Трис-(оксиэтил)-аммонийная соль железосодержащей полиакриловой кислоты в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов и способ ее получения
1.Трис-(оксиэтил)-аммонийная соль железосодержащей полиакриловой кислоты общей формулы uo.-3o.o-(CH,-CHCOOFe,;),, ров железосодержащей полиакриловой кислоты и трис-
42 А1
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19> SU (II) (50 4 С 08 F 220/06 С 08 F 8/32
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ.(56) Патент США N- 4051236, кл. 280-80, опуб лик . 1 977 . (-СН СНСООИН(СН СН ОН) -(СН-СНСООН) g gj „- (СН -CHCOOFe, )
Ф
° Ю
° с °
Н ABT0PCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2723457/23-05 (22) 12. 02. 79 (46) 23, 10. 87. Бюл. N 39 (71) Иркутский институт органической химии Сибирского отделения АН СССР (72) M.Ã.Âîðîíêîâ, В.Ç.Анненкова, Г.С.Угрюмова, В.M.Àííåíêoâà, А.Т.Платонова, В.Б.Казимировская и Л.Н.Холдеева (53) 678,744.322-13(088,8) в качестве ингибитора агрегации тром. боцитов, 2. Способ получения соединения по п.1, заключающийся в том, что про водят взаимодействие водных раство(54) ТРИС- (ОКСИЭТИЛ) -АММОНИЙНАЯ СОЛЬ
ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩЕЙ ПОЛИАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АГРЕГАЦИИ
ТРОМБОЦИТОВ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (57) 1,Трис-(оксиэтил)-аммонийная соль железосодержащей полиакриловой кислоты общей формулы
I ров железосодержащей полиакриловой кислоты и трис-(2-оксиэтил)-амина в молярном соотношении 1:1-3:1 с последующим осаждением соединения диоксаном.
1, 784299, 2
/ (оксиэтил)-аммонийной соли желеэосодержащей полиакриловой кислоты общей формулы
Изобретение относится к области химии полимеров, а именно, к трисP-CH -СН-СООНН(СН СНгОН) -(СН -СН-СООН), j -(СН -СНСОО е„ ) воздействйе "m только йа звено гемостаза — агрегацию тромбоцитов и невозможность в достаточной степени эффективно препятствовать гиперкоагуляции.
Целью изобретения является расширение арсенала веществ, обладающих свойствами ингибиторов агрегации тромбоцитов и проявляющих антитром" биновое действие.
Поставленная цель достигается но20 вой структурой соединений общей формулы., I
t СН СНСООНН(СН СН ОН)з-(СН СНСООН) ),г — (СН СНСООРе ) I и способом его получения, заключающийся в том, что проводят взаимодей ствие водных растворов железосодержащей полиакриловой кислоты с трис-(2оксиэтил)-амином в мольном отношении
1:1-3:1 с последующим осаждением соединения диокеаном. Реакцию проводят при комнатной температуре. Железосодержащую соль полиакриловой кислоты с содержанием железа 0,5-1,5 мас.%
35 получают по известному способу.
Солеобразные полимеры, образующиеся при взаимодействии неполной железной соли полиакриловой кислоты с трис- 4О (2-оксиэтил)-амином представляют со1 бой резиноподобные продукты желтого цвета, хорошо растворимые в вдде.
Выпавший полимер высушивают до о постоянного веса в вакууме при 50 С.
Найдено,%: С 44,78; 44,85; Н 8,05;
8,.21; N 4,13; 4,17; Fe 1. Эти анали- тические данные отвечают полимеру общей формулы (-СН -CHCOONH(CHãCH OH)> -(СНаСНСООН)) о (СН СНСООРе„) 1
Полученное соединение растворимо щей 1,5% Fe, в 500 мл воды приливав воде и спиртах, температура плавле- ют при обычной температуре и интенния — 140 C ИК-спектр содержит поло- сивком перемешивании раствор 14,9 г " Сы-поглощения, характерные для кар- 50 (0,1 моль) трис-(2-оксиэтил)-"амина в боксильных (1720 см 1) и карбоксилат- 100 мл воды. Выделение продукта реных групп (3300 см "). акции проводят аналогично примеру 1.
Найдено,%: С 48,40; 48,20; Н 7,20;
Пример 2. К раствору 21,6 r 7,36; N 2,66; 2,87; Fe = 1. (0,3 оснбво-моль) желеэосодержащей . 55 Данный элементный анализ отвечает соли йолиакриловой кислоты, содержа- общей формуле (-СН СНСООМН(СН СН ОН) СН СНСООН) 3 (СН СНСООРе, ) и способу ее получения.
Это соединение проявляет биологи ческую активность и может быть ис- пользовано как ингибитор агрегации тромбоцитов.
Эти соединения в литературе не описаны.
Известно применение в качестве ннгибиторов агрегации тромбоцитов смесей простатландина. Е и гетероцик лическйх азотсодержащих соединений.
Недостатком этих антиагрегантов тромбоцитов является одностороннее
Пример 1. К раствору 7,2 r (О,1 осново-моль) железосодержащей полиакриловой кислоты, содержащей
1,5% Fe, в 250 мл воды прибавляют при обычной температуре и интенсивном перемешивании раствор 14,9 r (О, 1моль трис-(2-оксиэтил)"амина в 100 мл воды. Полученную вязкую массу разбавляют водой до объема 0,5 л и осаждают полиэлектролит диоксайом.
I з 784299 4
Температура пхйвления продукта лоты, содержащей 0,5% Fe и имеющей
12<><>С; HK-спектр содержит полосы по- мол.масса 600000, с 14,9 г (0,1 моль) глощения, описанные в примере 1. трис-(2-оксиэтил)-амина. Найдено.%:
Пример 3, В условиях примера С 44,98; 44,65; Н 7, 98,8, 8»04;
1 реагируют 7,2 r {0,1 осново-моль) N 4,15; 4,18; Fe следы. Элементный железосодержащей полиакриловой кис- анализ отвечает полимеру:
f СН СНС001<1Н(СН СН ОН) - {СН СНСООН)) -(СН СНСООРе )
Пример 4. В условиях примера щего мол.масса 600000 с 14 9 О,1 моль
2 реагируют 21,6 r (0,3 осново-моль) трис-(2-оксиэтил)-амина. железосодержащей полиакриловой кис- Найдено,%: С 48,25; 48,31; Н 7,15; лоты, содержащей железа 0,5% и имею- 7,19; N 2,38; 2,51; Ре следы. Элементный анализ отвечает полимеру < -сн;снсоо>>н <сн,сн,он>, -<сн,-снсоон>,) „-<сн,снсоо»е „,>, 25
Электрофоретическая подвижность тромбоцитов выраженная в мыс
Доза nommepa, f мл
500 125
Контроль
0,83 0,75 0,85 0,89
0,70
0,81
0,69
0,78 0,84 0,78
0,71
0»84 О» 76 О» 79 0»87. Под влиянием полиэлектролитов происходит также замедление времени . свертывания крови, что указывает на их антикоагулянтное действие.
Для исследование антиагрегантной активности вещества, растворенные в физиологическом растворе, вводят in
vitro в плазму крови в дозах 125—
2000 f/ìë (инкубация 15 мин при 37 )
Трис- (2-оксиэтил)-аммониевые соли
Исследование острой токсичности по общепринятому методу определения
LD проводят на белых мышах весом
20 — 25 г. Вещество вводят внутрибрюшинно. Летальная доза для 50% животных составляет 895 мг/кг для прежелезосодержащей полиакриловой киа20 лоты повышают электрофоретическую подвижность тромбоцитов и ингибируют
;процесс агрегации тромбоцитов, что показано в таблице. паратов с антитромбиновой активностью 10-12 NIH.
Таким образом, трис-(2-оксиэтил)аммониевые соли железосодержащей по45 лиакрилоъой кислоты при действии на кровь сочетают два эффекта: препятствуют агрегации тромбоцитов и тормозят реакцию <1>ибриноген-тромбин, что . оказывает комплексное действие на ос50 новные звенья гемостаза, от которых зависит рост тромба.
