Способ получения производных имидазола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАУЕНеУ

Союэ Советских

Социалистииеских

Республик

< >635871 (61) Дополнительное к патенту(22) Заявлено 02.12.76(g1) 2426153/23-04 (23) Приоритет — (32) 04. 12.75 (31) 49797/75 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.11.785юллетень №44 (45) Дата опубликования опнсания04.12.78

Я (51) М. Кл.

С 07 D 40З/12

С 07 2) 417/12

РА 6 1 К 31/395

Государственный ноинтет

Совета Мнннетров СССР

h0 делом наобретеннй и открытнй (53) УДК 547.781. . 785.07 (088. 8) Пфайэер Корпорейшн (Панама) (?1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к новым произ водным имидаэола общей формулы

/=1

N — СН R- CE — S — (X )

Аг 5 где At — фенил, 2,4-дихлорфенил или 5-xaop-2-тиенил; — тиенил, тиазолил, 2-или 4-имидазолил, 3- (1, 2,41 гриазолил, тиадиазолил, оксидиазолил, S-тетрвзолил, пиридил, пири- 10 мидинил, 2бензотивэолил, 2-бензимидазолил, 2-, 3- или 4-хинолил; или одна из укаэанных групп замещена одним или двумя заместителями: галогеном, низшим влкилом, низшей алкокси-,окси-, амино-,мер- !5 капто-, низшей алкилтиогруппой, фенилом, эамещенным фенилом, врил (низшим) влкилом, карбоксигруппой, низшим алкоксикврбонилом, моно- или ди (низшей) алкилвминогруппой; низшая алкилтиогруппа, фенил, замещенный 20 фенил, арил(низший) влкил, кврбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, моно- или ди(низ шаа) алкиламино-, низшая влканоиламиногруппа, низший влкоксикврбонил {низший) влкил, арил(низший) влкилвминогруппв, кар 25 бвмоил, С -Си-циклоалкил, нитрогруппа, амино(низший) алкил, окси (низший) алкил, низшая алкоксикарбонилвминогруппа или

2оксо-2Н, 3Н1,3,4-тивдивзолил; или к их солям, обладающим биологической активностью.

Широко известно образование С-8-сваэи в результате обмена галогена .111

С целью синтеза новых биологических активных соединений предлагается способ получениа соединений общей формулы (XI путем взаимодействия соединения общей формулы

/ 1 — < .Н вЂ” CH S — Х р 2 (Й)

Аг где At — имеет укаэанные значения;

Х вЂ” галоген ; с тиолом общей формулы где g имеет указанные значения с выделением целевого продукта в сво,бодном виде или в виде соли.

63587 1

Реакцию обычно проводят в водном органическом растворителе, предпочтительно в водном диметилформамиде (ЛМФА), в присутствии связывающего кислоту агента, например карбоната натрия или его би- 5 карбоната, или такого органического основания, как триэтиламин. Тиол обычно используют в некотором избытке. Реакцию можно проводить при температуре, меняющейся от комнатной до температуры кипе- la ния растворителя, реакция может продолжаться от 1 до 48 ч в зависимости от конкретной природы реагентов и использованной температуры. Реакция обычно поло ностью заканчивается за 3-4ч при 100 С 5 или за 48 ч при комнатной температуре.

Продукт выделяют из сырой реакционной смеси при выливании в воду и экстракции смеси несмешивающимся с водой растворителем, например эфиром, с последующим удалением органического растворителя и получением продукта в виде масла или смолы. йля получения солей соединение обрабатывают раствором соляной кислоты в -$ эфире для получения хлоргидрата или раствором щавелевой кислоты в эфире для получения оксалата. Твердый продукт очищают, например, перекристаллизацией. Ок. салатную соль прекращают в другую соль. ЗО

Соединения формулы (1) существуют в

Q - и . -оптических изомерных формах и как рацемические смеси. Рацемические продукты могут быть разделены, например фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой. Полученные соединения переводят в соли с соляной, бромистоводородной и йодистоводородной кислотами и другими.

Пример 1. Раствор 0,85 r (8,0 ммоль) карбоната натрия в 10 мл воды прибавляют к раствору солянокислого

1- (p-хлор- 2, 4-ди хлорфен етил )-и мида зола (0,82 г, 2,6 ммоль) в 5 мл воды, прибавляют достаточное количество ДМФА, чтобы получить прозрачный раствор (25 мл), 0,46 r (3,1 ммоль) 3-хлор-2-меркаптопиридина в 5 мл ДМФА и перемешивают при комнатной температуре 2 дня. Растворители удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде (50 мл) и экстрагируют эфиром (Зх50 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают. Маслянистый остаток растворяют в 25 мл сухого эфира и прибавляют эфирный pacrsop соляной кислоты для осаждения солянокислой соли, которую огфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и дизопропилового эфи ра, получая хлоргидрат 1-(2,4-дихлор-Р-(3-хлор пиридил-2 тио )-фенетил)- имидазол a, (0,4r, 36%), т.пл. 225-226 С. оНайдено, %: С 45,4; Н 3,2; И9,8.

16 -42 9 "3

Вычислено,%; С 45,0; Н 3,1; М10,0.

Пример 2 49. Аналогично примеру

1 получают производные 1-(2,4-дихлорфенил ) -2- (1-ими да зол ил )-этил суп ьфи ga исходя из 2-(р-хлор-2,4-дихлорфенетил)имидазола и подходящего гетероциклического тиола. В таблице приведены структура гетероциклической группы, температура плавления и аналитические данные.

О

Щ

Ф

Щ

О ю 1

С4

СЧ Ф

Ф

СО

Ol

<О

СО

О

С0

О"

СЯ

О

С ) С0 о

d) о

М о

Ol Ф о

У

0)

О

Г»

Q a

Щ < (D ("

СО

CD Ф а О"

Ф Ф

СО

t0

Ф

Ol (Q

Ц) Ф

l0

Ф

Ф

°

t

Ф

М о »

Ф)

О

Ф Ф (0 о

Т- о

6)

° о

С9

Ю.

СЧ (О

° -1

Ф о"

О)

I о о о 7

Я а

°

5 о о (»

Ф ф о м

635871

635871

П р я м е р 50. 2-Меркаптопиридин (0,77 г, 7,0 ммоль) растворяют в водном растворе карбоната натрии (1,5 г в 70мл) и прибавляют к раствору хлоргидрата 1"(P-хлорфенегил)-имидазола (1,5 г, 6,О ммоль) в 70 мл LlMQA, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем выпивают в 300 мл воды и экстрагируют эфиром (4 х 100 мл).

Объединенные эфирные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфа,том магния и выпаривают. Маслянистый продукт растворяют в сухом эфире и прибавляют насыщенный pacraop щавелевой кислоты в эфире для осаждения оксалатной1 соли в виде смолы, которая отверждается при растирании в порошок с сухим эфиром., зафи перекристаллизации из смеси метанол« эфир получают 0,38 г (14%) диоксалата

1-) P-(2-пиридилтио)-фенетил(-имидаэола, ® т.пл. 128 С.

Найдено, %: С 54,9; Н 4,55; N9,6.

С H„È,á.(Ñ Н О )я

Вйчислено, %: С 54,8; H.4,3; К10,1. . Пример 51. Смесь 1 5 r (5,3 ммоль) 1-(2-хлор-5-тиенил)-2.(1-имидазолил)-этилхлорида, 0,75 г (6,7 ммоль) 2меркаптопиридина и 2 г (19 ммоль) карбоната натрия в 100 мл сухого ИМФА перемешивают 5 ч при ком- З" натной температуре. Раствор фильтруют и удаляют в вакууме органический растворитэль. Остаточное масло растворяют в этилацвтаге, фильтруют и прибавляют насыщенный раствор щавелевой кислоты в эфире. Выпавшую в осадок щавепевокислую соль отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллиэовывают иэ смеси ацетонмеганол-диизопропиловый эфир. Получают

0,98 r (46%) оксалата 1-f P-(2-пиридилгио)-5-хлор-2-тиенилэтил )-имидазола, г.пл. 19G-191 С.

Найдено, %: С 46,6; Н 3,5; )410,1.

С Н, CtNф С НО

Вычислено,%: С 46,7; Н 3,4; И 10,2.

Пример 52. Раствсряют 240 г двухвалентного железа в 600 мл воды и прибавляют к раствору 1 мл концентрированной соляной кислоты и 22,5 г 1-(2,4-дихлор-Р -(5-нитропиридил-2-тио)-фенетил)

-имидазола, полученного как в примере 42.

Полученную смесь энергично перемешивао ют, нагревают до 90 С, прибаЬляюг аммиак 0,88 (100 мл следует за 3 х 50 мл с янтервалом 2 мин), снова нагревают

55 о

40 мин при 90 С, охлаждают, разбавляют водой и отфильтровывают остаток, содержащий грехвалентное железо. Фильтраг экстрагируют зтилацетатом, разделяют, сушат органическую фазу и обрабатывают насыщенным раствором Cj -âèííoé кислоты в метаноле, осаждая 1,5 r бистартрата

1-(2,4-дихлор- -(5-аминопиридил-2-тио)фенегил)-имидаэола. Остаток, содержащий трехваленгное железо, перемешивают с этилацетатом, этилацегатную фазу декантируют, сушат и обрабатывают раствором

С -винной кислоты в метаноле, осаждая еще 22 r целевого продукта. Объединяют оба вещества, сушат и получают тонкий гигроскопичный порошок, т.пл. 75-85 С, о выход 26 г (68%).

Найдено, %: С 44,40; Н 4,34; И8,15.

С, Н N б С ° 2COOH (CHOH) COOH

Вычислено,%: С 43,32; Н 3,94; И8,42.

Аналогично получают, используя раст вор щавелевой кислоты в эфире, вместо расгворас1-винной кислоты в метаноле, монооксалат 1- (2,4-дихлор- Р-(5-аминопиридил-2-тио)-фенетил)-имидаэола, т.пл.

105-125 С.

Найдено, %: С 47,83; Н 3,71; 8 11,63.

С Н1 Й+С0 8 ° . С Н О, Вычислено,%: С 47,49; Н 3,54," И 12,31.

Пример 53. Ангично рим ру

52 получают хлоргидрат 1-(2,4-дихлорР -(3-хлор-5-аминопиридил-2-тио)-фенегил)-имидазол,т.пл. 223-224 С, исходя из соответствующего 3-хлор-5-нитропиридилимидазола и используя соляную кислоту в эфире вместо винной кислоты в метаноле.

Найдено,%: С 44,1; Н 3,2: N 12,5.

С1 Н Й4 б С6> ЙС

Вычислено,%: С 44,0; Н 3,2; Й12,8.

Формул а изобретения

Способ получения производных имидазола общей формулы

М М-СН,-СН â€” S-ò (г)

У

Al где At -фенья, 2,4-дихлорфенил или 5хл ор-2-ти е нил;

g гиенил, тиазолил, 2- иля 4-имидаэолил, 3- 1,2,4)триазолил, тиадиазолил, оксидиаэолил, 5-тетраэолил, пиридил, пиримидиннл, 2-бенэотиазолил, 2-бенэимядаэолил, 2-, 3- или 4- хинолил; или одна иэ укаэанных групп замещена одним или двумя заместителями: галогеном, низшим алкилем, низшей алкокси-, окси-, аминс, меркапто-,. низшей алкилгиогруппой, фенилом, замещенным фенилом, арил(низшим)алкилом, карбоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, мунэ- или ди (низшей) апкилеминогруп63587

21 пой; низшая алкилтиогруппа, фенил, заме денный фе ил, арил (низший)алкил, карбоксигруппа, низший алкоксикарбоннл, монокли ди(низшая)алкиламино-, низшая апканоиламиногруппа, низциий алкоксикарбонил (низший) алкил, арил (низший) алкиламиногруппа, карбамоил, С -С -циклоалкил, нитрогруппа, ими но (низший алкил, окси{низший) алкил, низшая алкоксикарбониламиногруппа или 2-оксо-2H,ЗН1,3,4ти- 0 адиазолил; или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы

1 22 ле Al. имеет указанные значения;

Х -галоген; подвергают взаимодействию с тиолом обшей формулы

g- SH где Y — имеет указанные значения; с.выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспе» римента в органической кимии. М., Хи. мия, 1968, с.581.

Составитель Г. Жукова

Редактор В. Мирзаджанова Техред П. Алферова Корректор А. Гриценко

Заказ 7155/50 Тираж 517 Подписи ое

ННИИПИ Государственного комитета Совета Министр в СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4