Способ получения замещенных 1-алкокси- 2,4-бис- бензамидобензолов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Сс)ветских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный н патенту (S>)W. К„.8 (22) Заявлено 05. 07. 78 (21) 2389511/

/,2632597/23-04 (23) Приоритет — (32) 25. 08. 75

С 07 С 103/75

Государственный. комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 102091/75 (33) Япония

Опубликовано 0704,81,Бюллетень ¹ 13

Дата опубликования описания 090481 (53) УДК 547. 582. .4.07(088.8) Иностранцы

Такаси Мори, Сакае Такаку, Нобу)оиро Ой,; Микку Синд о, 1

Такеаки Хирано, Сигеюки Катаока и Каудзи Фуруно (Япония)

Иностранная фирма

Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Япония) 1 (72) Авторы изобретения (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

1-АЛКОКСИ-2,4-БИС-БЕНЗАМИДОБЕНЗОЛОВ

Изобретение относится к области синтеза новых замешенных 1-алкокси-2,4-бис-бензамидобензолов обшей формулы

Х Г

Х

Corn. - —;ц !

Р

0-А-М

З 10 где A — алкилен С2-С4 с нормальной

Ф ° цепью

R - алкил С -С

2

Х и У имеют одинаковые или различные значения и представляют собой 15 водород, метил, метоксигруппу, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения амидов ацилированием первичных или вторичных 20

ИЦелью изобретения является синтез соединений общей формулы Щ .

Поставленная цель достигается тем, что соединение обшей формулы

Х Y

CO)In )In C0 (i1j .

30 где А — алкилен С -С4 с нормальной цепью;

R - алкил С -С»;

Х и У имеют одинаковые или раз-. личные значения и представляют собой водород, метил или метоксигруппу)

На2 — галогенz подвергают взаимодействию с соединением.общей формулы (!I!)

Я

:НУ (ш)

В где R имеет указанные значения в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя.

Химическое взаимодействие соединения формулы (1!) с соединением формулы (I1I) осуществляют при 10-150оС, преимущественно при 30-100 С. В качестве растворителя можно испольэовать воду, метанол, этанол, бутанол, бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон или их смесь. Реакция представляет собой процесс отщепления галоидводорода. Для ускорения процесса необходимо отводить отщепляемый галоидводород из реакциочной системы. Для этой цели можно использо820660

Вать избыточное количество соединения формулы (!II). Наряду с этим можно использовать щелочной агент, такой как металлический натрий, гидрид натрия, гидрат окиси натрия, карбонат натрия, алкоголят натрия, металлический калий, карбонат калия, гидрат окиси лития, гидрат окиси калия, гидрат окиси бария.

Продолжительность реакции в зависимости от температуры составляет обычно от 2 до 20 ч, преимущественно от 5 до 10 ч ° Соединение формулы (1) может быть получено в виде свободного основания или в виде кислой соли.

Пример 1. Смесь 4,7 r 1-(3-хлорпропокси)-2,4-бис(2 -метокси- 15 бензамидо)-бензола, 30 мл диоксана и 10 см3 40%-ного водного раствора диметиламина перемешивают в течение

6 ч при 90-100 С. Добавляют 5 см

40%-ного водного раствора диметилами- 2() ,на и затем перемешивают в.течение 3 ч при той же температуре. Полученную смесь охлаждают и добавляют к ней воду, после чего осуществляют экстракцию бензолом. К бензольному слою добавляют разбавленную соляную кислоту., а водный слой удаляют и промывают простым эфиром. Добавляют карбонат калия так, чтобы величина рН достигала 9-10, и раствор экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, высушивают и конденсируют и осадок очищают посредством хроматографии с использованием колонки, наполненной силикагелем.и осуществляют элюирование смесью растворителей бен- 35 эол-метанол затем осуществляют пе1 рекристаллизацию из смеси растворителей бензол-метанол. Получают 3,1 г

1-(3 -диметиламинопропокси)-2,4-бис (2 -метоксибензамидо)бензола. Т.пл. 4О

"-28-129 С. Выход продукта 65%.

Вычислено,%: С 67,9у Н 6,5; и 8,8.

СуН3 йЗОу .

Найдено,%: С 68,1; Н 6,7; N 8,8. 45

Пример 2. Смесь 4,7 r 1-(3-хлорпропокси) 2, 4-бис (2 -метилбензамидо)бензила, 20 мл 1-бутанола и

8 r диэтиламина нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 6 ч. Пос- щ ле охлаждения этой смеси и добавления к ней воды ее экстрагируют бензолом и бензол промывают водой, высушивают и конденсируют. Осадок очищают посредством хроматографии с использованием колонки, наполненной силика55 гелем, используя в качестве элюента смеси бензол-метанол, и затем осуществляют перекристаллнзацию из смеси растворителей бензол-гексан. В результате получают 2,5 r 1-(3 -дизтиламино-40 пропокси)-2,4"бис(2 -метилбензамидо)бензола. Выход продукта 49%.

Т. пл. 99-1000С.

Вычислено, %: С 73,5; Н 7,5. и 8,9. 65

С Н Й 05 .

Найдено, %: С 73,4; Н 7,7; N 8,8.

Пример 3. Смесь 4,5 г 1-(3 -бромпропокси)-2,4-бис(бензамидо) бензола, 20 мл толуола и 8 r диэтиламина нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 5 ч, затем подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 2, и осуществляют перекристаллизацию из смеси растворителей метанол-вода, в результате получают 2,4 r 1-(3 -диэтиламинопропокси)-2,4-бис(бензамидо)бензола. Выход 52%. Т.пл. 139-140ОС.

Вычислено, %: С 72,8 Н 7,0 ° и 9,4. у

СП ъ1й 303

Найдено, %! С 72,7; Н 7,2 ° и 9,3.

Пример 4. Осуществляют химическую реакцию между 1-(2 -хлорэтокси)-2,4-бис(2 -этоксибензамидо) бенэолом и диэтиламином .таким же образом, как описано в примере 2, с последующей обработкой, как в примере 2 получают свободное основание.

Это основание растворяют в бензоле и через раствор осуществляют барботирование хлористоводородного газа с целью кристаллизации хлористоводородной соли этого основания. Эту соль отделяют и затем перекристаллизовывают из этанола, получая хлоридгидрат 1-(2 -диэтиламиноэтокси)-2,4-бис(2 -этоксибензамидо)бензола.

Выход продукта 55%. Т.пл. 194-195 С.

Вычислено, %: С 64,8. Н 6,9g и 7,6.

СЮНЗВйзовс К.

Найдено, %г С 64,9; Н 7,0 ° и 7,5.

Пример 5. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3 -бромпропокси)-2,4-бис(2 -метолюензамидо) бензолом и пиперидином таким же образом, как и в примере 3. В результате перекристаллизации из смеси растворителей простоИ эфир - петролейный эфир получают 1-(3 -(N-пиперидино) -пропокси1-2,4-бис(2 -метилбензамидо)-бензол. Выход продукта

64%. Т.пл. 77-80 С.

Вычислено, %: С 73,5 Н 7,5.

N 8,9.

C29H37N 303 °

Найдено,%: С 73,6 H 7,7 ° и 9,1.

Пример 6. Осуществляют химическую реакцию между 1-(2 -бромэтокси)-2,4-бис(2 -метилбензамидо) бензолом и морфолином, после чего реакционную смесь подвергают обработке, как . в примере 3. В результате перекристаллизации из смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1- j2 -(й-морфолино)-этокси)-2,4-бис(2 -метилбензамидо)бенэол.

Выход продукта 54%. T.ïë. 80-81 С.

Вычислено,% ° С 71,0 Н 6,6; и 8,9.

СанмйЪОФ.

Найдено,%: С 71,1; Н 6,8; и 8,9.

820660

Процент ингибирования ндекс образования звы

Колич. язвенных образований желудка

Количество животных

Доза мг/кг +Стандартное отклонение реди яя еличина до 3 мм 3 мм или больше

Контрольное соединение

6,1 + 2,3

2 8 0 8 54

1,3

10

0,6

2,О Ф 0,6 67 пропокси)-2,4" бис (2 -метилбенз0,2

67

1,0 +0,9 84

0 4 +0,5 93

0,2

Пример 7. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3 -хлорпропокси)-2,4-бис(2 -метокси-4 -метилбензамидо)-бензолом и диэтиламином, реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как и в примере 2. В результате перекристаллизации из метанола получают 1-(3 -диэтилами-; нопропокси)-2,4-бис(2 -метокси-4 -метилбензамидо)бензол. Выход продукта 49%. Т.пл. (с разложением) 127129 С. !О

Вычислено,В: С 69,9; H 7,4

N 7,9.

С-М НЭ9й 3 0 6

Найдено,Ъг С 69,7; H 7,7; N 8,0.

Пример 8. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3 -хлорпропокси)-2,4-бис(2,3 -диметоксибенэамидо)бенэолом и диметиламином., и реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано 20 в примере 1. В результате перекристаллизации из этанола получают 1-(3 -диметиламинопропокси)-2,4-бис(2, 3 -диметоксибензамидо)-бензол. Выход продукта 55Ъ. Т.пл. 131-132 С.

Вычислено,В: С 64,8; H 6,6; и 7,8.

С„н„й30 .

Найдено экспериментально,Ъ:

С 64,6 Н 6,8 ; и 7,7.

Пример 9. Осуществляют химическую реакцию между 1-(4 -бромбутокси)-2,4-бис(3 .-метилбензамидо) бенэолом и диметиламином, после чего реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 1. В результате перекристаллизации из смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают

1-(4 -диметиламинобутокси)-2,4-бис (3 -метилбензамидо)-бензол. Выход 4Q продукта 61%. Т.пл. 105-1070С.

Вычислено,Ъ: С 73;2; Н 7,2N 9,1.

СИНЯй 303

Найдено экспериментально,В: 45

С 73,1 Н 7,5; и 9,1.

Пример 10. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3 -хлорИспытуемое соединение

1-(3 -Диметиламнно- 30 амидо1 бензол 100 пропокси) -2, 4-бис (4 -метилбензаиид) бензолом и димети;:амином, и реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 1 . В результате перекристаллизации из метанола получают 1-(3 -диметиламинопропокси)-2,4-бис (4 -метилбензамидо)-бензол. Выход продукта

61%. T.ïë. 163-164 С.

Вычислено,В: С 72,8 Н 7,0. и 9,4.

Ъ-"йй 303

Найдено экспериментально,Ъ:

С 72,7; Н 7,2; и 9,5.

Пример 11. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3 -бромпропокси-)2,4-бис(3 -метилбензамидо) бензолом и диметиламином и затем реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как и в примере 3.

В результате перекристаллизации из смеси растворителей бензол-диэтиловый эфир получают 1-(3 -диметиламинопропокси)-2,4-бис(3 -метилбензамидо) бензол. Выход продукта 67%. Т.пл.

120-121 С.

Вычислено,Ъ: С 72,8.. Н 7,0.

N 9,4. Ъ "3 3 . айдено экспериментально, Ф

С 73,1; Н 7,1; N 9,3.

Пример 12. Осуществляют химическую реакцию между 1-(3 -бромпропокси)-2,4-бис(2 -метилбензамидо) бензолом и диметиламином и затем реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как описано в примере 3. В результате перекристаллизации из смеси растворителей бензолдиэтиловый эфир получают 1-(3 -диметиламинопропокси)-2,4-бис(2 -метилбензамидо)-бензол. Выход продукта

63%. Т. пл. 136-137 С.

Вычислено,Ъ: С 72,8 Н 7,0 и 9,4.

СФЪ Ъ 3

Найдено экспериментально,%:

С 72,7 Н 6,9 и 9,6.

Ингибирующее действие предложенных соединений на язву, вызванную стрессом, приведено в таблице.

820660

Продолжение таблицы

Количество животных

Колич.язвенных образований жежудка до Змм 3 мм или больше

1 2,1 1,7

+ 2,7

+2,1

0,5

2,6

1,0

2,0

0,8

1,5

67

0,8

2,0

67 100

1,8 » 2,4

0,5

1 00 пропокси)-2,4-бис (4 -метилбенэамидо) 3,0 +0,8

1,3

100 бензол

1-(4 -Диметиламинобутокси)-2,4-бис13 -метилбенэамидо

+ 1,6

0,5

1,2

100 бенэол хх > 0,01 хр (0,05

R г

НЮ

45

Испытуемое соединение Доза мг/кг,Ъ

1-f3 -Диметиламино- 30 пропокси) -2,4-бис 45 (3 -метил бенэамидо) -бензол

1-(3 -Диметиламинопропокси)-2,4-бис (2 -метоксибензамидо)-бензол

1-(3 -Диэтиламиноформула изобретения

Способ получения замещенных 1-алкокси-2,4-бис-бензамидобензолов обЩей формулы

СохК

„-„р

1L ,lac A — алкилен С -С4 с нормальной цепью;

R - алкил С1 -С, Х и у имеют одинаковые или различные значения и представляют собой водород, метил, метоксигруппу, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Y..

60МН. XVCO

0-А-На1 где А, Х и у имеют укаэанные значения>

На 9, - галоген;

Индекс образования Процент язвы ингибиСредняя Стандарт рования величина ое откло ение ххх (0,001

40 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет указанные значения в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя.

2. Способ по и. 1 w т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют воду или метанол, или этанол, или бутанол, или бенэол, или толуол, или тетрагидрофуран, или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид, или ацетон, или их

60 смеси.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве щелочного агента используют металлический

65 натрий, или гидрил натрич, или гилрат

820ббО

Составитель H. Антипова

Ре акто Л. Утехина Тех М,Ф о нак Ко кто С. Шекма

Закаэ 1430/38 Тираж 3 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д.. 4 5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 окиси натрия, или карбонат натрия, или алкоголят натрия, или металлический калий, или карбонат калия, или гидрат окиси лития, или гидрат окиси калия или гидрат окиси бария.

Источники чн@ормации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хнльгетаг "Методы эксперимента в органической химии".

Иэд. "Химия"., 1968, с. 431.