитель С.Кедик

Редактор Р,Антонова .Техред М.Петко Хорректор В.Бутяга

Заказ 1345/57 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент, г,ужгород, ул.Проектная,4 ким натром до рН 6 7. По завершении добавления реакция продолжается при пере меши в ании в тече ни е тридцати минут, после чего она прекращается добавлением 100 мл соляной кислоты. Смесь экстрагируют 2х250 мл эфира ацетата, органические экстракты проьывают 100 мл порциями воды и рассола, высушивают .сульфатом натрия и десорбируют досуха в вакууме, Полученное масло затвердевает, Находясь при комнатной температуре, получают 11,0 r неочищенной 3-(3-ацетилтиопропаноил) — 5, 5-диметил-4-D,1=

-тиазолидинкарбоновой кислоты, При перекристаллизации из петролейного эфира получают 7,9 r (73%) продукта, т, пл, 99-100, 5" С.

1. Способ получения производных тиазолидин карбоновых кислот общей формулы

117 g Кб (3 R,z

3. --S-(CHz)> СН вЂ” СΠ— К СО 2 Ю где R(— окси- или низший алкокси;

R2,НЭ,R8 и R>- атом водорода ,или низший алкил, причем хотя бы две из указанных групп означают низший алкил и они обе присоединены к одночу и тому же углеродному атому;

Ri — водород или низший алкил;

Rr, — водород или низший алканоил; п — 0 или 1, или их кислотноаддитивных солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R!, R, R, В и R имеют вышеуказанныее значения, подвергают взаимодействию с реакционным производным соединения общей Формулы

15 4

I S-< СЩ;, СН вЂ” ОООН (Ш) где R4,В5и п имеют вышеуказанные значения, в среде органического растворителя при температуре 0-5 С и выделяют продукт в виде свободной кислоты или ее кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве реакционного производного соединения общей формулы Ж используют хлорангидрид, 3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что процесс ведут в среде пиридина.

Источники информации, M принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 4073918, кл.С 07. D 277/06, опублик, 14.02,78,