Способ получения 5-фтор-2-метил-1- (п- метилсульфинилбензилиден) инден- 3-уксусной кислоты

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕН ГУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (it$24893

{61) Дополнительный к патенту

Р1 М К„з

{22) Заявлено 090476 (2() 2090754/

2343010 23.-04

{23) -Приоритет 19.1274 (32) 20,12,73

С 07 С 147/00

ФА 61 К 31/10

Государственный комитет

СССР но аелам изобретений и открытий (31) 426864 (33) ctrlA

Ф

Опубликовано 23,0431.Бюллетень Мо 15 (53) УДК 547.665 (088. 8) Дата опубликования описания 230481

Иностранцы

Роджер Дж.Талл, Роберт Ф.Кзаджа, Ричард Ф. Шуман к Симан Х, Пайнэ (США) {72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма . Мерк знд Ко, Инк (США) а

2 1

1 (7l) Заявитель

4н j! (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-2-МЕТИЛ=1 †(Il-МЕТИЛСУЛЬФИНИЛБЕНЗИЛИДЕН)ИНДЕН-3-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения фармакологически активных

5-фтор-2-метил-1-(и-метилсульфинилбензилиден)ннден-3-.уксусной кислоты или ее солей.

Известен способ получения 5-фтор -2-метил-1-(и-метилсульфенклбензилиден)кнден-3-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 2-метил-5-Фторкнданон подвергают взаимодействию с 4-метилтиобензилмагнийхлоридом в эфире при комнатной температуре с последующей дегидратацией под действием хлористого тионила,образующего

2-метил-5-фтор-1-(n-метилтиобензкл)- <5

-инданола-1, полученный при этом

1-(n-метилтиобензил)-2-метил-5-фторкнден подвергают конденсации с глкколевой кислотой s присутствии основания с последующкм окислением и выделением целевого продукта в свободном виде (1) .

Недостатком этого способа является необходимость в проведении дополнительной стадии дегкдратацкк промежуточного 1-(n -меткрткобекзил)-2-метил-5-фторинданола-l, что в . целом усложняет весь процесс.

Цель изобретения — упрощение про-т цесса. 30

Поставленная цель достигается тем, что согласно получения 5-фтор-2-метил-1-(n-метилсульфенилбензилиден)инден-3-уксусной кислоты, 2-метил-5-фторинданон подвергают взаимодействию с 4-метилтиобензилмагнийхлоридом в эфире при температуре 25-35 С и полученный 1-(n-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинден конденсируют с глиоксиловой кислотой в присутствии основания с последую щим окислением и изомеризацией под действием кислоты или основания в любой последовательности образовавшейся 1-(n-метилтиобензилиден) -2-метил-,5-фторкнденилнденуксусной кислоты к выделением целевого продукта в свободном вкдв.

Прк конденсации в качестве оснований предпочтительно используют щелочи, алкоголяты, четвертичные аммонийные основания. Реакцию можно проводить без растворителя, но предпочтительнее использование в качестве растворителей С„ » »С алканолов, бензола, толуола, пирйдкна, диоксана, ацетонитркла, диметилфор» мамкда, диметилсульфоксида, воды илк. смесИ ее с керечксленнымк растворителями.

824893

Л(Эомеризацию можно проводить без выделения продукта конденсации, так как она содержит основание. Более предпочтительным является применение при изомеризации кислоты, например, )алкансульфокислот, арилсульфокислот, кислых ионообменных смол, алифатических карбоновых кислот, трихлоруксусной и трифторуксусной кислот, минеральных кислср (фосфорная, соляная, бромистоводородная, серная кислоты), Реакцию можно проводить беэ растворителя или испольэовать те же растворители, что и иа ета« дии конденсации, а также гало щэамещенные углеводороды. Иэомеризация протекает при температуре от О до

150 С, предпочтительно при 50-11О С.

В качестве окислителя используют перекись водорода, нерфодаты или гипогалогеииты щелочных и щелочноземельных металлов, органические

20 надкислоты. Процесс предпочтительно проводят в растворителе> например

Ю в C4-C алкановой кислоте, галоидуглеводороде, эфире, С„- С алканоле или их смесях, при 10-80 С, пред- 25 почтительно 20-50 С.

Пример 1. 5-фтор-2-метил-l-(p-метилтиобензил)-инден. . 25 г (1,04 моль) стружек магния помещают в колбу в атмосфере М ЗО с 400 . мл эфира. Добавляют 10 мл

0,05 моль р-метилтиобензилмагнийхлорида в эфире и смесь нагревают до 30 С, добавляют 39,7 г (0,23 моль) р-метилтиобензилхлорида в 75 мл 35 толуола. Через 3-5 мин начинается реакция. Через 5 мин добавляют остальной бензилхлсрид по каплям в течение 90 мин, .Смесь оставляют на 30 мин при перемешивании. Затем по каплям в течение 45 мин добавляют

5-фтор-2-метил-1 -инданон. Через 30 мин смесь декантируют с магния.

Колбу и остаточный магний прополаскивают толуолом. Реакционную смесь разлагают добавлением 120 мл 3 н. 45 серной кислоты. Нижний слой сбрасывают. К органическому слою добавляют 80 мл l:10 концентрированной серной кислоты, уксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ч, добав- 50 ляют воду (100 мл). Верхний слой отбрасывают и органический слой промывают 100 мл воды и 200 мл 2 н. гидроокиси натрия, После окончательной промывки водой, органический слой концентрируют с получением

5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-индена. При использовании р-метилсульфенилбензилхлорида вместо р-метилтиобенэилхларида получают соответственно р-метилсульфенил- 60 бензилинден.

Пример 2.5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-инден.

500 мг (1,755 мм) 5-фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил) -индена раство- 65 ряют в 5 мл хлороформа. K этому раствору добавляют ЗОВ"ную перекись водорода в количестве эквивалентному

2,645 ммоль. Реакционную смесь оставляют на час при комнатной температуре с последующим добавлением 5 мл ледяной уксусной кислоты. Через час реакционную смесь разбавляют 25 мл смеси 1:1 бвнзол-эфир и экстрагируют бх25 мл ЗЪ-иым водным хлоридом натрия. Затем раствор сушат сульфа" том натрия и выпаривают в вакууме с получением масла. При рекристаллиэации иэ пропанола получают 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-инден.

П р и м e p 3. 5-фтор-2-метил-1-(p-метилтиобенэил)-инденилиден-3-уксусная кислОта.

К 41,8 г (147 ммоль) индена по примеру 1 добавляют 150 мл метанольного раствора Тритона В (53,2 г сухое основание, 317,5 ммоль) и атмосфере азота нагревают до 35 С.

Затем добавляют 14,63 г глиоксиловой кислоты (198 ммоль) и нагревают до

50-55 С, оставляют в течение часа при 50С C. Затем реакционную смесь разбавляют 250 мл воды и подкисляют разбавленной серной кислотой. Продукт с выходом 90о перекристаллиэовывают с получением чистого продукта, т.пл.

185> 188ОС

Если гидроокись натрия и тетраметиламмонийхлорид или тетраметиламмонийгидроксид используют вместо

Тритона В, получают инденилиден-3-уксусную кислоту.

Также если 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-инден используют вместо соответствующего соединения, получают 5-фтор-2-метил-l†(р-метилсульфинилбензил) -инденилиден-3-уксусную кислоту.

П. р и м е р 4. 5-фтор-2-метил-1— †(р-метилтиобензилиден)-инден-3-уксусная кислота.

Суспенэию нз 34,2 г 5-фтор-2«метил-1"(р-метилтиобеиэил)-инденилиден-3-уксусной кислоты по примеру

3 в 342 мл ледяной кислоты и 137 мл концентрированной HCP. перемешивают в атмосфере азота при 9ОРС в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 ч при комнатной температуре и оставляют еще на 3 ч при 20-250С. Затем

Фильтруют, промывают смесью 70з30 уксусная кислота"вода (около 100 мл) ! затем промывают водой для удаления избытка кислоты, получают 93% продукта, т. пл. 130-183 С.

Если 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил) -инденилиден-3-уксусная кислота применяется вместо соответствующего метилтиосоединения, получают 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусную кислоту. Реакцию можно провести в апротонном раство° 824893

Формула изобретения

СжФавитель Т. Левашова

Редактор С. Патрушева Техред Н.Ковалева Корректор О. Билак

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

333035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2169/86

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 рителе, например 1, 2-дихлорэтане, при избыточном давлении 100 атм газа

HCE при 50-100 С.

Пример 5. 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензилиден) ииден-3-уксусная кислота.

17 г (50 ммоль) продукта примера (4 перемешивают в 94 мл хлороформа . и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере .азота, температуру доводят до 30оС, затем добавляют 5,3 мл 9,6 н.водного раствора Н О (51 ммоль) в течение 1 мин. Нагревают 6 ч при 350С.

Затем добавляют 125 мл воды и слой

СНС85 концентрируют до небольшого объема в вакууме. Остаток кристаллиэуют из 75 мл этанола и охлаждают до 0-5 С, затем оставляют при 0-5 С.

Продукт фильтруют и промывают 15 мл холодного (0-5 С) этанола и сушат в вакууме при 800С. Выход 16,3 r (92%), т.пл. 183-185 С.

Если перйодат натрия или гипохлорат калия применяют вместо перекиси водорода, получают целевое вещество.

Пример 6. 5-фтор-2-метил-1- (р-метилтиобензил}-инден, 13,44 .г (0,56 моль) стружек магния помещают в сухую колбу в азоте с 125 мл эфира и кристаллом йода.

65 мл раствора.24,2 r (0,14 моль) р-метилтиобензилхлорида в эфире добавляют в колбу. Через 3-5 мин перемешивания исчезает цвет иода и начинается реакция. Через 5 мин добавляют по каплям в течение 45 мин остаток бензилхлорида, промывают

10 мл эфира и смесь выдерживают еще 2 ч при перемешивании. 21 г (0,128 моль) 5-фтор-2-метил-1-инданона растворяют в 50 мл эфира добавляют по каплям в течение 30 мин.

Через 1 ч смесь декантируют с магнием в 100 мл уксусной кислоты. Колбу и остаток магния промывают кислым раствором 4х50 мл бензола, добавляют

200 мл воды, слои разделяют и органический слой проьывают 5х20 мл воды,. сушат Na

Пример 7. 5-фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензилиден)-инден-3-уксусная кислота.

Суспенэию иэ 34 г 5-фтор-2-метил-1-(р-метилтиобенэил)-инденилиден-3-yxeycHyi0 кислоту в 150 мл

t0 этилендихлорида йагревают до 70 С

B эмалированном автоклаве. Вводят безводный сероуглерод до повышения давления до 6 .атм. Смесь перемеширают в этих условиях в течений 10 ч

15 и затем охлаждают до 0-5 С, и через час фильтруют и промывают свежим этилендихлоридом, выход продукта

80%.

Способ получейия 5-фтор-2-метил--1-(и-метилсульфинилбензилиден)инден-3-уксусной кислоты взаимодействием 2-метил-5-фторинданона с 4-метилтиобенэилмагнийхлоридом в эфире

)и конденсацией 1-(и-метилтиобензил)—

«1

-2-метил-5-фториндена с карбоновой . кислотой в присутствии основания с использованием реакции окисления, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, взаимодействие 2-метил-5-фторинданона с

4-метилтиобензилмагнийхлоридом проводят при температуре 25-35 С, в качестве карбоновой кислоты используют глиоксиловую кислоту и полученную после конденсации 1-(п-метилтиобензилиден) -2-метил-5-фторинденилиденуксусную кислоту в любой последовательности подвергают окислению

4() и изомериэации в присутствии кислоты или основания °

Источники информации, п6инятые во внимание при экспертизе

1, Патент США 9 3732292, кл. С 07 С 147/00, 1973 (прототип).