Способ получения аминотиазоловили их кислотно-аддитивных солей
CoIo3 Советскик
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
< 343746
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31. 05. 79 (21) 2773929/23-04 (51)М. Кл. (23) Приоритет (32) 02 ° 06 78
Государствеииый комитет
СССР по делам изобретений и открытий (31) 911830 (33) CIIIA
Опубликовано 300681. Бюллетень ¹24
Дата опубликования описания 30. 06. 81
", :ь»»;.,;.
Дж а сдж и т Ц ни г ?о: з
I il.é (72) Авторы изобретен и я
Иностранцы
Джозеф Джордж Ломбардино (США) и
Биндра (Индия) Иностранная фирма
"ПФайзер Инк" (США ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОТИАЗОЛОВ
ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
Эти соединения обладают биологической активностью.
Известна реакция взаимодействия
N-замещенной тиомочевины с о -галоидкетоном илн альдегндом,.содержащими группировку -СННат,-CO-,-,ñ образованием производных 2-аминотиаэола j1) .
Известен способ получения произ водных замещенного 2-фенилиминотиаэолина формулы
А 5
А Ф
А .где А и А †.алкил или замещенный алкил;
А — алкил или.атом галои20 да;
А - алкил, циклоалкил или алкенил; и = 0 1 или 2, или их солей, который заключается в
25 "ом, что соединение фоРмулы
?,.
I
1 аз 11Н-R1 (АЗ) яй МК- С вЂ” lNR й
Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно к способу получения аминотиаэолов общей формулы (I) л где R - -СН„(СН ) Х,-CHgCH NHX или - (СНй),„У, где Х вЂ” фенил или моно(С -С- )алкок"-у сифеннл; у — тиенил или фурил;
m — целое число, равное 1 или 2;
R — феннл, тиенил или монозамео1енный феннл, причем укаэанный заместитель представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, оксигруппу, алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, атом хлора, брома или фтора;
R — атом водорода, алкил с 13 атомами углерода или фе.нил, или их кислотно-аддитивных солей.
С 07 0 277/42
С 07 0 417/12
С С7 0 417/14//
A 61 К. 31/425 (53) УДК 547 ° 722 ° 1 732 789 ° 1.07 (088.8) 843746
R -NH-С.-NH-R
I Õ группа -СН Х
IV! где R где Х имеет вышеуказанные значения, в среде инертного органического растворителя при повышенной температуре и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 40
В качестве инертного органического растворителя предпочтительно используют н-алканол с 1-6 атомами
-углерода и нагревание ведут до 501750
В качестве н-алканола преимущественно используют этанол.
Предпочтительно эту реакцию следует проводить в инертной атмосфере, например в токе азота или другого инертного газа. Обычно такую реакцию практически полностью завершают в течение примерно 1-15 ч в зависимости от создаваемой температуры, например в течение приблизительно 1-4 ч в то а случае, когда в качестве раствор феля используют этанол и процесс ведут при температуре его кипения с применением обратного холодильника.
Соединение получают в виде гидрогалогенидной соли, а свободное основа- 60 ние может быть далее получено из такой соли с использованием соответствующих средств, например, путем приведения этой соли в контакт с избыточным количеством основания, в 65 подвергают взаимодействию с галоидацетальдегидом или соединением, которое образует галоидацетальдегид, в присутствии растворителя и акцептора кислоты при 20-80бС (2).
Производные замешенного 2-фенилиминотиазолина обладают биологически активными свойствами.
Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм..
Поставленная цель достигается тем, что в способе получения. соединений формулы 1 или их кислотно-аддитивных солей С(.-галоидкарбонильное соединение формулы !!!
R C0CH(Z) R где Z — атом галогена, à R u R
2 3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с N-аралкилтиомочевиной формулы (III)
И
R -НН-С-КН, ! l! ( где R - - (СН )g Х, -CHgCHg NHX или
-(Сн ), Y, где Х, Y и m имеют вышеуказанные значения, или с дизамещенной N-аралкилтиомочевиной формулы (!и) t0
30 частности гидрата окиси или карбоната щелочного металла, с последующим экстрагированием основного аминотиазола приемлемым органическим растворителем, например простым эфиром, аналогичным диэтиловому эфиру.
Кислотно-аддитивные соли аминотиазолов формулы можно легко получить приведением свободного основания в контакт с соответствующей минеральной или органической кислотой либо в водном растворе, либо в соответствующем органическом растворителе. Затем твердую соль можно получить осаждением или выпариванием растворителя.
Пример 1. 479 г фенетиламина (3,96 моль) растворяют в
3500 мл диэтилового эфира и раствор охлаждают до 0 С. Затем через перемешиваемый раствор в течение 10 мин пропускают барботированием сухой газообразный хлористый водород, а выпавший в результате в осадок твердый материал отфильтровывают.
Затем фильтрат охлаждают и через раствор вновь в течение 10 мин барботированием пропускают хлористый водород, а образовавшийся твердый материал собирают. Далее этот процесс повторяют до тех пор, пока подкисление фильтрата сухим хлористым водородом не перестает вызывать образование какого-либо осадка. Собранный твердый материал высушивают на воздухе, а затем над пятиокисью фосфора в вакууме с получением
514 r (82%) фенетиламингидрохлорида с т.пл. 216-218 С
257 г (1,63 моль) фенетиламингидрохлорида и 123,6 г (1,63 моль) тиоцианата аммония нагревают до
160 С в 340 мл бромбензола в токе азота. После выдержки при этой температуре в течение 90 мин смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем до 5оc. Эту процедуру повторяют с использованием другой порции
257 r фенетиламингидрохлорида. Объединенный твердый материал, полученный в результате реакции, перемешивают в 1,5 л воды.и массу профильтровывают. Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают
261,5 r (45%) N-фенетилтиомочевины с т.пл. 132-134 С.
Пример 2. 225 г (1,25 моль) й-фенетилтиомочевины и 250 г (1,25 моль) 6С -бромацетофенона в
1500 мл абсолютного этанола подвергают выдержке при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч в токе азота. После уменьшения объема растворителя на 10% реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем Ооc на ледяной бане. Твердый материал отфильтровывают, вновь растворяют в
2500 мл абсолютного спирта и нагре843746
Найдено,%: С 62,62; Н 4,82; и 6,48.
Cgg HgyNgS ° НВ
Вычислено,%: С .63,14; Н 4,82; и 6,40.
tI p и м е р,4 ° 2,0 г (0,011 моль) й-фенетилтиомочевины и 2,34 г (0,011 моль) с6 -бромпропиофенона в
10 мл абсолютного спирта выдерживают при температуре кипения с применением обратного холодильника в течение 90 мин в токе азота. Затем этанол удаляют в вакууме, добавляют избыточное количество этилацетата, твердый материал отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора °
15 B результате перекристаллизации из абсолютного спирта получают 2,86 г (70%) 5-метил-2-фенетиламино-4-фенилтиазолгидробромида с т.пл. 172175ОС.
2О Найдено,%: С 57,67; H 5,11; и 7,39.
С В Н,!В й!1S НВ r
Вычислено,%: С 57,59; Н 5,20)
N 7,46.
Пример 5. Аналогично примерам 1 и 2 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соединений а .й -йН-С.Н;С.Н,-Х
30
Т.пл., С
Соль
135-139
163-165
171-174
Атом водорода п-Метоксифенил п-Фторфенил
Фенил
Фенил
Гидробромид
Гидрохлорид
Гидробромид
То же
Фенил и-Бромфенил
150-151,5
Метил и-Бромфенил
То же
То же и-Метоксифенил
Атом водорода
169-171
Метил
Фенил
-Атом водорода
149-150,5
То же
201-205
156-158 п-Фторфенил
Гидрохлорид
Пример 6. 90 г (0,6 моль) бензиламингидрохлорида и 50 r
55 (0,66 моль) тиоцианата аммония в
130 мл бромбензола подвергают выдержке при 155ОC в течение 20 мин с по- лучением желто-белой суспензии. После охлаждения отфильтрованный твердый 49 материал трижды промывают водой и трижды изопропиловым спиртом. В результате перекристаллиэации из изопропилового спирта и сушки над пятиокисью,фосфора получают 38,26 r 65 вают до температуры кипения с обратным холодильником. Затем объем растворителя уменьшают до 2000 ьщ и реакционную смесь охлаждают до 0 С.
Этот процесс далее повторяют и после второй перекристаллизации тверДый материал собирают и высушивают в вакууме над tIRTHQKHcblo фосфора с получением 365 r (81%) 2-фенетиламино-4-фенилтиазолгидробромида с т.пл. 169-172 С.
Найдено,%: С 57,35; H 5,04;
N 7,83.
C Вычисленв,%: С 56,50; Н 7,68, N 4,74. Пример 3. 140 r й.-фенетилтиомочевины (0,779 моль) и 225 r ! (0,82 моль) дезилбромида в 833 мл абсолютного этанола подвергают выдержке при температуре кипения с применением обратно холодильника s течение 2 ч в токе азота, причем .в ходе проведения этой реакции добавляют дополнительно 300 мл абсолютного спирта. Далее реакционную смесь охлаждают до 10йС, выпавший в осадок твердый материал.отфильтровывают, перекристаллизовывают из абсолютного. спирта и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 281,0 г (83%)2-,фенетиламино-4,5-дифенилтиазолгидробромида с т.пл. 171-1740С. (38%) N-бенэилтиомочевины с т. . 160»1630С. Пример 7. 2,0 г й-бензилтиомочевины (0,012 моль) и 2,07 г (0,012 моль)с6-хлор-п-фторацетофенона в 15 мл абсолютного этанола подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждения отфильтрованный твердый материал промывают диэтиловым эфиром и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 3,47 г 843746 (91%) 2-бензиламмно-4-(п-фторфенил)-тиаэолгидрохлорида с т.пл. 192- . 1950С. н 5. Ин-Сн -X 250-252 155-252 211-212 157-160 159-161 155-159 Фенил Фенил нил п-Метоксифенил Атом водорода п-Хлорфенил Атом водорода То же То же Фенил Метил Атом водорода 2,5-Диметоксифенил 7/8 Гидробромид п-Метоксифенил То же Гидробромид 100 Гидроб ромид Тиенил 84-85 225-227 7/8-Гидробромид и-Фторфенил Фенил То,же Фенил Фенил Атом водорода Атом водорода Метил Гидробромид Гидрохлорид 154-158 176-180 и-Фторфенил п- Хлорфенил Фенил Гидробромид 148-151 п-Хлорфенил Фенил Гидробромид Пример 9. 30 г (0,265 моль) 2-тиениламина растворяют в 400 мл диэтилового эфира и охлаждают до 0 С на ледяной бане. Через этот 40 раствор в течение 5 мин пропускают борботированием сухой газообразный хлористый водород. Образовавшийся твердый материал отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора 45 с получением 26,7 г (61%) 2-тиениламингидрохлорида с т.пл. 186-190вС. 13,35 r (0,089 моль) 2-тиениламингидрохлорида и 7,4 г (0,089 моль) тиоцианата аммония в 20 мл бромбен- gp зола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 90 мии. Затем реакционную смесь охлаждают и отфильтрованный твердый материал трижды промывают водоем. В результате перекристаллизации фз хлороформа и сушки над пятиокисью фосфора получают 5,0 г (ЗЗВ) М-тиенилтиомочевины с т.пл. 99-101 С. Найдено,Вз С 41,56; Н 4,58; М 16,07. С Н И 5 Вычислено,%: С 41,83; Н 4,68; N 16,26. Пример 10 ° 2,0 г (0,0116 моль) й-тиенилтиомочевины и 65 Найдено,%: С 59,64; Н 4,38; и 8,62. Сль Нлъ NgSF HC! Вычислено,%: С 59,90; Н 4,40; М 8,73. Пример 8. Аналогично примерам 6 и 7 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соединений 2 3 г (О 0116 моль) C.-бромапетофенона в 15 мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильииком в течение 90 мин в токе азота. Реакционную смесь охлаждают и этанол удаляют в вакууме. После растворения остатка в горячем изопропиловом спирте и разбавления раствора диэтиловым эфиром образуется маслоподобный продукт. Затем диэтиловый эфир декантируют, масло растворяют в небольшом количестве этанола и охлаждают. Образовавшийся твердый материал отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 3,20 г (78%) 2-тиениламино-4-фенилтиазолгидробромида с т.пл. 115-118оС. Найдено,Ъ: С 47,75; Н 3,74; N 7,90. С14 H„ NgSy ° НВг Вычислено,В: С 47,58; H 3,71; И 7,93. Пример 11. 0,80 г (0,0046 моль) N-тиенилтиомочевины и О, 80 г (0,0046 моль) . -хлор-п-фторацетофенона в 11 мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в течение 90 мин. После 843746 З-нн-сн,(, 3! T. пл.,".С Соль и-Метоксифенил Атом водорода 154-158 Гидробромид Метил 179, 5-181;5 Гидро- Фенил Фенил бромид 192-194 охлаждения этанол удаляют в вакууме, а твердый материал растирают в порошок в этаноле, профильтровывают и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 0,848 r (56%) 2-тиениламино-4-.(п-фторфенил)-ти5 азолгидрохлорида с т.пл. 184-187 С. Ф Найдено,% ° С 51,41; H 3,63; N 8,39. CI4 Н„N(S F HC I, Вйчислено,%: С 51,45; Н 3,70; и 8,57. Гидробромид Фенил Гидрохлорид Тиенил II р и м е р 13. 25 0 r (0,257 моль) фурфуриламина раство- 20 ряют в 1300 мл диэтилового эфира и охлаждают раствор до 0 C на ледя ной бане. Через этот раствор пропускают барботированием сухой газообразный хлористый водород до тех 5 пор, пока не прекратится полностью образование осадка. Твердый материал огбильтровывают и высушивают в вакууЪюе над пятиокисью фосфора с получением 33,46 г (97%) фурфурил амингидрохлорида с т.пл. 147-149ОС. 33,46 r (0,250 моль) фурфуриламиногидрохлорида и 38,14 r (0,501 моль) тиоцианата аммония в 71 мл бромбензола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в.течение 20 мин,а затем охлаждают до комнатной температуры. Эту реакционную смесь смешивают с раствором 125 мл .воды и 100 мл этилацетата и остав- 40 ляют при комнатной температуре на ночь. Затем эту смесь разбавляют с получением 500 мл этилацетата и 350 мл воды и водный слой отделяют. Органический слой промывают 4g водой и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования органический слой выпаривают досуха, а бромбензол удаляют в вакууме. Полученный твердый материал измельчают в ступке, затем толкут.. и тонкодисперсные частицы перемешивают в диэтиловом эфире для удаления остаточного бромбензола. Далее твердый материал отфильтровывают, промывают диэтиловьвл эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 12,06 r (30%) N-фурфурилтиомочевины с т.пл. 80-91оC. Найдено,%: С 46,91; Н 4,90; М 17 57. Q) СЬйь.н to 5 Вычислено,%: С 46,14; Н 5,16; ,N 17,93. Пример 14. 0,82 r (0,005 моль) N -йурфурилтиомочеви- g5 Пример 12 ° Аналогично примерам 10 и 11 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соединений Атом водорода 137-142! ны с 1,07 r (0,005 моль) a, -бромпропиофенона в 11 мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме с получением густого коричневого масла, которое растирают с использованием пяти порций по 35 мл этилацетата, предназначенного для кипячения .с обратным холодильником. Объем этилацетата далее уменьшают прибли:зительно до 25 мл и охлаждают смесь до комнатной температуры. Выпавший в осадок твердый материал отфильтровывают, промывают этилацетатом и ,высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 0,585 г (33%) 2-фурфуриламино-5-метил-4-фенилтиазолгидробромида с т.пл. 150-153ОC. Найдено,%: С 51,97; Н 4,47; N 8,42. С Н Ng0S" Н8г Вычислено,%: С 51,29; Н 4,30; и 7,97. Пример 15. Аналогично примерам 13 и 14 получают-гидрогалогенидные соли нижеследующих соединений Соль Ф R% T.ïë., Ñ Гидро- Фенил Атом во- 123-126 бромид дорода Пример 16. 25,0 r (0,136 моль) дифенилметиламина раст843746 55 65.воряют в 660 мл диэтилового эфира и раствор охлаждают до 0 C. Затем в течение 10 мин через этот раствор пропускают барботированием сухой газообразный хлористый водород, причем за этот промежуток времени в смесь добавляют дополнительно 30 мл диэтилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 28,3 r (95%) дифенилметиламингидрохлорида с т,пл. 303-310 С (с разложением). 28,3 г (0,129 моль) дифенилметиламингидрохлорида и 9,81 г (0,129 моль) тиоцианата аммония в 37 мл бромбензола выдерживают при кипячении с обратным холодильником в токе азота, в течение 3,5 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Твердый материал отфильтровывают и дважды растирают с использованием порций воды по 200 мл. Далее твердый материал растворяют в 850 мл этанола, раствор профильтровывают и выпаривают в вакууме до объема приблизительно 350 мл. После охлаждения твердый материал отфильтровывают, промывают этанолом и выпаривают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 14,72 г (56%) N,N -бис-(дифенилметил)-тиомочевины с т.пл. 216-217,5ОC. Найдено,В: С 79,84,. H 6,05; М 6,93. С17 Н Ц."g,5 Вычислено,В: С 79,37; Н 5,92; М 6,86. Пример, 17. 1,21 г (0,05 моль) N,N-бис-(дифенилметил)-тиомочевины и 1,21 г (.0,005 моль) дезилхлорида в 11 мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха, а образовавшееся масло смешивают приблизительно с 40 мл диэтилового эфира. Твердый материал отфильтровывают, охлаждают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 1,01 r (755) 4,5-дифенил-2-дифенилметиламинотиазолгидрохлорида с т.пл. 195-198 С. Найдено,В: С 73,12; Н 5,28; и 6,06. С ВН N@S HCR ислено,В: С 73,91; Н 5,09; N 6,16. Пример 18. Аналогично примерам 16 и 17 получают 4-фенил-2-дифенилметиламинотиазолгидробромид с т.пл. 166-168оС Пример 19. 25 г (0,184 моль) й-фенилэтилендиамина растворяют в диэтиловом эфире, раствор охлаждают до О С и через него пропускают барботированием сухой газообразный хлористый водород до тех пор, пока не прекращается образование осадка. Отфильтрованный сухой материал высушивают над пятиокисью фосфора с получением 31,2.г (98%) й-фенилэтилендиамингидрохлорида. 31,2 r (0,149 моль) N-фенилзти.лендиамингидрохлорида и 11,3 г (0,149 моль) тиоцианата аммония в 31 мл бромбензола выдерживают при температуре кипения с обратным хо- лодильником в токе азота в течение 2 ч. После охлаждения образовавшийся твердый материал отфильтровывают и бромбензол удаляют из фильтрата в вакууме. Затем твердый материал перемешивают в 250 мл воды, отфильтровывают и растворяют в горячем изопропиловом спирте. После охлаждения твердый материал, выпавший в осадок, отфильтровывают, промывают и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 2,8, r (8%) N-(2 -анилиноэтил)-тиомочевины с т.пл. 1371400С. Найдено,Ъ: С 55,64; Н 6,75; М 21,03. С9 Н1Ь Мъь Вычислено,%: С 55, 35; Н б; 71; N 1,52. Пример 20. 0,90 г (0,0046 моль) N-(2 -анилиноэтил)1 -тиомочевины и 0,92 г (0,0046 моль) а;бромацетофенона в б мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси растворитель удаляют в вакууме. Образовавшееся масло растворяют в горячем изопропиловом спирте, профильтровывают раствор и охлажДают. Твердый материал отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 1,25 r (73,5%) 2-(2-анилиноэтиламино) -4-фенилтиазола с т.пл. 161-165оС. Найдено,Ъ: С 54,51; Н 4,59; М 11,02. ССп 17 Ъ HHBBrr Вычислено,%: С 54,24; Н 4,82; и 11,16. Пример 21. Аналогично примерам 19 и 20 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соединений RÐ 3-чн-сн1-с -щ -Я Гидрохло- Фенил Фенил 139-143 рид Гидробро- Фенил Метил 133-136 мид 843746 40 Фенил Гидрохлорид Фенил Бензил 4-Фторбензил Фенил Атом во- Гидробромнд дорода 4-Фторфенил 2-Тенил Атом во- Гидробромид дорода То же Фенил 2-Фенетил Фенил То же 2-Фенетил Фенил 4-Фторфенил Атом водорода 4-Метоксифенетил Пример 22. Иммунорегулянтную активность аминотиазолов, которые описаны в примерах 2-5,7, 8,11,12,14, 15,17,18,20 и 21, оценивают путем определения их способности стимулировать "ин витро" лимфоцитную пролиферацию клеток вилочковой железы мышей, культивированных в присутствии Канканавалнна A (Кон.A), путем осуществления процедуры В.Дж. Мерлуцци и др. Эти клетки взяты у самца взрослой мыши С57В1/6 в возрасте 6-8 недель. Каждая клеточная культура, состоящая иэ 0,10 мл исходного раствора клеток вилочковой железы, 0,05 мл исходного раствора Кон.A u 0,05 мл лекарственного раствора, приготовлена учетверенно, а клеточную пролиферацию измеряют по истечении 48 ч инкубационного периода при 370С посредством пульсации каждой культуры с использованием Н-тимидина (0,01 мл удельной активности . 1,9 С/mM). Затем определяют внедрение Н-тимидина в клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) 1путем оценки радиоактивности с t%c пользованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Полученные таким образом результаты выражают количественно в виде среднего числа единиц в минуту (евм) 3Н-тимидина, внедренного при данном уровне лекарственного средства с максимальной активностью, путем учетверения клеточных культур. Эти определения учетверением осуществляют при восьми различных концентрациях лекарствен.ных,средств в интервале 0,0250 мкг/мл. Полученные максимальные значения используют в оценочной системе. Основываясь на этом, в данном :.испытании,по лимфоцитному стимулированию (ИЛС) получают четыре различных уровня активности, причем последние определены в соответствии с нижеследующими, а именно, те уров-. ни, которые соответствуют уровню только одного Кон.A (6000 +300 евм), обозначены как отрицательная величина или нулевой оценкой, которые превосходят по активности (10000 ф +,700 евм) .Кон.А, но уступают левамизолу, обозначены как +, которые соответствуют активности левамизола (22000 + 900 евм),обозначены ++, тогда как те уровни, которые превосходят по активности левамизол, обозначены +++. Активность ИЛС для соединений, описанных в вышеприведенных примерах, в каждом случае соответствует оценке +++. Пример 23. Противовоспалительную активность аминотиазолов формулы 1 определяют с использованием стандартного испытания с оте20 ком лапки крысы, вызванным каррагенином. Эти соединения вводят в организм животных через рот в форме их выше описанных гидрогалогенидных солей в дозировке 33 мг/кг. Полученные при этом результаты выраже-. ны в виде степени ингибирования в процентах процесса образования отека, достигаемой с использованием каждого из испытываеьжх соединений, в сравнении .с тем отеком, который возникает у контрольной особи, не получившей лекарственного препарата, т.е. получившей водный раствор, не содержащий никакого иэ указанных соединений. В таблице приведена противовоспалительная активность аминотиазолов формулы I 843746 Аминотиаэолы формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли могут быть таким образом использованы в качестве противовоспалительных агентов и средств регулирования иммунной реакции в организме теплокровных животных. Сочетание противовоспалительной активности и иммунорегулирующей активности особенно ценно при лечении таких заболеваний как ревматоидные артриты, а также других болезней, связанных с иммунной недостаточностью и сопровождающихся воспалением. Соединения формулы 1 можно вводить в организм больного, нуждающегося в лечении, обычным путем, в частности через рот или парантерально, причем приемлемые дозировки находятся в интервале приблизительно 0,10-50,мг/кг живого веса больного, предпочтительнее примерно 0,1515 мг/кг живого веса в день. Однако опФЬмальная дозировка для индивидуального больного, находящегося на лечении, определяется лицом, ответственным за лечение, причем обычно для определения наиболее приемлемой дозы начинают с уменьшенных дозировок которые затем постепенно увеличивают. Сама же по себе доза изменяется в зависимости от того, какое используют соединение, и от больного, находящегося на лечении. Соединения формулы I могут быть использованы в составе фармацевтических препаратов, содержащих эти соединения или их кислотно-аддитивные соли в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем. Класс фармацевтически приемлемых наполнителей включает в себя твердые инертные наполнители или раэбавители и стерильные водные или органические растворы. Активнодействующее соединение входит в состав таких фармацевтических композиций в количествах, достаточных для достижения дозировки, находящейся в вышеуказанных пределах. Так, например, для приема через рот соединения формулы могут быть использованы в сочетании с подходящим твердым или жидким наполнителем или разбавителем при изготовлении капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Фармацевтические композиции могут включаты в себя также дополнительные компоненты, в частности ароматизирующие добавки, подсластители, основы для приготовления лекарств и т.п. Для парентерального введения в организм соединения формулы могут быть использованы в сочетании со стерильными водными или органическими средами,поэволяюшимй го- товить растворы илн суспензии для инъекций. Так, например, с этой 5 ! О 35, 40 65 целью могут быть использованы сезамовое и арахисовое масла, водный раствор пропиленгликоля и т.п. а также водные растворы водорастворимых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I. Растворы для инъекций, приготовленные таким образом, можно вводить внутривенно, внутрибрюшинно,подкожно- или внутри Мышечно, причем предпочтительно их вводить внутривенно и внутрибрюшин)но. Для лечения местных воспале4ний соединения формулы I могут быть использованы нанесением на место воспаления в форме мазей, кремов, паст и т.п. в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Активность предлагаемых соединений в качестве противовоспалительных агентов можно определять фармакологическими испытаниями, например стандартным испытанием путем введения каррагенина,вызывающего отек лапок крысы, в соответствии с обычной .процедурой, описанной К.A. Уинтером Й др. В ходе проведения такого испытания противовоспалительную активность определяют по степени ингибирования в процентах образования отека на задней лапке самцов белых крыс (вес которых обычно составляет приблизительно 150-190 г), вызываемого подподошвенной инъекцией каррагенина.Инъекцию каррагенина производят с использованием 1Ъ-ой водной суспензии по истечении 1 ч после введения через рот в организм животных, лекарственного препарата, который обычно дают животным в форме водного раствора или суспензии. Эатем степень отечности определяют по истечении 3 ч после инъекции каррагенина путем сопоставления первоначального объема. лапки, в которую вводят каррагенин, с ее объемом по истечении 3 ч. Увеличение объема лапки по истечении 3 ч после инъекции каррагенина составляет индивидуальную реакцию. То или иное соединение является активным в том случае, если разница между реакциями животных, которым дают лекарственный препарат (б особей на .каждую группу), и животных контрольной группы, т.е. животных, в организм которых вводяг только одну основу ! для приготовления лекарства, оказывается значительной в сравнении с теми результатами, которые достигнуты с использованием стандартных соединений, аналогичных ацетилсалициловой кислоте в дозировке 100 мг/кг или фенилбутазону при дозировке 33 мг/кг (дозировка для обоих соединений указана для случая их введения через рот), Иммунорегулирующую активность предлагаемых соединений можно определять с помощью таких фармакологи17 843746 R COOH(Z) R ll R -NH-С-МН Й 1Ч 1 - И R — Ми — С -lllH E Формула изобретения Составитель 8. Капитанова Редактор В. Петраш Техред С.Мигунова Корректор С. Шекмар Тираж 443 Подписное BHHHIlH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 5200/89 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 ческих тестов, как стимулирование ин витро" лимфоцитной,пролиферации клеток мышиной вилочковой железы, культивированных в присутствии Конканавалина A (Кон.A) с осуществлением обычной процедуры оценки, 5 описанной В Дж. Мерлуцци и др. В процессе такого исследования проводят. испытание по оценке на четырех различных уровнях лимфоцитного стимулирования (ИЛС) для определения активности соединений формулы 1 причем более конкретно устанавливают. соединения, активность которых равна активности только одного Кон.A„ превышает активность Кон.A„ но меньше активности левамизола,рав- 15 на активности левамиэола, а также те соединения, активность которых превышает активность левамизола. Те соединения, активность которых превышает активность Конканавалина А, 20 рассматриваются как активные для данных целей (пример 22). 1. Способ получения аминотиазолов общей формулы (!) Я ъ КН-Р 1 .-х где R - -СН, -(CH>) Y — тиенил или фурил, m — целое число, равное 1 или 2; ,R eHH, THeHH HJlH MoHO3a- 40 мещенный фенил, причем ука-. занный заместитель представляет собой алкил с 13 атомами углерода, оксигруппу, алкоксигруппу с 45 1-3 атомами углерода, атом хлора, брома или фтора; R — атом водорода, алкил с 13 атомами углерода или фенил, 50 или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что pt,-галоидкарбонильное соединение формулы (I!) где 2 - атом галогена,. à R и R имеют вышеуказанные значения,подвер-. гают взаимодействию с N-аралкилтиомочевиной формулы (III) где я - -(Ctg X -СН,„СН ННХ или (сн )mY, где Х, Y u m имеют вышеуказанные значения, или с дизамещенной N-аралкилтиомочевиной формулы (!Ч) Х где K — группа -СН где Х имеет вышеуказанные значения, в среде инертного органического растворителя при повышенной температуре и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что, в качестве инертного органического растворителя используют н-алканол с 1-6 атомами углерода и нагревание ведут до 50175о С. 3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве н-алканола используют этанол. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1 ° Гетероциклические соединения. Под ред. П. Эльдерфильда.М., "Иностранная литература", 1961, т.5, с. 456-457. 2. Патент Великобритании 9 1505020, кл. С 07 0 277/42, опублик. 22.03.78.
