4-(3,3-диметилтриазено)-n-ацетилбензолсульфамид, проявляющий противовоспалительное действие
4-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСН ИХ
РЕСПУБЛИН
А1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
R x м=ж-ж
R R.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 2625157/23-04 (22) 08 ° 06.78 (46) 07.11.90. Бюл. 1"- 41 (71) Институт биохимии АН Литовской
CCP и Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины Министерства здравоохранения Литовской CCP (72) Д.А.Каэлаускас, И.А.Кажемекайте, В.И.Астраускас и З.-В.Н.Срюбайте (53) 547.541.521 (088.8) (56)1.R.Ñ.Stanley Audette, Thomas А.
Connors, Н.George Handel, Kanti Иеrai and Walter С.J.Ross, "Studies
in the mechanism of action of the
tumour inhibitory triazenes", Biochem. Р11апп., чо1. 22, 1973, р.р. 1855-1864.
Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, конкретно, к синтезу 4-(3,3диме тил три аз ено) -N-ацетилб еиз олсульфамида, проявляющего противовоспалительное действие.
Известны производные триазенов общей формулы ЕЕ: не Я0 пи 6863 1
2 (54) (57) 4- (3, 3-диметилтри аз ено) -и†ацетилбенэолсульфамид формулы I СН Я- N=N Я.О, ЯНСОСН, t .Hú проявляющий противовоспалительное действие. где R àëêèë С -С<, аллил, R -алкил С -С, аллил, хлорэтил ии,+R =- -СН;CH,— Rs карбокси, карбамоил, карбалкокси, метокси, пиримидил-2-сульфамоил, проявляющие противовоспалительную активность, однако они обладают огра.ниченным спектром действия flj . Целью изобретения являются новые представители класса.триаэснов, проявляющие противовоспалительную активность, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 686318 4 укаэанные свойства определяются новой химической саруктурой 4-(3,3диметилтриазено)-0-ацетилбенэолсульфамида, которая выражается формулой (I) СН 3 M И=) 30 ЯНСОСНз ЕНЗУ Предложенное соединение получают взаимодействием 4-(3,3-диметилтриазено)бензолсульфамида с хлористым ацетилом в органическом растворителе в присутствии поташа. Пример. 9,12 г (0,04. моль) 4"(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида растворяют в 250 мл ацетона и прибавляют 30 г (0,21 моль) поташа. В полученную суспензию при перемеши- ! ванин и постоянной температуре 20 С о по каплям, прибавляют. 4 мл (0,056 моль) ацетила хлористого. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и кипятят в течение 6 часов. Выпавшие в осадок 4"(3,3- диметилтриазено)-И-ацетилбензолсульфамид и избыток К СОэ Фильтруют, промывают ацетоном и растворяют в 300 мл воды. Поташ нейтрализуют концентрированной соляной кислотой. Выпавший продукт фильтруют, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают иэ бензола. Получают 8 г (70 ) 4-(3,3-диметилтриазено)-11-ацетилбенэолсульФамида с температурой плавления 155-157 С. о Спектр ПМР (м.д., g )): СНэСО 1,97; 11(СН1) 3 25 3,57; CgH4 7,48, 7,93. Найдено, : С 44,36; Н 5,27; :Ы 20,50; S 11,34. C oHiS Н4 Оь8 Вычислено, : С 44,43, Н 5,22 11 20,73, S 11,86. Противовоспалительную активность предложенного соединения формулы I :изучали на крысах, у которых воспро", изводили адъювантный1 артрит путем введения в подошву левой задней лапы 0,1 мл ад юванта Фройнда, В день :воспроизведения процесса начали лече ние. Подопытной группе.при помощи зонда внутрижелудочно вводили испытуемое соединение в виде суспензии Ю в 1Х-ном крахмальном клейстере (10 животных), контрольным животным (10 крыс) - крахмальный клейстер. Ле5 чение проводили ежедневно, кроме, выходных, в течение 17 дней (всего 13 введений). Суточная доза препарата — 20 мг/кг тела. Для сравнения провели лечение крыс с адъювантным артритом фенилбутазоном (препаратом> успешно применяемым в клинической практике). В течение опыта следили за динамикой веса тела и опухания конечностей животных. Объем конечности опре- . деляли по количеству вытесненной воды при погружении в,градуированную пробирку, для определения опухания суставов из объема пораженной конечности вычитали объем нормальной лапки крысы..В конце-опыта после обескровливания определяли показатели активности процесса, взвешивали внутренние органы.- Процент отклонения 25 опухания суставов от контроля вычисляли по формуле: O K — On отклонения = — — — — — х 100, где Π— среднее опухание конечностей К в контрольнои группе, Π— среднее опухание конечностей П у подопытных крыс. Аналогично вычисляли процент отклонения от контроля других показателей. Результаты биологических испытаний представлены в таблице; Как показали результаты биоло40 гических испытаний, предложенный 4(3,3"диметилтриазено) -11-ацетилбензолсульфамид обладает более выраженным противовоспалительным действием, .чем 45 известный активный препарат фенилбутазон, так как примененный в меньшей суточной дозе, подавляет опухание суставов крыс с адъювантным артритом в такой же степени, как и последний и, кроме того, оказывает иммуносупрессивное действие, так. как статистически достоверно понижают вес селезенки крыс с адъювантным. артритом. 686318 5 В Й б а с \ф в -c ч ю л о » л »в 1 о в О с!Ъ Щ а .C в л со С; -Ч) + Р иЪ 0С С в л с!О С сЧ Ч I Р ° Э .Q Э 1! в С I сЧ л О Щ ! d) Е» 1 1 1 1 00 1 ! ГЪ с1Ю ° в с - ч I Р. сЧ сЧ O ° в юс -. ч I Р» сЧ l O »l »» л с с»Ъ 1 Р, 1 5 ) I 1 е /Ъ » с Ъ ф I сЧ сЧ Ю ° л со с 1 Р! С» 54 Фф 0l Г» о z с \.Ф! 6$ ! 04 1 Э I E I сЧ! 653-" 1 o. I I Э ,"1 Э,О f» 1 Ol II» I Ж Ol с Ъ Э Ж g о Щ lO 1 I I )б.1 Ц о 1 Р » I о I М I i о )б о ж М Ж 1 Э 1 Я Э 1 OJ и — 4 м ж Э 1 Р 1 Э И 1 )» > I о ) ! Й ! Э 1 Ф 1 ! 1 1 о )б ) (б )ч О О) U (. IA СО С» л л -c ч 1 + Р» I ГЪ 00 С 1 в л cV С. 1! съ Ч 1 I Р» 1 1 сЧ 1 сЧ С. в ° со с с Ъ Ч ! 1 Р» 1! с Ъ в r c л в -с ЪЧ! 1 Р» Ю со Ю в. л — с 1 ; ч), ! Ю (О 1
