Способ получения кортикоид -21- сульфопропионатов или их солей

 

(фРГ) Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ЭРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЮИИКОИД 21-СУЛЬФОПРОПИОНАТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к способу получения новых кортикоид-21-сульфо-

Пропионатов обшей формулы где ". — простая или двойная связь, x — атом водорода, атом хлора, атом фтора или метильная группа; у — атом водорода, атом фтора или атом хлора, — оксогруппа или атом водорода в ot-положении и окси группа в Ь-положении

-U-V-группировки — CH>-CHIT-CH=CH- или ДН-)..Н-, )

СН

Nieeoca,Ео®Н.

С О

-А4-tpgeruyehru ! I ! I

-6 -В, -C""ß, -C" Â, -г - 0,йз г

ЗС-ВВ3 еыснв1 ев-а4- 3O "0 ЯФ Р си где It, — атом водорода, оксигруп- Известно, что соединения, в оснопа нли содержащая от 1 ве строения которых лежит прегнанодо 8 атомов углерода вая структура, например кортизон, ацилоксигруппа, преднизолон, прогестерон, широко ис — атом водорода или метиль- 5 пбйЬзуются в фармакологической пракТ ная группа; тике для лечения ряда инфекционных

R и В4 — содержааая от 1 до 4 ато-. заболеваний и нарушений тканевого мов углерода алкильная . обмена $15. группа Известна также реакция взаимодей«ли кх солей. 30 ствия ангидрида 3-сульфопропноновой

818489 кислоты с соединениями, содержащими оксигруппу $2).

Цель изобретения — расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, являющихся гормональными препаратами.

Указанная цель достигается тем, что соединения общей формулы

CHgoK !

С**О

О где ...., А, В, О, Ч, х, у, z имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с ангидридом 3-сульфопропионовой кислоты формулы

25

0=С вЂ” СН !

0 СН, 1 б

0 0

30 и полученные кортикоид-21- сульфопропионаты переводят в их соли.

Процесс обычно проводят в среде органического растворителя. Подходящими для проведения процесса растворителями являются, например, такие углеводороды, как бензол или толуол, такие галогенированные углеводороды, как метнленхлорид, хлороформ, четы- 40 реххлористый углерод, этиленхлорид или тетрахлорэтан, такие эфиры, как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан или такие кетоны, как ацетон или метил- 45 изобутилкетон.

Процесс проводят преимущественно при температуре от 0 до 30оС. На

1 моль кортикоида используют преимущественно 1,1-10 моль ангидрида 3- щ

-сульфопропионовой кислоты.

Полученные кортикоид-21 -сульфопропионаты могут быть переведены в,их соли, например соли щелочных металлов (преимущественно литиевые, натриевые ,или калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (преимущественно магниевые или кальциевые соли) или соли аминов. Подходящими аминами являются, например, алифатические, циклоалифатические или аралифатические,амины dO с 1-8 атомами углерода и гетероциклические амины, например моно-, ди- и триэтиламин, моно-, ди- и триметиламин, моно-, ди- и триизопропиламин, этилдиметиламин, бензилднэтнламин,, 45 циклогексиламин, дибензиламин, N,N -дибензилэтилендиамин, бис-(о-метоксифенил)изопропиламин, метоксифенилизопропиламин, пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперазин и низшие их производные, такие как 1-метилпиперидин, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 1,4-диметилпиперазин, 1-н-бутилпиперидин, 2-метилпиперидин, 1-метил-2-метилпиперидин, далее такие амины с водорастворимыми или гидрофильными группами, как моно-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, N-бутилмоноэтаноламин, 2-амино-1-бутанол, 2-амико-2-этил-1,3-пропандиол, 2-амино

-2-метил-1-пропандиол, фенилмоноэтаноламин, п-трет-амилфенилдиэтаноламин, галактамин, й-метилглюкозамин, эфедрин, фенилэфедрин, эпинефрин

fl

У - I прокаин, 2- (4 -трет-бутил-2, 6-диметилфеннл-метил)-имидазолин.

Новые кортикоид-21-сульфопропионаты и, в особенности, их соли отличаются o= незамещенных 21-оксикортикоидов тем, что они являются хорошо растворимыми в воде соединениями. Nx водные растворы настолько стабильны, что их можно подвергать горячей стерилизации и, вместе с тем, данные соединения очень быстро расщепляются до активнодейатвующих кортикоидов после внутривенного введения.

Пример 1. A. К раствору

4,5 r ангидрида 3-сульфопропионовой кислоты в 150 мл метиленхлорида добавляют 4,5 r ббфтор-11 5,21-диокси-16о(-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона и 2 ч перемешивают в ледяной бане.

Образовавшийся осадок после декантации метиленхлоридной фазы растворяют в 100 мл воды. Водный раствор последовательно экстрагируют встряхиванием соответственно со 100 мл смеси из метиленхлорида и изопропилового спирта. в соотношении (9г1), (8:2), (7:3) и (б:4).

Из экстракта, который получают со смесью (7:3), после упарки в вакууме получают 4,2 г ба -фтор-11ф-окси-16о -метил-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

В. 513 мг 60 -фтор-11ф-окси-16ЖI

-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)—

-1,4»прегнадиен-3,20-диона растворяют в 10 мл дистиллированной воды и титруют с контролем значения рН при помощи стеклянного электрода

0,1 н„ раствором едкого натра до значения рН 7,0. Растэор соли три раза экстрагируют встряхиванием с 50 мл диэтилового эфира каждый раз и затем сушат вююраживанием в вакууме при

0,1 мбар. Получают 496 мг натриевой соли ба -фтор-11 Ьокси-16А-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)-1„4-прегнадиен-3,20-диона в виде рыхлого белого порошка. Т.пл. 190-200 С. 61 == +94 (метанол). УФ: A>4<

15700 (метанол).

818489

= + 104о(вода). УФ: ЕдВ = 16000 (ме- танол).

Пример 9. 531 мг бс,9,-дифтор-11 »окси-160(-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона при укаэанных в примере 1-В условиях водным 0,04 н. раствором гидроокиси кальция перевод в кальциевую соль. Выход 456 мг. сЦ, Д

= + 93 (вода). УФ: Я ь8 = 29200 .(метанол).

Пример 10. A. 4,5 г 11j5,17, 21-триокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-A условиях переводят в 11ф,17-диокси-21-(3

-сульфопропионклокси)-1,4-прегнадиен-3,20-дион. Выход 2,28 r.

В ° 680 мг 11(3,17-диокси-21 †(3-сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере

1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 500 мг. Т.кл. 180-200 С (с разложением), f9) = + 79 (метанол). УФ: Яд4 = 10600 (метанол).

Il p и м е р 11. A. 1,0 r 11, 17,21-триокси-бФ-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-A условиях переводят в 11)Ü 17-диокси-6Ф-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадкен-3,20-дион.

Выход 600 мг.

В. 580 мг 11,17-диокси-áa -метил-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадкен-3,20-диона при описанных ,в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 470 мг.

T. пл. 206-224 С, (с р = +87 (вода). УФ: 894y = 13100 (метанол).

П р е р А. 3,0 г 9-фтор-11$,21-диокси-16Ы,17-изопропилкден- диокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-A условиях переводят в 9-фтор-11ф-окск-16Ы,17-изо . пропклидендиокси-21-(3 -сульфопро ионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-дион. Выход 2 1 г.

В. 742 мг 9-фтор-113-окси-16,17"

-иэопропилидендиокси-21-(3 -сульфо-! пропконилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1 -В условиях переводят в натриевую соль.

Выход 704 мг. Т.пл. 238-243оС. ОЩ =

+ 93 (вода), уФ: я В= 14100 1метанол).

Пример 13. A. 2,5 г 9-фтор-11$,17,21-триокси-16СС-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных

s примере 1-А условиях переводят в

9-фтор-11,17-диокси-1М-метил-21-(3 -сульфопропконилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-дион. Выход 992 мг.

В. 350 мг 9-фтор-11ф,17-диокси-16 -метил-21"(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в на;гриевую соль. Выход

690 мг. (OG)> +81 (вода). УФ! бд б = 14200 (метанол) .

П р н ме р 6. 796 мг 6Ф, 9-дифтор-11 окси- 16Ф-метил-21-(3 -суль-, Фопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона при укаэанных в примере 1-В, 45 условиях переводят водным 0,1 н. раствором едкого кали в калиевую соль. Выход 800 мг. Т.пл. 207-215 С.

pN){p = + 98 (вода) . УФ: Яйз

15900 (метанол). 5р

Пример 7. 530 мг 6С6,,9-дифтор-11ф-окси-16cCметил-21-(3

-сульфопропконилокси)"1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере

1-В условиях водным 0,1 ц раствором . 5 ую соль "Выход 498 мг. T.пл . 210-220 С.

1Ь +98о (вода). УФ Е238

15400 (метанол).

Пример 8. 638 мг 6Ы,, 9-дифтор-11 -окси-1бa4-метил-21-(3 -суль- 40 фопропионилокск)-1,4-прегнадиеи-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях воднык 1 н. раствором гидрокиси аммония переводят в аммониевую соль. Т.пл. 168-184 С.t.d+ 65

П р к м е р 2. 802 мг бй-фтор. -11+oxen-166-метил-21-(3 -сульфо1 пропконилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона водным 0,1 н. раствором едкого кали в условиях примера 1-B nepeso@m в калиевую соль. Выход 698 мг.

T.пл. 190-2000С. (ФЯ6 = +94О(вода).

УФ: 6 4 = 14200 (метанол) .

Пример 3. 461 мг, бсср-фтор-1@-окси-160(метил-21- (3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20диона водным 0 1 н. раствором гкдро-. окиси лития при указанных в примере

1=В условиях переводят в литиевую соль Выход 370 мг. T.ïë. 200-210 С.

pCQ = +99 (вода). УФ: Fg4g

= 13500 (метанол). 15

Пример 4. 513 мг,бФ-фтор-11ф-окси-16Ф-метил-21-(3 †.сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-,3,20-диона водным 0,1 н. раствором гидроокиси аммония при указанных в приме- 20 ре 1-В условиях переводят в аммониевую соль. Выход 440 мг. Т.пл. 169176 Я, (а ) = +100 (вода)..

= 14900 (метанол). 25

Пример 5. A. 4,5 г ба, 9-дифтор-11$, 21-диокси-16Ыметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-A условиях переводят в ба 9-дифтор 11ф-окси-16 ìåòèë-21I

ЗО .-(3 "сульфопропионилокси)-1,4-пдегнадиен-3,20-дион. Выход 3,32 г (растертый с диэтиловым эфиром).

Т.пл. 222-227 С (с разложением).

В. При описанных в примере 1-В условиях 1,06 г 6Ф, 9-дифтор-11 -окси-160-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадкен-3,20-диона переводят в натриевую соль. Выход

870 мг. Т.пл. 200-225 С. ГФ = +94 (метанол). УФ: Я В = 16000 (метанол).40 818489

Пример А. 2,5 r 9-хлор-.

-бб-фтор-11, 21-диокси-1бй-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-A условиях переводят в 9-хлор-6с6-фтор-11 -окси-16сИ--метил-21-(3 -сульфопропионилокси)Ц

-1,4-прегнадиен-3,20-дион. Выход

1,96 г (после перетирания с диэтиловым эфиром).

В 54 мг 9-хлор-6d-фтор-11фокси"

-16бметил-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20-диона при

1О описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход

508 мг. Т.пл. 201-230ОС (с разложением). $N)>5 = +122 (вода). УФ: Я р = — 15000 (метанол). 15

Пример 15. А. 1,1 r 9-фтор-11,21-диокси-16сб-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-A условиях переводят в 9I

-фтор-11Ь-окси-16с6-метил-21- (3 -сульфо-20 пропионилокси)- 1,4-прегнадиен-3,20-дион. Выход 460 мг.

В. 460 мг 9-фтор-11Р-окси-1бс6-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)I

-1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль, Выход 4 7 мг.

Т.пл. 189-200 С. ЫЯ = +103 (вода). УФ: Я 39 = 14300 (метанол), II p и м е р 16. A. 2,0 г 9-фтор- 30

-11,17,21-триокси-1б -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-А условиях переводят в

9-фтор-11,17-диокси-16 -метил-21†(М -сульфопропионилокси)-1 4-прегна1

35 диен-3,20-дион. Выход 970 мг.

В. 970 мг 9-фтор-11,17-диокси-16 -метил-21-(3 -сульфопропионилt он си ) -1, 4-пре гн адие н-3 20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 40

742 мг. Т.пл. 205-220 С p9g 5 = +82 (вода) . УФ: Eying = 13200 (метанол) .

Пример 17. A. 2,0 г 11}b,17, 21-триокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере 1-A условиях пе- 35 реводят в 11)5,17-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-4-прегнен-3,20-дион.

Выход 520 мг.

В, 520 мг 11,17-диокси-21-(3 (-сульфопропионилокси)-4-прегнен-3,20- 5О

-диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль.

Выход 382 мг. С Я = +123 (вода), УФ: Ядд3 = 14400 (метанол).Т,пл.192210 С.

Пример 18. A. 1,0 r 9-фтор-11/>,17,21-триокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере 1-A условиях переводят в 9-фтор-11,17-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-4-прегнен-3,20-дион. Выход 900 мг. 60

В. 900 мг 9-фтор-11, 17-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-4-прегнен-.3,20-диона при описанных s примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 610 мг. Т.пл. 205- 65

2250C., PCrg>5 = +109 (вода) . Уф:Я

14300 (метанол) .

Пример 19. A. 2,5 г 9-фтор-11$,21-диокси-16/5-метил-17-валерилокси-1,4-прегнадиеí-3 20-диона при описанных в примере 1-A условиях переводят в 9-фтор-11Р-окси-16Д-метил-:

-21(3 -сульфопропионилокси)-17-вале-

I б рилокси-1, 4-прегнадиен-3, 20-дион.

Выход 2, 37 r.

В. 890 мг 9-фтор-11)6-окси-16р-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)(I

-17-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль.

Выход 550 мг. Т.пл. 190-198+C, pi2$ 5 =

+81О (вода). УФ: Я 39 = 14600(метанол), П р и ч е р 20. 1 4 г 9-фтор-11Р-окси-16Р-метил-21-(3 -сульфопропионилокси)-17-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят водным

0,1 н. раствором едкого кали в калиевую соль. Выход 960 мг. Т.пл. 196200оС„ ГАЗ = +78 (вода). УФ:

Яд40 = 14900 (метанол) .

Пример 21. A. 1,9 r 17-бутирилокси-11,21-диокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере

1-A условиях переводят в 17-бутирилокси-11ф-окси-21-(3" -сульфопропионилокси)-4-прегнен-3,20-дион. Выход

600 мг.

В. 500 мг 17-бутирилокси-11р-окси-21- 3 -сульфопропионилокси)-4-прего- I нен- „20-диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 300 мг. Т пл. 230253ОС (с раэлокением).(с ф = +68 (вода). УФ: 8+39 = 15800 метанол), Пример 22. A. 1,0 г бф-фтор-11,L7;21-триокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в указанных в примере 1-А,словиях переводят в 6С6-Фтор-11,17-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3 20-дион.

Выход 590 мг.

В. 500 мг 6Ф-фтор-11,17-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 450 мг.

Т.пл 230-273оC (с разложением). (Ф) = +91 (вода) . УФ: с13800 (метанол).

4О

Пример 23. A. 490 мг 11/3, 17а,21-триокси,О-гомо-1,4-прегнадиен-3,20-диона при укаэанных в примере 1-A условиях переводят в 116,17адиокси-21-(М -сульфопропионилокси)-О-гомо-1,4-прегнадиен-3,20-дион.

Выход 290 мг.

В. 290 мг 11 3,17a-диокси-21-(3

-сульфопропионилокси)-D-гомо-1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль . Выход 250 мг.

Т,пр, 220-274ОС (с разложением).

10. 818489, Яь)ф = +92 (метанол) . УФ: Будд

= .10700 (метанол). .

Пример 24. A. 495 мг 9-фтор-11$,17à,21-триокси-0-гомо-1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-A условиях переводят в

9-фтор-11$,17à-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-О-гомо-1,4-прегнадиен-3,20-дион. Выход 440 мг. ,, В. 440 мг 9-фтор-11ф,17а-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-0-гомо-1,4-прегнадиен-3,20-диона при укаэанных в примере 1-В условиях пере" водят в натриевую соль. Выход 370 мг. .пл 235-283ОС (с разложением). еасоф = т-91о (метанол) . уе: ятао

13400 (метанол). 15

Пример 25. А. 500 мг 6-хлор-11/,17,21-триокси-1,4,6-прегнатриен-3,20-диона при описанных в примере

1-А условиях переводят в 6-хлор-11

17-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-.20

-1,4„6-прегнатриен-3,20-дион. Выход

380 мг.

B. 380 мг б-хлор-11,17-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси)-1,4,6«прегнатриен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 350.мг.

Т.пл 190-2400С (c разложением).

5 = +48 (метанол). У :Яду

ЗРОО, Яд98 = 8000 (метанол) . 30

П р.и м е р 26. A. К раствору

10 г б-хлор-17-окси-10, 2й -метилен-4,б-прегнадиен-3,20-диона в 75 мл метанола и 75 мл тетрагидрофурана добавляется 15 r окиси кальция и

500 мг азоизобутиронитрила. По каплям добавляют несколько мл раствора

10 г йода в 50 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола. Оставшийся раствор йода приливают по каплям в течение

8 ч. Реакционную смесь разбавляют

500 мл дихлорметана, отфильтровывают окись кальция и фильтрат промывают раствором тносульфата натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 35 C . Получают 45

13 r б-хлор-17-окей-21-йод-1Ы,2Ы-метилен-4,6-прегнадиен-3,20-диона.

Его растворяют в 130 мл ацетона и

45 мл уксусной кислоты, добавляют

69 мл тризтиламина и 90 мин нагре- 50 вают с возвратом флегмы. Раствор при размешивании выливают в ледяную .воду, полученный осадок отделяют и хроматографируют на силикагеле. Получают

6,1 r 21-ацетоксн-б-хлор-17-окси-1Ф, 2с метилен-д,б-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 224оС.

В. В 2-литровую колбу Эрленмейера помещают 500 мл стерилизованного при

120оС в течение 30 мин в автоклаве е0 питательного раствора из 1% ликера .

Корнстеепа, 1% соевой пудры и 0,005% соевого масла, доведенного до рН 6,2с затем вносят лиофильную культуру Curvu-.

1аг!а lunata (NRRL 2380) и 72 ч при 65

30 С встряхивают на ротационной встряхивающей установке.

Эту форкультуру затем вносят в

20 л ферментер, содержащий 15 л стерилизованной при 121 С и 1,1 ати среды из 1% ликера Корнстеепа, 0,4% крахмального сахара и 0,005% соевого масла, доведенного до рН 6,2, добавляют в качестве антивспенивателя Силикона SH и выдерживают при 29 С с продувкой воздухом (10 л/мин), давлении 0,7 ати и перемешивании. (220 об/мин) в течение 24 ч. 1 л культуральной жидкости переносят при стерильных условиях в 14 л стерилизованной, как указано выше,,среды из

1% ликера Корнстеепа, 1,25% соевой пудры и 0,005% соевого масла и культивируются при таких же условиях.

Спустя 12 ч добавляют раствор 15 г

21-ацетокси-б-хлор-17-окси-Ю,2Ф-.метилен-4,б-прегнадиен-3,20-диона в

150 мл диметилформамида и дальше размешивают и продувают воздухом.

Спустя 26 ч содержимое ферментатора вымывают двумя порциями по 10 л метнлизобутилкетона и объединенные экстракты упаривают в вакууме при температуре водяной бани 50 С. Оста0 ток обрабатывают метанолом, нерастворившееся силиконовое масло отделяют, раствор обрабатывают активированным углем и упаривают до начала кристаллизации. Выделившийся кристаллический продукт для дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием градиента метнленхлорид-ацетон и после этого перекристаллизовывают из смеси ацетона с метанолом. Чистый б-хлор-13Р ,17,21-триокси-1Ф,2a -метилен-4,6 -прегнадиен-3,20-дион (8 1 г) плавится при 271-272ОC. P gg6 = +273 (метанол) . УФ: Fogy = 17300 (метанол) .

С. 1, 09 r б-хлор-11Р, 17,21-триокси-1Ф, 2 ìåòHëåí-4, б-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере

1-A условиях переводят в 6-хлор-11

17-диокси-1с6,2 -метилен-21-(3 -сульфопропионилокси)-4,б-прегнадиен-3,20-дион. Выход 620 мг.

D. 620 мг б-хлор-11)3,17-диокси-1с6,3;6-метилен-21-(3 -сульфопропионилокси)-4,б-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 260 мг.

g.пл 238 281 С (с разложением).

lpaQ = +194 (метанол) . УФ: СЯ8З

= 14000 (метанол), Изучение фармакологического действия полученных кортикоид-21-сульфопропионатов проводится следующим образом. е °

Для испытания эндотоксиновым шоком 10 крыс с весом 100-120 г подвергают удалению .надпочечников и на будущие сутки получают под легким эфир 8184S9 ся количество животных, проживших после этого лечения в течение 24 ч.

Результаты испытания эндоксиновым щоком приведены в таблице.

0,03-0,3

0-1

0,03-0,3

2-8

0,03-0,3

О, 1-1,0

3-9

0,1-1,0

0-4

0,1-1,0

5-9

0,003-0,03

0,03-0,3

0-10

0-10

0,03-0,3

D. Производные триамцинолонацетонида (-90 -фтор-11$,21-диокси-196,17 -иэопропилидендиокси-1,4-прегнадиен3,20-диона) 0,03-0,3

0,03-0,3.

0-7

6-9

0,03-0,3

6-10

Формула изобретения

d0 ным наркозом 5 мг эндотоксина на

100 г живого веса внутривенно. Непосредственно после этой инъекции вводят раствор кортикоида. ОпределяетA. Производные дексаметазона(-9a ;ôòîð-11)5,17ï,21-триокси-16-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона) Дексаметазон-21-гемисульфат натрия

Дексаметазон-21-(о-сульфобензоат) натрия

Дексаметазон-21-(3 -сульфопропионат) натрия

В. Производные метилпредниэолона (-11,17g!,21-триокси-69 -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона) Метилпреднизолон-21-гемисульфат натрия

Метилпреднизолон-21-(м-сульфобензоат) натрия

Метилпредннэолон-21-(3 -сульфоПропионат) натрия

С. Производные дифлукортолона (-бс,Яз(-дифтор-11ф,21-диокси-16-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона) Дифлукортолон-21-гемисульфат натрия

Дифлукортолон-21-(3 -сульфопропионат) ! натрия

Дифлукортолон-21-(3 -сульфопропионат) калия

Триамцинолонацетонид-21-фосфат натрия

Триамцинолонацетонид-21-гемисукцинат

Триамцинолонацетонид-21- (3 -сульфо пропионат) натрия

Способ получения кортикоид-21-суль55 фопропионатов общей формулы . СН ОООСЯ,й0,Я

1 0

1 где .... — простая или двойная связь, х — атом водорода, атом хлора, атом фтора или метильная группа, у — атом водорода, атом фтора или атом хлора, z оксогруппа., или атом водорода в -положении и оксигруппа в Q-положении, -U-V-группировки-СН . †.СН -, -СН=CH0И-CltOK.818489

14

Составитель Ю. Хропов

Редактор И. Михеева Техред М.Голинка Корректор С. Шекмар

Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретаний и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1491/82

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектнаа, 4

=А4- РУ,4а

I t - 1

-б "ф —,С " В1 -Ф" 3g -<""0, rR3 ! 1 1

ЮС вЂ” Яэ, eea„ ; НЕ""0 В4, 5 где R - атом водорода, оксигруп- дом 3-сульфопропионовой кислоты форпа или содержащая от 1 мулы О щ до 8 атомов углерода I l ацилоксигруппа, О СНэ

R< — атом водорода или метиль-fQ б ная группа, Э ,R H р — содержащая от 1 до 4 ато- 0 0 мов углерода алкильная с последующим выделением целевого группа, продукта в свободном виде или в виили их солей, о т л и ч а ю щ и и — 35 де соли, с я тем, что, кортикоид общей фор- Приоритет по признакам: мулы 6К ОК- 04.10.78 — в положении 6-7 проI стая связь, в положении 1 2 .проО 0 стая и двойная связь, А 2О 06.08.79. — в положении 6-7 двойl ная связь, в положении 1-2 метиV 1 леновая группа. дГ Источники информации, .принятые во внимание при экспертизе

О --Х 1. Машковский М.О. Лекарственные средства, т. 11. М., "Медицина", где ....,А,В,О,Ч,х,у, имеют выае- 1972, с. 97-108, 119-124. указанные значения, 2. патент ФРГ Ю 2, 440, 209, вводят во взаимодействие с ангидри- кл. С 07 О, опублик. 1976.