Способ получения ацетонида триамцинолона

 

(19)SU(11)851947(13)A1(51)  МПК ⁵    _C07J5/00(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.12.2012 - прекратил действиеПошлина: учтена за 19 год с 20.06.1997 по 19.06.1998

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТОНИДА ТРИАМЦИНОЛОНА

Предлагается усовершенствованный способ получения ацетонида триамцинолона, который используется в медицине в качестве фармацевтического препарата. Известен способ получения ацетонида триамцинолона, заключающийся в том, что триамцинолон обрабатывают ацетоном в присутствии кислоты, например хлорной, соляной или n-толуолсульфокислоты, при комнатной температуре. Выход целевого продукта 95% , температура плавления после перекристаллизации из спирта 288-290^оС. Недостатком этого способа является необходимость перекристаллизации для получения целевого продукта высокой частоты, а также использование большого количества ацетона (150:1 объем/вес стероида). Цель изобретения - повышение качества целевого продукта, позволяющее исключить стадию его перекристаллизации. Поставленная цель достигается описываемым способом получения ацетонида триамцинолона, заключающимся в том, что триамцинолон обрабатывают ацетоном в присутствии хлорной кислоты в качестве катализатора в метаноле при нагревании. Процесс предпочтительно проводят при соотношении триамцинолона, ацетона и метанола 1:12-36:6-18 и температуре от 40^оС до температуры кипения реакционной смеси. Выход целевого продукта 99%, т. пл. 291-292^оС. Отличительным признаком способа является проведение процесса в метаноле при нагревании. Данный способ позволяет утилизировать триамцинолон из ацетонового маточного раствора после получения фармакопейного триамцинолона в виде его ацетонида (с выходом 59,86%, считая на содержащийся триамцинолон, и качеством, отвечающим требованиям Британской фармакопеи 1973 г.). П р и м е р 1. 16,17-Ацетонид 9 α -фтор-11 β , 16 α ,17 α ,21-тетраокси-1,4-прегнадиендиона-3,20 (16,17-ацетонид триамцинолона). Суспензию 3 г (7,606 ммоль) триамцинолона в 36 мл ацетона, 18 мл метанола и 0,42 мл (3,575 ммоль) 57%-ной хлорной кислоты кипятят (56-58^оС) в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают до 20^оС, после чего постепенно выливают в смесь 180 мл воды и 0,24 мл 25%-ного раствора аммиака, охлажденного до 0-2^оС (рН реакционной смеси 6-7). Образовавшуюся суспензию перемешивают при 0-2^оС в течение 3 ч и фильтруют. Осадок промывают водой и сушат при 55-60^оС до постоянного веса. Получают 3,27 г (7,526 ммоль, 98,95%) 16,17-ацетонида 9 α -фтор-11 β,16 α,17α ,21-тетраокси-1,4-прегнадиендиона-3,20 (16,17-ацетонида триамцинолона) с т. пл. 291-292^оС; [ α ]_D²⁰ + 104^о (С 1, диоксан), + +109^о (С 0,75, хлороформ); содержание основного вещества 100,0%. П р и м е р 2. 16,17-Ацетонид триамцинолона. Суспензию 1 г (2,535 ммоль) триамцинолона в 12 мл ацетона, 6 мл метанола и 0,28 мл (2,383 ммоль) 57%-ной хлорной кислоты перемешивают при 40-42^оС в течение 2 ч и обрабатывают, как указано в примере 1. Получают 1,07 г (2,713 ммоль, 97,13%) 16,17-ацетонида триамцинолона с т. пл. 289-290^оС;[ α ]_D²⁰ + 103^o (С 1, диоксан); содержание основного вещества 99,9%. П р и м е р 3. 16,17-Ацетонид триамцинолона. Смесь 100 мл ацетонового маточного раствора, содержащего ≈2,73 г триамцинолона (6,921 ммоль), 50 мл метанола и 3 мл (25,533 ммоль) 57%-ной хлорной кислоты кипятят (56-58^оС) в течение 3 ч, охлаждают до 5-10^оС, после чего прибавляют к ней 2 мл 25%-ного водного раствора аммиака (рН ≈7). Раствор упаривают в вакууме до объема 40-45 мл, нагревают до кипения, после чего прибавляют к нему 30 мл воды, нагретой до 60^оС. Реакционную массу охлаждают до 0-2^оС, перемешивают в течение 3 ч и фильтруют. Осадок промывают водным метанолом, охлажденным до 0-2^оС, водой и сушат при 55-60^оС до постоянного веса. Получают 1,8 г (4,143 ммоль, 59,86%) 16,17-ацетонида триамцинолона с т. пл. 183-185^оС; [ α ]_D²⁰ + 103^o (С 1, диоксан), + 108^o (С 0,75, хлороформ); содержание основного вещества 100,3%.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТОНИДА ТРИАМЦИНОЛОНА взаимодействием триамцинолона с ацетоном в присутствии хлорной кислоты в качестве катализатора, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта, процесс проводят в метаноле при температуре от 40^oС до температуры кипения реакционной смеси. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при соотношении триамционолона, ацетона и метанола, равном 1 : 12 - 36 : 6 - 18.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 29-2002

Извещение опубликовано: 20.10.2002        

---