Амиды -фталимидомасляной кислоты,проявляющие противосудорожную активность

 

Союз Советских

Социалистических

Ресиублин (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 060378 (21) 2586923/23-04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет р1)М. КЛ.2

С 07 D 209/48

А 61 К 31/40

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий

Опубликовано 250280 Бюллетень ¹ 7 (53) УДК 547. 584, (088.8) Дата опубликования описания 270280

В. В. Залесов, Н. A. Подушкина, H. И. Эвич и H. В. Семякина (72} Авторы изобретения

Пермский государственный фармацевтический институт (71). Заявитель ( (54) АМИДЫ (Г -ФТАЛЖИДОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯКЦИЕ. ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к области .синтеза биологически активных хими

«ческих соединений, конкретно к син- . тезу новых амидов II -ôòàëèìêöîìàñëÿной кислоты, проявляющих противосудорожную активность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известные производные норборнен-, и норборнан-2,3-дикарбоксимида фОрмулы, О (1 н — С вЂ” (Сн )и- С вЂ” Ащ, 15

С н 0 где n=0-5, В(и R1=H,Ñ.,-С -алкил, арил- или карбоксигруппа, Аю-остаток 20 первичного или вторичного амина формулы АнН, содержащего 1-2 атома углерода, являющиеся наиболее близкими по структуре к новым соединениям, проявляют спазмолитнческую и, 25 седативную активность (1)-Pg.

Целью изобретения являются амиды ф -фталимидомасляной кислоты, проявляющие противосудорожную активность, .а также расширение арсенала средств 3() воздействия на живой организм. Ука:эанные свойства определяются новой химической структурой амидов ф-фтал-имндомасляной кислоты, которая выражается общей формулой.:

ы- СИ,-Сн,- н,- С- к

О е где R — водород, этил; R — алкил

С, C4..

° Укаэанные соединения получают взаимодействием хлорангидрида g -фталимидомасляной кйслоты с соответствую- щим амином в растворе ацетонитрила при комнатной температуре.

Пример 1. К 0,1 моль хлорангнцрида II -фталимидомасляной кислоты в 100 мл ацетонитрила при перемешиванин и комнатной температуре за

30 мин прикапывают 0,1 моль соответствующего амина в 80 мл ацетонитрила.

Смесь выдерживают 1 ч, затем упаривают на воздухе и амид перекрнсталлиэовывают иэ смеси метанол-вода (3:1) .

Физико-химические свойства амидов, их выход, данные элементного анализа представлены в табл.1., .717044

Таблица 1

Физико-химические свойства,.выход и данные элементного анализа амидов

g -фталимидомасляной кислоты общей формулы

3.. н

N-em -аи,-еи -С-, и0

МВ 1

Найдено, Ъ

Выход, Т.пл. С

9 н/a . й

Брутто-фор Вычислено, Ъ

j") "

1 "1" пероральном (внутреннем) введениях по тестам максимального электрошока и коразоловому (2,3); — острую токсичность на белых мышах при тех же путях введения (4) °

Ю

В И<-спектрах предлагаемых амидов

-фталимидомасляной к ислоты присутствуют полосы поглощения в области

1630-1710 см ", характерные для карбонильных групп, и в области 32903315 см ", характерные для амидной группы.

Амиды g -фталимидомасляной кислоты были испытайы на: — противосудорожную активность

15%" белых мышах при внутрибрюшинном и

Полученные данные сравнивали с таковыми самого безвредного и наиболее часто используемого противосудорожного препарата — ..хлоракона. ДаНные представлены в табл. 2.

1 Н СНз .. 83 142 4

2 Н С Н ° 75 129-131

3 Н СН2СНрСН 80 109-111 . 4 Н СН2.СН2СН2СНЬ87 . 108-9

5 С Н С1Н 71 69- 71

63,45 5,60 11,20

64,37 6,34 10 47

65,50 6,39 10,41

66,32 6,87 9,53

66,39 6,75 9,67

С„Н, И,О, С, Н„ О

С1 Нщ И О

С„, Н2о,О

С„, Н,<,.,О

53 39 5, 74 11,37

64,59 6,21 10,77

65,66 6,63 10,21

66,63 7;00 9,70

66,63 7,00 9,70,а ".

717044

Ю г»

1, crI (ч

«3(Ъ ф» л(l

СЧ о

«%«

LA

tA «

3(Ъ. «С»

«Я «

М» т(В

3 ««Л

«(Ч «

М LA

C3L

« ((Ъ о

« м

1 («о

«л « Ч -СЪ

СЧ « (Ч «LA

«м тф - LA

1 л о о

« у «

LA» LO

1 (»

3(Ъ «

«м

«««

1О

LA !

1 О,!

1ХХ1 (3 О 1 О1

1 3OI I ! хн !

ОХ1 !

g9I

I (33 Ц I

1 Я (33

I 1

1О:

1 g Я 1

Л( (3\ «М

«3(Ъ «

LO CFI

Ch СЧ

СЧ

«LA I-3

С0 Л

СЧ т3 «л

««3Ф «

LA — i»

I м(«

«(ю М

ЪО

) « LA

0Ъ

« ((3

1 1 х х а х н И

0 Я х ао мох

C3L ,(«3ф «

LA» LO

«СЧ тф ф

3(Ъ «ф «ЧЪ

«СЧ «

М»- «3I

С 3 цЪ

«LA

1 м

Ю «М

° ф «

LA 3»

СО»

3(3 «(Ч

«м с3 » 3С3

«

CO .1

1 (Ч

Ю

1 (Ч о

Ю %44 (Ч 0Ъ

» (Ч

1 I

О,(3 а3:

ceo иах l

1 оО 103 (Ъ 3». 1

Л Л (С3

СЧ «-» (Ч

ОЪ

О LO a

М( (Ч лф (Ч .- СЧ

О С"Ъ о оъ о(о о (Ч

1 л(l

1

3 (Ч

СЧ о о

1 1 о х х

«! х

» Я хо о!

МЪ о со

LA LA 0

1 ! л « омм (Ч М С"Ъ c3 » LA

Ю

ОСЧ (Ю1 ЧЪ

l» «" ф 1

Ч, >

О СЧ 3» (Ч 1 (Ч ф» Ф

О LA

3» 3» М

l» C0 с

1 м ((Ъ г сч м с 3

». LA

I о омо

О СЧ (3Ъ

С Ъ - М

1 о"

О СЧ CP LA

ill » 3»

1 ф о(О л СЧ (Ч (Ч! овм ф (3Ъ ф (Ъ СЧ с3

O I3! !

COD

Ц, оо

1 м Фф ф лм л « сч

I (О с"Ъ л :3 Л л

С Ъ

О (Ч 3»СЧ СЧ (ч» м

3 (3Ъ « о л((4

3 (ЧМ

СЧ - М

C3I г« оaе

М (Ч LA (Ч «" («3

I.CP ом

О (Ч 00

С Ъ «С Ъ

a . омо

О (Ч 0Ъ м» (ъ а ао н х

". х х (1

I Х

I Х

R (33 Х о оо х а

Х о

С Ъ о м о

1 0Ъ 1

1

1 1

l 4

3 м мою ,(Ч «3 .л (! Г л

a <

° Ф ((3 (Ч мс(ч м л ч

1 м о (ъм

3» ЛСО л(« л! а «с о со л»" (ЪЪ 3

3

I

l (3

I

I

I

I

1 3

I

1, 1

1

3

I

3

LA ea у

k ! р Я

lee

Я

Ъ;Р ! ((Ъ тЭ ! 3-Ф ! т.ЪО мЪ

С4

Ф р й

LA

4 > ! х-1

I т = О

3 н

Ф

LA

Ф т

I -Ф ! р=Ю

I х р

Ф ж

1,Э !

М л ! î

lï

/N д р б

1!

l

I

1 (Ч (L 1 (33

1 Х (3I I V

1 Э

:ф

Х 1 и ! о

1 О о х ((! (33 (3I 1 Е Н

1 ао и I eo, I & Х

1 . Б

1 х

1 ! о

3" 1u о

Х 1 1

l 1

IO I I

О -1

Х 1 Я!

1 о (б I, и

Ц

1 4 1 (33

I 4 I

Е Е I

I I

°

I(3 1

333 н 1

I Н

4 1 Х ! (3! 1;

3 11х!

Х ((3! I

Х 1 Ф о !о! х I а I

О 1 О!

Н I Ц 3

3 0L I х 1 о 1

1 О1

43 I ф 3 о о !о! ,х 1 а I

Р3 I CI I

Х I 1 н

Х I (O

I оа о 1 а

Ц 1 О

>ъ e

8 э

I33 3 3 и I K о а 1

I Х

I 0L а

I Н

1 V

3 а

1о !а! о аp

1ОО ".а

1 Х 333 1 Х Я ((3 аО ох

О (3 а 3".!

ceo и ах

I l I 1Н О!. "1ЯХ1

1 (33 1 х х а х 1

С

I 333 ао х 1

СЧ ф» 3 « ф «(СЪ ф «(A

«СЧ °, СЧ (ч «" м (ч - м

М оюм

Л С Ъ ЧР

° Ф» Ф !

717044 т

Составитель Г. Антонова

Редактор С. Лазарева Техред М.Петко Корректор В.Бутяга

Заказ 9751/28 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., ц. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Противосудорожная активность описываемых амидов g -фталимидомасляной кислоты развивается гораздо быстрее, чем у хлоракона. При внутрибфюШийном введении пик действия заявляемых соединений 5-10 мни, у хлоракона 15 мин; при внутреннем введении, соответственно, 30 мин и 120 мин.

Исследования острой токсичности предлагаемых соединенйй показали, что при внутрибрюшинном введении соединения 1, 2 и 4 (табл. 2) менее токсичны, чем хлоракон, разница в ток сичности соединения 3 и хлоракона статически незначима. При внутреннем.введении все заявляемые соединения менее токсичны, чем хлоракон.

Таким образом, заявленные соединения являются биологически активными . и могут найти применение в медицине в качестве исходных средств для по- лучения лекарственных препаратов .

Формула изобретения

Амиды -фталимидомасляной кислоты общей формулы

И б, _#_- CKz- CH2-бн 2- - с

5 где R — водород, этил

R — алкил С4- С4, проявляющие противосудорожную активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Патент Франции 9 2012168, кл.,А 61 К 27/00, опублик. 1970.:

2. Раевский К. С. Фармакология и токсикология, 1961, Й 4i с. 495

497.

3. Залесов 8. С. Фармакология и токсикология, 1963, Ф 4, с. 418430. рр 4. Першин Г. Н. Методы эксперимеи у таль@ой химиотерапии, Медгиз, 1959, с. 456-460..