Способ получения карбостириловыхпроизводных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соеетскик

Соцмалмстичвскмк

Рвспубвик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительным к патенту (511М. К .3 (22) 3аявлемо 24.10.79 (21) 2716 799/

/2835387/23-04 (23) Приоритет 31.0179 (32) 17. 02. 78

Р 2806721.2

09. 12. 78 (31) P 2853314 4

С 07 0 209/12

Государствеииый комитет

СССР ио делам иаобретеиий и открытий (53) УДК 547;756. . 07 (088, 8) Опубликовано 300781. Бюллетень Но 28

Дата опублмкованмя опмсанмя 3((0781

-Иностранцы

Эрих Мюллер, Иозеф Никль, Иозеф Рох, Вальтер Харманн и Иоганес Максимилиан (ФРГ) д.,нарф т(б ргер. „ (72) Авторы мзобретемм я

i а

Иностранная фирма

"Др. Карл Томз, ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

W ВЗ ! Π— Э-а

О М

I 20

25

Изобретение относится к получению новых производных карбостирила, которые могут найти применение н качестве биологически активных веществ в медицине.

Известна реакция нуклофильного эамеи:ения, например, взаимодействием галогенсодержащих соединений с меркаптанами i 1310

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем,15 что в способе получения карбостириловых производных общей формулы где W — винилен, незамещенный или замещенный метилом, метилен, этилен;

0 - неразветвленный или разветвленный алкилен с числом ато- 30 мов углерода от 2 до 6, нера з вет вле н ный или ра з вет вле нный оксиалкилен с числом атомов углерода от 3 до 6,ксилилеи, й, — атом водорода, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3; й2 - циклоалкил с числом атомов углерода от 3 до 6, арил с числом атомов углерода,от 6 до 10, аралкил с числом атомов углерода от 7 до 11, гетероарил с числом атомов углерода от 4 до 9 и гетероалкил с числом атомов углерода от 5 до 10, содержащие атом азота и/или атом кислорода, или атом серы, или два атома . азота, причем указ анные ароматические ядра могут быть монозамещены алкилом с числом атомов углерода от 1 до 4, гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, нитрогруппой, карбоксилом, циклогексилом, фенилом или атомом галогена, и моноэамещенная фенильная группа может быть дополнительно моно- или дизамещена алкильными группами с числом атомов углерода от 1 до 4 и/или атомами галогена, причем заместители фенильного ядра могут быть одинаковы852170 ми или различными, 1,2,4-триазолил,,пиридил-оксид, трифенилметил, 4,5-бис»(п-хлбрфенил)-оксаэол-2-ил, й-метил-циклогексиламинокарбонилметил, амино-иминометил, а также алкил с числом атомов углерода от 1 до б

I 5 если 0 означает неразветвленный или разветвленный оксиалкилен .с числом атомов углерода от 3 до б или ксилилен, и и и, которые могут быть одинаковыми или различными, - атом водорода или галогена, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, амино-, ацетиламино-, нитрогруппы, соединение общей формулы

О- эх

3 х

1 где й„, R>, и, 0 и Ы . имеют вышеукаэан-2() ные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ч — и И! где и имеет вышеуказанное значение и 25 один. из радикалов Х или У в соединениях общих формул li u III означает меркаптогруппу, а другой иэ радикалов

jI или Y — нуклеофильно заменяемую группу, как атом галогена или радикал З сложного эфира сульфокислоты, например атом хлора, брома или йода, и—

-толуолсульфонилокси- или ме.-ансульфонилоксигруппу, или К вместе с соседней гидроксильной группой радикала 0 означает эпоксидную группу и Y - меркаптогруппу.

При этом реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ или толуол, предпочтительно в безвод- 40 ном апротонном растворителе, таком как ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии щелочного основания, таком как карбонат натрия, карбонат калия или гидроокись 4 натрия, при температуре от комнатной до емпературы кипения применяемого растворителя, например при 0-100 С, предпочтительно 10-50ОС. Однако реакцию можно проводить также и беэ растворителя.

Пример 1. 6-j4-(2-Пиридилмеркапто)-бутокси1 -3,4- дигидрокарбостирил.

14,4 г (0,13 моль) 2-меркаптопиридина и 17,9 г (О;13 моль) карбоната калия перемешивают .в 360 мл сушеного над молекулярным ситом диметилсульфоксида и прибавляют 36 г (0,12 моль) 6-(4-бромбутокси)-3,4»

-дигидрокарбостирила (т.пл. 142- 4Q

147©С получаемого из б-окси-карбоcrNpHJla и 1,4-дибромбутана. Все это последовательно перемешивают 15 ч при . температуре приблизительно 25Ч, затем < вливают реакционную смесь в 3,6 л $$ воды и перемешивают еще раз 30 мин.

Выделившийся продукт отсасывают, хорошо промывают водой, сушат и перекристаллиэовывают при обработке углем или ксилола. Получают светло-желтые кристаллы с т.пл. 123-124,5оС.

Выход 32 г (81,2% от теоретического)

Пример 2. б-j4-(4-Фторфенилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-бромбутокси)- 3 4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147 С ) и 4-фтортиофенола. T.ïë. 139-1400С.

Выход 93„1% от теоретического.

Пример 3. б- 4-(4-Метилфенилмеркапто) -бутокси) -3, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из б- (4-хлорбутокси) -3, 4-дигидрокарбостирила (т.пл. 147-148ОC) и 4-метилтиофенола. Т. пл. 120-121о С.

Выход 91% от теоретического.

Пример 4. б-(4-(3-Метилфенилмеркапто)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 иэ 6-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 14 7-148 С) и 3-метилтиофенола. Т.пл. 95-96 С.

Выход 91% от теоретического.

Пример 5. 6-(.4-(4-Хлорфенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из б-(хлорбутокси) — 3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 147-148 С) и 4-хлортиофенола. Т.пл. 144-14боС.

Выход 88% от теоретического.

Пример 6. 6-14-(3,4-дихлорфенилмеркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-хлорбутокси)-3 4-дигидрокарбостирила (т.пл. 147-148 С) и

3,4-дихлортиофенола.Т.пл.116,5-118 С.

Выход 87% от теоретического.

Пример 7. б-(4-(2-Метоксифенилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из б-(4-бромбутокси)-3 4-дигид0 рокарбостирила (т. пл. 14 2-14 7 С) и 2-метокситиофенола. Т. пл. 130, 5

133 С.

Выход 74% от теоретического.

П р им е р 8. 6- 4-(3-Метоксифенилмеркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т. пл. 142-14 7 C) и З-метокситиофенола.

Пример 9. б- 4-(4-Метоксифенилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147ОС) и 4-метокситиофенола. T.ïë.. 130,51330С.

Выход 82% от теоретического.

П р и и е р 10. 6-Г4-(3,4-Диметоксифенилмеркапто)-бутокси) -3, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 3,4-диметокситиофенола

852170 и б-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, получаемого из 6-окси-карбостирила и сложного эфира 4-хлорбутанол-бензолульфоновой кислоты.. Т.пл.

117-119ОС.

Выход 73% от теоретического.

Пример 11.6-(,4-(4-Бифенилилмеркапто)-бутокси3-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

4-фенилтиофенола и 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл. 179,5 о

1810 С

Выход 74% от теоретического.

Пример 12. 6-(4-(2-Нафтилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 2-нафтилмеркаптана и б-(4-бромбут- 1 окси)-3,4-дигидрокарбостирила. Т.пл.

108,5-109,50С.

Выход 48% от теоретического.

Пример 13. 6-(4- Циклогексилмеркаптобутокси)-3,4-дигидрокарбости- 20 рил получают аналогично примеру 1 иэ циклогексилмеркаптана и б-(4-хлорбутокси) — 3,4-дигидрокарбостирила (. na ° 14 7-1480 C) . T.пл. 114-115<7С.

Выход 80% от теоретического.

Пример 14. б-(4-Бензилмеркапто-бутокси)-3,4- дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из бензилмеркаптана и б-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила. T.ïë. 77,5- ЗО

78 5o C.

Выход 90% от теоретического.

Пример 15. 6-(.4-(2-Фурилметилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидро карбостирил получают аналогично примеру 1 из 2-фурфурилмеркаптана и 6†(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142"147 C). Т.пл. 79-80ОC.

Выход 64% от теоретического.

Пример 16. 6- 4-(N-Оксидо-2-пиридилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидро 40 карбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 2-меркаптопиридин-й-оксида. T.ïë. 179,5-181 С.

Выход 65% от теоретического 4$

Пример 17. 6-(.4-(2-Пиримидил-меркапто) — бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирииа (т.пл.147-1489:) и 2-меркапто- щ пиримидина. T.пл. 154-156 С.

Выход 79% от теоретического.

Пример 18. 6-Е4- (4-Пиридилмеркапто) -бутокси -3,4-дигидрокарбо,:стирил. 55

3,0 г 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила прибавляют к раствору иэ 1,3 r 4-меркаптопиридина с 2,3 r 30%-ного раствора метилата натрия в 15 мл метанола и перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Затем разбавляют 20 мл воды и перекристаллиэовывают выпавший осадок иэ этанола.

Т,пл 128-129оC.

Выход 1,6 r (49% от теоретического) . д

Пример 19. 6- .4-(2-Бензимидазолилмеркапто) -бутокси J- 3, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл, 147-148оС) и 2-меркаптобенэимидаэола. Т.ил ° 100103 С.

Выход 45% от теоретического.

Пример 20. 6-(4-(2-Бенэиазолил-меркапто)-бутокси|-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру ., 1 из 6-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 14 7-148 C) и 2-меркаптобензитиаэола. Т.пл. 1571580С

Выход 70% от теоретического.

Пример 21. 6-(2-Фенилмеркапто-этокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из тиофенола и 6-(2-хлорзтокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 152,5-153,5оС).

Т. пл. 132 133 5" С.

Выход 91% от теоретического.

Пример 22.6-(З-Фенилм< ркапто-пропокси ) -3, 4-ди гидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 иэ б-(З-бромпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 111-118ОC) и тиофенола.

Т.пл. 111-112оС.

Выход 77% от теоретического.

Пример 23. 6-(б-Фенилмеркапто-гексокси}-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 иэ б-(б-бромгексокси)-3 4-дигидрокарбостио рила (т.пл. 107,5-108 С) и тиофенола.

Т. пл. 112,5-113 С.

Выход 34% от теоретического.

Пример 24 ° 6-(2-Окси-3-фенилмеркапто-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

В 40 мл метанола суспендируют

2,10 г (0,03 моль) метилата калия и прибавляют 4,11 r (0,04 моль) тиофенола, при этом образовывается светлый раствор. При перемешивании добавляют еще 4,38 г 6-(2,3-эпоксипропокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 125128оС), которое при слабом самонагревании также растворяется. После приблизительно 5 мин начинается осаждени< белой кристальной массы (совокупно<:, кристаллов и маточного раствора) .

Раствор оставляют стоять на ночь и ,затем отсасыьают и перекристаллизовывают иэ небольшого количества метанола, в результате получают белые кристаллы с т.пл. 148-149оС.

Выход 73% от теоретического.

Пример 25. 6-j4-(2-Хинолилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру иэ 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147ОС) и 2-меркаптохинолина. T.ïë. 115оС.

Выход 64% от теоретического.

Пример 26. 6- 4-(2-Хиназолин-4-он-ил-меркапто)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-бромбутокси)-3,4852170

-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147С)

:и 2-меркаптохииазолнн-4-она. Т.пл.

184,5 1880С»

Выход 63% от теоретического.

Пример 27. 6- (4-Трифенилметилмеркапто-бутокси) -3 4-дигидрокарФ 5 бостирил получают аналогично примеру

1 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147оС) и трифенилметилмеркаптана. T.пл. 169-1709 .

Выход 893 от теоретического. 1й

П р и м е -р 28.6- 2-(2-Нафтилмеркапто) -этокси.)-3,4-дигидрокарбостирил получают. аналогично примеру 1 из 6-(4-хлорбутокси -3, 4-дигидрокарбостирила (т. пл. 147-1480С) и 2-нафтилмеркаптана. Т.пл. 147,5-147,8оС.

Выход 77% от теоретического.

Пример 29. 6-12-(4-Бифенилмеркапто)-этокси1-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1

-из. 6-(2-хлорэтоксн)-3,4-дигидрокарбо- + стирила (т.пл. 152,5-153,5оС) и 4-меркаптобифенила. T.ïë. 192-1940С.

Выход 92% от теоретического.

Пример 30. 6- 3-(2-Пиридилмеркапто)-пропокси -3,4-дигидрокарбо- 25 стирил получают аналогично примеру 1 из 6-(3-бромпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 2-меркаптопиридина. T.ïë.

108-108,5ОС.

Выход 42% от теоретического.

Пример 31. 6-(4-Амино-иминометилмеркапто-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

18 г 6-(4-Бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила вместе с 5 г тиомочевины нагревают в 250 мл воды до кипения до тех пор, пока весь состав ком. понентов не растворится (около 4 ч).

После охлаждения раствора экстрагируют загрязнения хлороформом и оказывают щелочное воздействие аммиаком. 40

Выделившиеся кристаллы отсасывают и сушат. Т.пл. 140-141,8oC. T.ïë.ãèäрохлорида 208-211 С.

Выход 90% от теоретического.

Пример 32. 6-(4-Бензилмеркап-45 то-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

K 2;5 г 6-(4-меркаптобутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, .растворенного в 25 мл диметилсульфоксида, прибавляют при перемешивании 1,4 г карбона- яо та калия и затем 1,3 мл бензилхлорида. После 15 ч перемешивания при комнатной температуре разбавляют 200 мл воды, отделяют выделившееся маслянистое вещество и перекристаллизовывают .,из уксусного эфира. Т.пл. 76-78оС.

Выход 2,8 г (62% от теоретического), Пример 33. 6-(5-Фенилмеркаптспентокси)-3,4-дигидрокабостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(5-бромпентокси)-3,4-дигидрокарбо- 46 стирила и тиофенола. T.пл. 117-119оС.

Выход 71% от теоретическрго.

Пример 34. 6- 5-(2-Пиридил-.

-меркапто)-пентокси -3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 45

1 из 6-(5-бромпентокси)-3,4-гидрокар-. бостирила .и 2-меркаптопиридина. T.ïë.

113 114 8ОС.

Выход 76% от теоретического.

Пример 35. 5-(2-Окси-3-фенилмеркапто-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру

24 из 5-(2-эпокси-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила и тиофенола. T.пл .

135-137 С.

Выход 64Â от теоретического.

Пример 36. 6- Г4- (4-Оксифенилмеркапто)-бутокси.)-3,4-дигидрокарбостирил получают- аналогично примеру

1 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 4-окситиофенола. Т.пл.

191,5-193,0ос

Выход 83% от теоретического.

Пример 37. 6-(.4- (4-Ацетаминофенилмеркапто )-бутоксиД-З, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 4-ацетаминотиофенола. T.ïë. 162,5-163,0эС.

Выход 653 от теоретического.

Пример 38. 6- 4-(4,5-ди-пара-хлорфенил-оксазол-2-ил-меркапто)-бу токси|-3, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 6†(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 2-меркапто-4,5-ди-пара-

-хлорфенил-оксазола. T. пл. 110-115 С.

Выход 70% от теоретического.

Пример 39. 6- С4- (2,5-Дихлорфенилмеркапто) -бутокси )-3,4-дигидрокарбостирил.

В 54 мл метанола растворяют 2,21 г (0,0315 моль) метилата калия вместе с 5,76 r (0,0315 моль) 98%-ного 2,5-дихлорфенола и прибавляют 8,94 г (0,03 моль) 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142147 С). Раствор нагревают до кипения

О с обратным холодильником, причем сначала образовывается светлый раствор.

После приблизительно 5 мин выделяется такое количество кристаллического продукта реакции, что реакционная смесь застывает в трудноперемешиваемую кристаллическую массу. После 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, отсасывают и перекристаллизо вывают из этанола, в результате чего получают бесцветные кристаллы с т.пл.

133-134 С, Выход 10,60 r (89,1% от теоретического).

Пример 40. 6-(4-(4-0кси-3,5-ди-трет.бутил-фенилмЕркапто)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147оС) и 4-окси-3,5-ди-.трет.бутилтиофенола. T.пл. 146-1470С.

Выход 68,8% от теоретического.

II р и м е р 41. 6"Г4-(2-Карбоксифенилмеркапто) -бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигмд852170

10 рокарбостирила и 2-тиобензойной кислоты. Т.пл. 176-179 С.

Выход 57,5% от теоретического.

Пример 42. б- 4-(4-Пиридилсульфинил) -бутокси1-3,4-дигидрокарбо» стирил получают аналогично примеру

39 из б-(4-бромбутокси) -3,4-дигидрокарбостирила и 4-меркаптопиридина с последующим окислением полученного б- 4-(4-пиридилмеркапто)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 128133бС) аналогйчно примеру 23 пере- кисью водорода. Т.пл. 154оС.

Выход 57% -от теоретического.

Пример 43. б- 3- (3,4-Дихлорфенилмеркапто)-2-окси-пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил. 15

3,51 г (0,016 моль)-6-.(2,3-Эпокси-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 125-128оС) растворяют в 35 мл метанола и добавляют 4,29 r 3,4-дихлортиофенола. Раствор нагревают 5 ч 20 до кипения, охлаждают и получают кристаллы, которые отсасывают и перекристаллиэовывают из этанола. Т.пл.

175-176 С.

Выход 2,48 r (38,9% от теоретического).

Пример 44. 6-(3-Бензилмеркапто-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(3-бромпропокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147оС) и бенэилмеркаптана. Т.пл. 97,5-99,0оC.

Выход 58% от теоретического.

Пример 45. 5-(З-Трет.бутил-. меркапто-2-окси-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 43 иэ 5-(2,3-эпокси-пропокси)"

-3,4-дигидрокарбостирила.(т,пл. 1711730С) и трет.бутилмеркаптана.Т.пл.

105-109 С.

Выход 77,1% от теоретического, 4р

Пример 46. 4-Метил-6-(4†(2-пиридилмеркапто)-бутоксиf-карбостирил получают аналогично примеру

39 из 4-метил-6-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл. 217.-219оС) и 2-меркап-45 топиридина. Т.пл. 149-1510С.

Выход 85,7% от теоретического.

П р н м е р 47. 4-Метил-б- 4†(2-хинолилмеркапто)-бутокси)-карбостирил получают аналогично примеру

39 из 4-метил-б-(4-бромбутокси)-кар-бостирила и 2-меркаптохинолина. Т.пл.

162-1630С.

Выход 81,9% от теоретического.

Пример 48. б-(4-(4-Хлорфенилмеркапто)-бутокси1-карбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-хлорбутокси)-карбостирила (т.пл.

206-208оC) и 4-хлортиофенола. T.пл.

168 170оС 46

Выход 85% от теоретического.

Пример 49. 6-(.4-(3;4-Дихлорфенилмеркапто) -бутокси )-карбостирил получают аналогично примеру 39 иэ б-(4-бромбутокси)- карбостирила (т.пл. 65

198-199оС) и 3,.4-дихлортиофенола, Т.пл. 149-152оС.

Выход 60% от теоретического .

Пример 50. 6-Е4-(2,5-pemtopфенилмеркапто) -бутокси1-карбостирил получают аналогично примеру 39 иэ

6-(4-бромбутокси)-карбостирила и 2,5-дихлортиофенола, Т.пл. 175-17боС.

Выход 85% от теоретического.

П р н м е р 51. 6- 4-(4-Фторфе нилмеркапто) -бутокси) -карбостирил получают аналогично примеру 39 из б- (4-бромбутокси )-карбостирила и 4-фтортиофенола. Т.пл. 149-150 С.

Выход 85% от теоретического.

Пример 52. б- 4- (4-0ксн-3.5-ди-трет.бутил-фенилмеркапто)-бутокси)-карбостирнл получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-бромбутокси)-карбостирнла (т.пл . 198-199CC ) и 4-окси-3,5-ди-,трет.бутил-тиофенола (т.пл.

84,5-86|ООС). Т.пл. 172-173оС, Выход 77% от теоретического.

Пример 53. б- 4-(4-Би енилнл-меркапто)-бутокси(-карбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-бромбутокси )-карбостирила ° (т.пл.198199 С) и 4-бифенилмеркаптана. Т.пл.

191 192оС.

Выход 82% от теоретического.

Пример 54. б-(4-(4-Нитро-феннлмеркапто)-бутокси1 -карбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл.

198-199оC) и 4-нитротиофенола.Т.пл.

184-18У С.

Выход 96% от теоретического.

Пример 55. 6- 4-(2-Хинолилмеркапто)-бутоксн) -карбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл.1981990С) и 2-меркаптохинолина. Т.пл.

132оС

Выход 99% от теоретического.

Пример 56..6-(4-Циклогексилмеркапто-бутокси)-карбостирил получают аналогично примеру 39 из б-(4-бром бутокси)-карбостирила (т.пл. 198199оС) и циклогексилмеркаптана. T.пл.

153 159ОС.

Выход 89% от теоретического.

Пример 57. 6-(.4-(4-Вромфенилмеркапто)-бутокси1-карбостирил получают аналогично примеру 39 иэ

6-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл.

198-199 C) и 4-бромтиофенола. T.ïë.

156 158оС

Выход 53% от теоретического.

П р и и е р 58. б- 4-(3-Метил-4-бром-фенилмеркапто)-бутокси -карбостирил получают аналогично примеру

39 иэ б-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл. 189-199оC) и 3-метил-4-бром-тиофенола. T.ïë. 167-169оC.

Выход 76% от теоретического.

Пример 59. 6-Г4-(1,2,4-Триаэол-3-ил-меркапто)-бутокси1-карбостирил получают аналогично примеру

39 из 6-(4-бромбутокси)-карбостирила

852170

12 и 3-меркапто-1,2,4-триазола. Т.пл.

203-206вС.

Выход 82Ъ от теоретического.

Пример 60. 6-Г4-(2,4,5- рихлорфенилмеркапто)-бутокси(-карбостирил получают аналогично примеру

39 иэ 6-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл. 198-199 С) и 2,4,5-трихлортиофенола. Т.пл. 177-178оС.

Выход 83Ъ от теоретического.

° Пример 61. 6-(.4-(3,5-Дибром -4-амино-фенилмеркапто)-бутокси) вЂ, -3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл 142-147 С) и 3,5-дибром-4-аминотиофенола. Т.пл, 90-92ОС.

Выход 89Ъ от теоретического.

Пример 62, 6- 4-(3,5-Дибром-4-амино-фенилмеркапто)-бутокси)-карбостирил получают аналогично примеру

39 из 6-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл. 198-199 С) и 3,5-дибром-4-амино-тиофенола. T.ïë. 153-155оС.

Выхоп 86Ъ от теоретического.

Пример 63. 6- 4-(4-Бром-3-метил-фенилмеркаптс) - бутокси) -3,4-ди- 25 гидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3 4". о, -дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147 С) и 4-бром-3-метил-тиофенола. Т.пл.

104-109 С. 30

Выход 81Ъ от теоретического.

Пример 64. 6-L4-(2,5-Дибром-фенилмеркапто)-бутокси3-3,4-дь.идрокарбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142-147оС) и 2,5-дибромтиофенола. T.пл. 127129оС.

Выход 75Ъ от теоретического.

Пример 65. 6-(4-(2,5-Дибром-фенилмеркапто)-бутокси) -карбостирил получают аналогично примеру 39 из 6†(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл.

198-199оС) и 2,5-дибром-тиофенола.

Т. пл. 178-185о С

Выход 67Ъ.от теоретического. 45 Пример 66. 6-(3-(3,4-Дихлор-фениль еркап) -пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(3-бромпропокси)-3,4-pHrappoyap6ocTnpHaa (т.пл. 111 - $Q

1180С) и 3,4-дихлор-тиофенола. T.ïë.

106-107 С.

Выход 76Ъ от теоретического.

П р и и е р 67. 6- 4- (4-.Циклогексил-фенилмеркапто -бутокси) -3, 455

-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл.

142-1470С) и 4-циклогексил-тиофенола.

Т.пл. 118-1200С, 60

Выход 68з от теоретического.

Пример 68. 6- 4-(4-1(HKsroreKсил-фенилмеркапто)-бутокси1-карбостирил получают аналогично примеру

39 иэ 6- (4-бромбутокси)- карбостирила 45 (т. пл. 188-1890C) н 4-циклогексилтиофенола. Т. пл. 165-167ОС.

Выход 64Ъ от теоретического.

Пример 69. 6- 4- (4-Трет. бутил-фенилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3,4дигидрокарбостирила (т.пл.142-147оС). и 4-трет .бутилтиофенола. T ..пл . 126"

127 С.

Выход 86Ъ от теоретического.

Пример 70. 6- 4-(4-Трет.бутил-фенилмеркапто)-бутокси)-карбости(рил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл. 198-199ОC) и 4-трат.бутилтиофенола. Т.пл. 156-158оС.

Выход 63Ъ от теоретического, Пример 71. 6-(2-(N-Метил-й-циклогексил-карбамидометилмеркапто)-этокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(2-хлорэтокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 152,5-153,50C) N-метил-N-циклогексилтиогликолевой кислоты.

Значение R 0,46 (силнкагелевая люминесцентная пластина, растворитель этнленхлорид/метанол = 95:5).

Выход 63Ъ от теоретического.

Пример 72. 6-) 2-(N-Метил-й-циклогексил-карбамидометилмеркапто)-этокси) -карбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(2-хлорэтокси)-карбостирила. Значение R 0,30 (силикагелевая люминесцентная пластина, растворитель этиленхлорид/метанол -95!5) и амида-й-метил-й-циклс(гексил-тиогликолевой кислоты. Значение Р

0,41 (силикагелевая люминесцентная пластина, растворитель этиленхлорид/

/метанол = 95:5).

Выход 62Ъ от теоретического.

Пример 73. 6-<5-(3,4-Дихлорфенилмеркапто)-пентокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(5-бромпентокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 97-98С C) и 3,4-дихлортиофенола. Т.пл. 101104 оС. Выход 69Ъ от теоретического.

Пример 74. 6-|4-(2-Метил-4-трет. бутил-фенилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 иэ 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила

{т.пл. 142-147оС) и 2-метил-4-трет. бутил-тиофенола. Т.пл. 81-850С.

Выход 91Ъ от теоретического.

Пример 75. 6-)4 †(3,5-Дихлор-, -4-окси-фенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)†.3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 142147оС) и 3,5-дихлор-4-окси-тиофенола с азотом в качестве защитного газа.

Т. пл. 110-1140С.

Выход 94Ъ от теоретического.

Пример 76. 5-Бром-6-(4-фенилмеркаптобутокси)-карбостирил полу8521 70

14 чают аналогично примеру 39 иэ 5-бром-б-(4-бромбутокси)-карбостирила, получаемого путем бромирования б-(4-бромбутокси)-карбостирила, и тиофенола.

Т.пл. 209-213оС.

Выход 41Ъ от теоретического.

Пример 77. 5-Иитро-б-(4-фенилмеркаптобутокси)-карбостирил получают аналогично примеру 39 из 5-нитро-б-(4-бромбутокси)-карбостирила (т.пл.

250оС, получаемого путем нитрования

6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, и тиофенола. T.пл. 228-230оС.

Выход 71% от теоретического.

Пример 78. 5-Ацетамино-6-(4-фенилмеркаптобутокси)-карбостирил получают аналогично примеру 3 из 5-ацетамино-6- {4-бромбутокси)-карбостирила, получаемого путем восстановления с цинком в уксусной кислоте

5-нитро-б-(4-бромбутокси)-карбостирила, прибавляя в качестве добавки- аце- Щ тангидрид, и тиофенола. T.ïë. 2382400С.

Выход 80% от теоретического.

Пример 79. б-t 4-(3-Окси-пирид-2-ил-меркапто)-бутокси)-3,4- р

-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила (т.пл. 1421470С) и З-окси-2-меркаптопиридина.

Т. пл. 211-216ОС.

Выход 58% от теоретического.

Пример 80. 6- j4-(1 2,4-Триазол-3-ил-меркапто)- бутокси)- 3, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостнрила (т.пл. 1421470С) и З-меркапто-1,2,4-триаэола.

Т. пл. 15 2-154 С. Выход 82% от теоретического.

П р и и е р 81. б-t,4 †(2,4,5"Трихлорфенилмеркапто)-бутокси)-3,4-ди- 40 гидрокарбостирил получают аналогично примеру 39 из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигндрокарбостирила (т.пл. 142-147t) и 2,4,5-трихлортиофенола. T.пл. 144145 С. 45

Выход 87% от теоретического.

Аналогично получают следующие соединения:

6-(4-феннлмеркапто-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (т.пл. 121,51230 С);

1-метил-6-(4-фенилмеркапто-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил {т.пл.

79,5-80,50C);

7-(4-фенилмеркаптобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (т.пл. 121-123oC)

8-(4-фенилмеркаптобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (т.пл. 101-102 С)

5-(4-фенилмеркапто-.бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил (т.пл. 155-157 :);

5-(4-фенилмеркапто-бутокси)-карбо- ф0 стирил f ò. пл. 185-187 С); б-(4-фенилмеркапто-бутокси)-карбостирил (т. пл. 162-164оС);

5-{4-фенилмеркапто-бутокси)-карбостирил (т.пл. 185-187оC из толуола); фф

8- (4-фенилмеркапто-бутокси ) — карбостирил (т.пл. 119-120oC).;

7-(4-фенилмеркапто-бутоксн)-карбостирил (т.пл. 157,5-158,5oC)

4-метил-6-(4-фенилмеркапто-бутокси ) -карбостирил (т.пл. 148-150"С);

5-(4-фенилмеркапто-бутокси)-оксиндол (т.пл. 131-132 С);

6-(.4-(фенилмеркаптометил)-бензилокси) -364-дигидрокарбостирил (т.пл.

139-141 С);

6-(2-фенилмеркаптометил-бензилок си) -3;4-дигидрокарбостирил (значение

Rq 0,35, тонкослойная хроматография силикагель — растворитель хлороформ/ сложный уксусный эфир = 1/1).

Формула изобретения

1. Способ получения карбостирилс вых производных общей формулы I где W — винилен, незамещеныый или замещенный метилом, метилен, этилен

0 — неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода от 2 до 6, неразветвленный или разветвленный оксиалкилен с числом атомов углерода от 3 до б, ксилилен;

R атом водорода, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3;

R<- циклоалкил с числом атомов углерода от 3 до 6, арил с числом атомов углерода от 6 до 10, аралкил с числом атомов углерода от 7 до 11, гетероарил с числом атомов углерода от 4 до 9 и гетероаралкил с числом атомов углерода от 5до10, содержащие атом азота и/или атом кислорода, или атом серы или два атома, азота, причем указанные ароматические ядра могут быть моноэамещены алкилом с числом атомов углерода or

1 до 4, гидроксилом, метоксилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой,нитрогруппой, карбоксилом, циклогексилом, фенилом или атомом галогена, н монозамещенная фенильцая группа может быть дополнительно моно- или диэамещена алкильными группами с числом атомов углерода от 1 до 4, и/или атомами галогена, причем заместители фенильного ядра могут быть одинаковыми или различными, 1,2,4-триаэо» лил, пиридил-оксид, трифенилметил, 4,5-бис-{п -хлорфенил)-оксазол-2-ил, й-метил-циклогексиламинокарбонилметил, амино-иминометил, а также алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, если 0 означает нераэветвленный или

16

852170

Составитель И. Бочарова

Техред A. Мигунова Корректор С. Шекмар

Редактор М.Митровка

Заказ 6402/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г .

Ужгород, ул. Проектная, 4 разветвленный оксиалкилен с числом атомов углерода от 3 до 6 или ксили- . лен, R» и Й„, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или галогена, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, амино-, ацетиламино-, нитрогруппы, отличающийся тем, что ,соединение обшей формулы II

Э

3, t0

< +-Х

0 . Ф

1 где R<,R>,RI,D и W имеют выаеукаэанные. значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Ф

Y - R где R имеет вышеуказанное значение и один из радикалов Х или Y в соеди- 20 нениях общих формул Н и Н! означает меркаптогруппу, а другой из радикалов

Х или Y — нуклеофильно заменяемую группу, или Х вместе с соседней гидроксильной группой радикала 0 означает эпоксидНую группу и Y — меркаптогруппу.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси °

3. Способ по пп.1 и 2, о т з и ч .а ю шийся тем, что реакцию проводят в присутствии щелочного основания.

Приоритет по признакам:

17 ° 02.78 при

W — винилен; 0 — неразветвленный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода от 2 до 6, неразвет- ф) вленный или разветвленный оксиалкилен с числом атомов углерода от 3 до .6, ксилилен; Rq — атом водорода, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3;

R — циклоалкил с числом атомов угле. рода от 3 до б, арил с числом атомов

1 углерода от 6 до 10, аралкил с числом атомов углерода от 7 до 11, гетероарил с числом атомов углерода от 4 до

9 и гетероаралкил с числом атомов углерода от 5 до 10, содержащие атом азота и/или атом кислорода, или атом серы, или два атома азота, причем указанные ароматические ядра могут быть монозамещены метилом, гидроксилом, ацетиламиногруппой, фенилом или атомом галогена, и монозамещенная фенильная группа может быть дополнительно моно- или диэамещена метилом, и/или атомом галогена, причем заместители фенильного ядра могут быть одинаковыми или различными, пиридилоксид, трифенилметил, 4,5-бис-(пара-хлорфенил)-оксаэол-2-ил, амино-иминометил, а также алкил с числом атомов углерода от 1 до б, если D означает неразветвленный или разветвленный оксиалкилей с числом атомов углерода от 3 до б; R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или галогена, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, амино-, ацетиламино-, нитрогруппы.

09.12.78 при

W — винилен, замещенный метилом, метилен; 0 — ксилилен, укаэанные ароматические ядра могут быть монозамещены алкилом с числом атомов углерода от 2 до 4, метоксилом, аминогруппой, нитрогруппой, карбоксилом, циклогексилом, и монозамещенная фениль» ная группа может быть дополнительно моно- или дизамещена алкилом с числом атомов углерода от 2 до 4, и/или атомами галогена, 1,2,4-триазолил, N-метил-циклогексиламино-карбонилметил, а также алкил с числом атомов углерода от 1 до б, если D означает ксилилен.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органическом синтезе.

"Химия", 1968, с. 584 °