Способ получения дигитоксина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскмх

Соцматтмстмчесмма

Ресттублмм

<1»833251 (61) Дополнительное к авт. саид-ву— (22) Заявлено 23.10.78 (21) 2685775/28-13 с присоединением заявки №вЂ” (51) M. Кл.з

А61 К35/78

Гбсудэрстыллые кем@тат

СССР (23) Приоритет —

Опубликовано 30.05.81. Бюллетень № 20 (53) УДК 615,45:

:615.7 (088.8) до делам лэебретеляй. н аткрмтяй

Дата опубликования описания 31 05.81

Н. А. Потомкам, В. А. дементий, П. Н. Макаренйо н С. M. ПйаИе19@а,,т,". 1

I и й и ай А $ f,,- :т", . 1" .„,., (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Харьковский филиал Всесоюзного научноисследовательского института жиров (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИТОКСИНА

Изобретение относится к химико-фарма- цевтической промышленности и касается производства лекарственных средств из органических веществ растительного происхождения.

Известен способ получения дигитоксина путем ферментативного гидролиза листьев наперстяйки пурпуровой (Folium 0lgi tails

purpurea 1..), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией 11)

Однако данный способ не обеспечивает высокого выхода целевого продукта.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается путем ферментативного гидролиза листьев наперстянки пурпуровой (Folium Digitalis ригрот еа L.), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией, после чего отходы производства обрабатывают дистиллированной водой 6 — 10 ч, затем осаждают, полу- ченный осадок при нагревании растворяют в спирто-водной смеси при соотношении

2,5 в 3: 1, кристаллизуют при 0 — 5 С, после высушивают при 70 — 80 С в течение

4 — 6 ч, растворяют в ацетоне и кристаллизуют известным образом.

Пример 1. 70 кг измельченных листьев наперстянки пурпуровой увлажняют 112 л подогретой до 45 С дистиллированной водой, затем трижды заливают по 350 л смесью хлористый метилен: спирт этиловый (ректификат) в сотношении 90: 10, каждый раз перемешивают по 2,5 — 3 ч, отстаи вают

15 мин и промывают, пропуская через 8 л дистиллированной воды. . Полученные промытые извлечения упаривают до полной отгонки хлористого метилена при 40 С, затем добавляют в них 66 л

70 /О-ного этилового спирта и при перемешивании нагревают до 70 С, затем добавляют .49,2 л дистиллированной воды.

В полученную смесь сердечных гликозидов загружают 5 6 кг нейтральной окиси алюминия, 1;2 кг сернокислого алюминия, разведенного в 4,2 л дистилл и рова иной воды, затем 3 л этилового спирта н 0,38 л аммиач20 ной воды, перемешивают 30 мин и фильтруют, получая 100 л фильтрата.

Полученный фильтрат обрабатывают хлористым метиленом в соотношении 1: 1,3 при перемешивании в течение 5 мин для

833251 извлечения сердечных гликозидов. После отстаивания хлористо-метиленовые извлечения отделяют от спирто-водной смеси и упаривают до полной отгонки растворителя сначала при 55 С без вакуума, затем при

80 С при разрежении 700 мм рт. ст.

Полученный кубовый осадок растворяют в пятикратном количестве хлористого метилена, фильтруют и наносят на хроматографическую колонку из окиси алюминия для разделения сердечных гликозидов.

Количество окиси алюминия определяют по соотношению !00: 1 к весу дигитоксина в кубовом остатке, который определяют аналитическим путем.

Хроматографическую колонку элюируют со скоростью истечения 1,5 л/ч сначала чистым хлористым метиленом до получения неокрашенных элюатов, затем смесью хлористого метилена с этиловым спиртом в соотношении 97: 3.

Элюаты порциями по 5 л упаривают до смолообразной массы, затем полученную смолу растворяют в !00 мл ацетона.

Фракции с дигитоксином объединяют, переносят в круглодонную колбу через воронку, тщательно смывая небольшими по

20 мл порциями ацетона.

Содержимое колбы подогревают на водяной бане при 80 С до исчезновения комочков подпаривают до кашицеобразного состояния, оставляя над осадком немного ацетона.

Колбу отстаивают для кристаллизации дигитоксина на 2 — 2,5 ч, затем кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера под вакуумом.

Полученную смолу собирают, а кристаллы дигитоксина переносят снова в круглодонную колбу и, смывая небольшими порциями ацетона, снова обрабатывают описанным способом.

Полученные вторичные кристаллы отфильтровывают от первичных ацетоновых маточников, затем переносят в колбу с 0,3 л ацетон: бензол 1: 1 и при подогревании на водяной бане растворяют до прозрачности полученного раствора, затем фильтруют, фильтрат концентрируют упариванием на водяной бане до полного удаления ацетона, подливая в колбу по 200 — 300 мл. бензола.

Упарку производят при 80 С до помутнения раствора, затем колбу отставляют на кристаллиза !ию на 3 ч и после фильтрации.кристаллы высушивают при 80 С в течение 2 ч и получают основное количество препарата дигитоксина в количестве 10 г.

Полученные в качестве отходов густые ацетоновые смолы и первичные маточники в количестве 150 мл обрабатывают дистиллированной водой, взятой в пятикратном количестве, тщательно перемешивают, оставляют для созревания осадка на 6 ч в темноте.

Образовавшийся верхний слой сливают декантацией. Осадок растворяют в 0,3 л спирто-водной смеси при соотношении спирт . этиловый (ректификат) : дистиллированная вода 2 5: 1, нагревают на водяной бане при температуре до 60 С при перемешивании в течение 2 мин, пока вся смола не перейдет в раствор, затем охлаждают до 5 С для кристаллизации и выдерживают 7 ч при этой ,температуре.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 0,2 л той же спирто1О водной смесью, высушивают при 70 С в течение 6 ч в сушильном шкафу, затем растворяют в 0,1 л ацетона при нагревании на водяной бане, упаривают в круглодонной колбе до кашицеобразного состояния и кристаллизуют, как это описано.

При этом получают дополнительное количество препарата 8 г.

Образовавшийся ацетоновый фильтрат после кристаллизации концентрируют на водяной бане при 70 С до смолообразного состояния и присоединяют к необработанным ацетоновым смолам и маточникам.

Пример 2. Сырье 70 xr измельченных листьев наперстянки пурпуровой обрабатывают способом, описанным в примере l; и получают основное количество препарата 8г.

Полученные в качестве отходов первичные ацетоновые смолы и маточники в более жидком- виде в количестве 0,2 л высаживают семикратным количеством дистиллированной воды при тщательном перемешивании и осЗо тавляют на 10 ч в темном прохладном месте . для созревания осадка. Затем верхний жидкий слой сливают, оставшийся осадок растворяют при нагревании на водяной бане до 60 С в 0,4 л спирто-водной смеси при соотношении спирт этиловый (ректификат): дистйллированная вода 3: !.

Раствор нагревают до 80 С на водяной бане при перемешивании до полного раст-" ворения всей смолы, затем охлаждают до

0 С и выдерживают при этой температуре

4о в течение 6 ч для кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 0,3 л той же спирто-водной смесью, высушивают при 80 С в течение 4 ч, затем растворяют в 0,2 л ацетона и кристаллизуют способом, описанным в примере 1, получая

45 дополнительно б г препарата дигитоксина.

Пример 3. По описанному в примере способу из четырех загрузок сырья (каждая по?О кг измельченных листьев наперстянки пурпуровой) получают 32 г основного- количества препарата дигитоксина.

Полученные в качестве отходов первичные ацетоновые маточники и смолы объединяют со всех четырех загрузок.

Жидкие смолы подпаривают на водяной, бане до густого состояния и присоединяют к более густым смолам.

200 г объединенных с четырех загрузок ацетоновых смол н первичных ацетоновых маточников обрабатывают дистиллирован833251

Составитель С. Малютина

Редактор С. Таранснко Техред А. Бойкас Корректор Г. Решетник

Закай 8848/4 Тираж 687 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” ЗЬ, Раушская наб. ° д. 4/5

Филиал ППП «Патент °, г. Ужгород, ул..Проектная, 4 ной водой в шестикратном количестве, оставляют на 8 ч для созревания осадка. Воду затем сливают декантацней, осадок обрабатывают 1,0 л смеси этиловый спирт (ректификат): дистиллированная вода в соотношении 3: l.

Полученную смесь разогревают на водяной бане при 75 С и при перемешиванин растворяют смолы, затем охлаждают до 2 С для кристаллизации и выдерживают 7 ч при этой температуре. После этого смесь фильтруют, осадок промывают на фильтре

0,4 л той же спирто-водной.смесй и высушивают при 80 С в течение 6 ч, затем помещают в 0,25 л ацетона, перемешивают, при нагревании на водяной бане и в дальнейшем ведут кристаллизацию описанным, в примере 1 способом.

При этом получают 30 г препарата до- полнительно к основному выходу.

Полученный ацетоновый фильтрат кон- . центрируют на водяной бане до смолообразного состояния и смолу обрабатывают аналогично описанному способу, получая еще 10 r препарата дополнительно. Отходы присоединяют к последующим порциям смолы.

Предлагаемый способ позволяет повы сить выход целевого продукта по сравнению с известным в 1,7 — 2 раза. формула изобретения

Способ получения дигитоксина путем ферментативного гидролиза листьев наперстянки пурпуровой (Folium Digitalis puIpurea L.), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией, огличающийся тем, 10 что, с целью повышения выхода целевого продукта, отходы производства обрабатывают дистиллированной водой в течение 6—

10 ч, затем осаждают, полученный осадок при нагревании растворяют в спирто-водной смеси при соотношении 2,5 — 3: I; кристаллизуют при 0 — 5 С, после высушивают при

70 — 80 С в течение 4 — 6 ч, растворяют в ацетоне и кристаллизуют известным образом.

Источники информации, 2о принятые во внимание при экспертизе

1, Способ получения препарата днгитоксина. Технологическая инструкция про, изводственного объединения «Здоровье».

Харьков. 1977.