Способ получения карбостириловыхили оксиндоловых производных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских

Социалистических

Республик

<11843739

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патемту (22) Заявлено 31. 01. 79 (21) 2716799/23-04 (51)М. Нл, С 07 0 209/12

А 61 К 31/40 (23) Приоритет (. 2) 17. 02. 78

09.12.78 (31) Р2806721 2 (33) ФРГ

Р2853314.4

Опубликовано 3006.81. Бюллетень Ио24

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открыти и (53) УДК 547.756.07 (088. 8) Дата опубликования описания 30 . 06 . 81

Иностранцы

Эрих Мюллер, Иозеф Никль, Иозеф Рох, Бертхольд Нарр, Вальтер Харманн и Иоганнес Масимилиан Вайэенбергер . (ФРГ) (72) Авторы изобретен и я сп@ уу„р (!

Иностранная фирма

"Карл Томэ ГМБХ" (ФРГ) (71) Заявитель с (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛОВЫХ

ИЛИ ОКСИНДОЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

R 3

0 п S0 -R,,Ф г в, I

Изобретение относится к получению новых производных карбостирила или оксиндола, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения простых .эфиров алкилированным галогенсодержащнми соединениями или эфирами и-толуолсульфокислоты (11.

Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения карбостириловых или оксиндоловых производных общей, формулы (i) .де W ..означает виниленовую группу, незамещенную или замещенную метильной группой, метиленовую или этиленовую группу;

m - число О, 1 или. 2;

0 - неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу с чис"

2 лом атомов углерода от 2 до б, неразветвленную или разветвленную оксиалкиленовую группу с числом атомов углерода от 3 до б или кснлиленовую группу;

R, — атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от

1 до 3;

R - циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу с числом атомов углерода от б до 10,аралкильную группу с числом атомов углерода от 7 до 11, атом азота и/или атом кислорода или атом серы или содержащую два атома азота гетероарильную груп-. пу с числом атомов углерода от 4 до 9, или гетероаралкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, причем вышеприведенные ароматические ядра могут быть монозамещены алкильной группой с числом атомов углерода от 1 до 4, окси-, метокси-, амино-, ацетиламино-, нитро-, карбок-. сильной-, циклогексильной-, фенильной группой или атомом галогена и дополнительно вышеуказанная монозамещенная фенильная группа может быть моно- или дизамещена алкильными груп-. пами с числом атомов углерода от 1

843739

R3

М Г

Ri (IiI) Z — 0 — SO — R

rn Я где 0, R u m имеют вышеуказанные значения;

Z означает нуклеофильноэаменяемую группу такую как атом галогена или радикал сложного эфира сульфоновой кислоты, например атом хлора, брома, йода, пара-толуолсульфонилокси- или метансульфонилоксигруппу.

Реакцию целесообразно проводить в природном растворителе таком как диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ или олуол, предпочтительно в безводнфм..апротонном растворителе таком как ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, или в присутствии щелочного основания такого как карбонат натрия, карбонат калия или гидроокись натрия. Температура реакции от комнатной до 25оС.

Пример 1. Получение 6-(4-фенилсульфинилбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила.

d0

65 до 4 и/или атомами галогена, причем заместители фенильного ядра могут быть одинаковыми или различными,, 1,2,4-триазолильную-, пиридил-оксидную, трифенилметильную-, 4,5-бисвЂ(пара-хлорфенил)-оксазол-2-ильную-, й-метил- циклогексиламино-карбонилметильную или амино-иминометильную группу или также алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, если

m — число 1 или

0 означает неразветвленную или . разветвленную оксиалкиленовую группу с числом атомов углерода от 3 до

6,или ксилиленовую группу;

R и R которые могут быть одинаковйми или различными и означают атомы водорода или галогена, алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 4, амико-, ацетиламино- или нитрогруппы.

Под упомянутым при описании радикалов К, R> и R выражением

"атом галогена" следует понимать в особенности атом .фтора, хлора, брома или йода.

Способ заключается во взаимодействии оксисоединения общей формулы (II) где R,, R>, R< и W имеют вышеуказанные значения, или его соли с неорганическими или третичными органическими основаниями с соединением общей формулы (II() 5

32,6 г (0,2 моль) 6-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 27,6 г (0,2 моль) карбоната калия перемешивают с

600 мл сушеного над молекулярным ситом диметилсульфоксида 5 мин и затем прибавляют 52,2 г 4-фенилсульфинилбутилбромида (0,2 моль), получаемого из тиофенола и 1,4-дибромбутана с последующим окислением перекисью.водорода в ледяной уксусной кислоте аналогично примеру 2, получают маслянистое вещество, затвердевающее при стоянии в холодильнике. Перемешивают 15 ч при 25 сС и вливают реакционную смесь в 6 л воды. Последовательно перемешивают еще 30 мин, отсасывают выделившийся продукт и хорошо промывают водой. После сушки перекристаллиэовывают при обработке углем из приблизительно 600 мл ксилола. Получают белые кристаллы с т.пл. 144,5-145,5ОС. Выход 49 г (71,3 Ъ от теории) .

Пример 2. 6-(4-Фенилмеркапто-бутокси)-3,4-дигидро-карбостирил получают аналогично примеру 1 из 6-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 4— †(фенилмеркапто)-бутилбромида, т.кип.о о 96-103 С, получаемого из тиофенола и 1,4-дибромбутана.

Т.пл. 121,5-123оС Выход 75,6% от теории.

Пример 3. 6-(4-Фенилсульфонил-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

6-окси-3,4-дигидро-карбостирила и

4-фенил-сульфонил-бутилбромида, получаемого из 4-(фенилмеркапто)-бутилбромида путем окисления аналогично примеру 3. Т.пл. 157,5-158 С. Выход

65,1% от теории.

Пример 4. 7-(4-Фенилмеркаптобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

7-окси-3,4-дигидрокарбостирила и

4-фенилмеркапто-бутилбромида, т.кип. оо 96-103оС. Т.пл. 121-123 С.

Выход 72% от теории.

Пример 5. 7-(4-фенилсульфинил-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

7-окси-3,4-дигидрокарбостирила и

4-фенилсульфинилбутилбромида.

Т.пл. 134-136 С.Выход 80% от теории.

Пример 6. 7-(4-Фенилсульфонил-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

7-окси-3,4-дигидрокарбостирила и

4-фенилсульфонилбутилбромйда.

Т.пл. 178,5-179,.5оС. Выход 744 от теории.

Пример 7. 8-(4-Фенилмеркаптобутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

8-окси-3,4-дигидрокарбостирила и

4-фенилмеркапто-бутилбромида, т.кип ооп 96 103оС Т.пл. 101 102оС.

Выход 75% от теории,.

84 3739

Пример 8. 8-(4-Фенилсульфинил-бутокси ) -3, 4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

8-окси-3,4-дигидрокарбостирила и фенилсульфинилбутилбромида. Получают бесцветную смолу. Выход 60% от теории.

Значение Rf:0,60 (тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель: бензол/этанол/концентрированный аммиак =. 75/25/1).

Пример 9. 5.-(4-Фенилмеркапто-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 5-окси-3,4-дигидрокарбостирила и

4-фенилмеркаптобутилбромида.

/ о

T.ïë. 155-157 С. Выход 64% от теории.

Пример 10. 5- (4-Фенилсульфинил-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из

5-окси-3,4-дигидрокарбостирила и

4-фенилсульфинилбутилбромида.

T.пл. 136-138ОС. Выход 64% от теории.

Пример 11. 5-(4-Фенилсульфонил-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил получают аналогично примеру 1 из 5-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 4-фенилсульфонилбутилбромида.

Т.пл. 187-189ОС. Выход 73% от теории.

Пример 12. Получение 5- (4-Фен илмерк апто-бу ток си ) -к арбостирила.

К смеси из 32,3 г 5-оксикарбостирила, 30 г карбоната калия и 650 мл сушенного над молекулярным ситом диметилсульфоксида прибавляют 49 r

4-фенйлмеркаптобутилбромида. Перемешивают 20 ч при 25ОС, разбавляют .3 л воды и отсасывают выкристаллизовавшийся продукт реакции.Т.пл. 1851870С (из толуола) . Выход 45,0 r (70% от теории).

Пример 13. 6-(4-Фенилмеркапто-бутокси)-карбостирил получают аналогично примеру 12 из 6-оксикарбостирила и 4-фенилмеркаптобутилбромида. T.пл. 161-163 С. Выход 78% от теории.

Пример 14. 6-(4-Фенилсульфинил-бутокси)-карбостирил получают аналогично примеру 12 из 6-оксикарбостирила и 4-фенилсульфинилбутилбромида. T.пл. 181-182ОС. Выход 71% от теории.

Пример 15. Получение 4-метил-6-(4-фенилмеркапто-бутокси)-карбостирила. 5,25 г (0,03 моль) 4-метил-6-гидрокарбостирила, т.пл., 326-330ОC),8,09 r (0,033 моль)

4-фенилмеркаптобутилбромида и 6,22 г (0,045 моль) карбоната калия перемешивают в 70 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре 16 ч, затем разбавляют водой и выделившиеся кристаллы после сушки перекристаллизовывают из толуола.T.пл. 148-150ОС.

Выход 6,2 r (61,2% от теории).

Пример 16. 4-Метил-6- (4-фе нилсульфинил-бутокси ) -карбостирил получают аналогично примеру 15 из

d0

5

4-метил-6-оксикарбостирила (т. пл. 326330 С) и 4-фенилсульфинилбутилбромиО да. T.пл. 167-168ОС. Выход 47, 3% от теории.

П р и. м е р 17. 4-Метил-6-(4-фенилсульфонил-бутокси)-карбостирил получают аналогично примеру 15 из

4-метил-6-оксикарбостирила (т.пл. 326330ОС) и 4-фенилсульфонилбутилбромида. T.пл. 217-219. С. Выход 66,6% от теории.

Пример 18. 5-(4-Фенилмеркапто-бутокси -оксиндол получают аналогично примеру 15 из 5-оксиоксиндола и 4-фенилмеркаптобутилбромида.

Т.пл. 131-132ОС. Выход 13% от теории.

Пример 19. Получение 6-Г2вЂ(фенилмеркапто-метил)-бензилокси1-3.4-дигидро-карбостирила.

Смесь из 67,1r фталида, 51,3 мл .тиофенола, 35,1 r метилата калия и

250 мл метанола нагревают обратным холодильником. последовательно прибавляют к полученной 2-фенилмеркапто- метилбензойной кислоте (выход 78% от теории, т.пл. 108-110 C) метанол/тионилхлорид, оставляя стоять при -40 C. После стояния на протяжении ночи получают сложный метиловый эфир 2-фенилмеркаптометил-бензойной кислоты (выход 89% от теории, т.кип. от 145ОС), который восстановлением алюмогидридом лития в диэтиловом эфире переводят в 2-фенилмеркапто-метил-фенил-карбинол (выход 97% от теории, т.пл. 64-65 C).

Это соединение превращают паратолуолсульфохлоридом в сложный эфир

2-фенилмеркаптометил-фенилкарби-, нол-пара-.толуолсульфокислоты (тонкослойная хроматография г силикагель; растворитель : хлороформ/уксусный эфир = 1г1; Rf = 0,8, выход 55% от теории). Этот эфир превращают аналогично примеру 1 6-окси-3,4-дигид рокарбостирилом в 6-(2-(фенилмеркаптометил)-бензилокси) -3,4-дигидрокарбостирил (тонкослойная хроматография : силикагель : растворитель хлороформ/уксусный эфир = 1:1; Rf = 0,35; выход 64%: от теории)

Пример 20. Получение 6-(4— (фенилмеркаптометил) -бензилокси)— 3, 4-дигидрокарбостирила.

В диметилсульфоксиде в присутствии избыточного карбоната калия превращают пара-ксилилендихлорид и тиофенол в MGJIbHoM соотношении

1:1 при комнатной температуре в 4-фенилмеркаптометил-бензилхлорид (провеРка тонкослойной хроматограммой), который последовательно, без выделения из реакционного раствора, подвергают реакции с 6-окси-3,4-дигидрокарбостирилом аналогично примеру 12. Т.пл. 139-141 С. Выход 52% от теории. аналогично получают следующие соединения:

843739

6-(4- (2-пиридилмеркапто) -бутокси -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 123124 5оС

6-(4-(4-фторфенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 139140 Ñ;

6- t4- (4 метилфенил-меркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 120-121 С;

6- (4- (3-метилфенилмеркапто) -бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 9596 ОС;

6-(4-(4-хлорфенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 1441460С;

6-(4-(3,4-дихлорфенилмеркапто)—

-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 116,5-1180С;

6-(4-(2-метоксифенилмеркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 130,5-133оС;.

6-(4-(3-метоксифенилмеркапто)- gQ

-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 93,5-97 С;

6-(4-(4-метоксифенилмеркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, 25 т.пл. 130,5 133 С;

6-(4-(3,4-диметоксифенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 117- 119©С;

6-(4-(4-бифенилилмеркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл.

179 р5 181 С;

6-(6-фенилмеркапто-гексокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 112,51130С;

6-(2-окси-3-фенилмеркапто-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 148149оС

6-j4-(2-хинолилмеркапто)-бутокси

-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 1150С;

6-(4-(2-хиназолин-4-он-ил-мер- 4() капто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т .пл. 184,5-188 С;

6-(4-трифенилметилмеркапто-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 169170 С; 45

6-(2- (2-нафтилмеркапто) -зтокси)—

-3,4-дигидрокарбостирил т.пл. 147,5147,8оС;

6- (2-(4-бифенилилмеркапто) -этокси) -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 192- ()

194 оС

6-j3-(2-пиридилмеркапто)-пропокси) -3 4-дигидрокарбостирил,т.пл. 108108,5 С;

6-(4-(2-нафтилмеркапто)-бутокси -3,4 дигидрокарбостирил,т.пл. 108,5109, оС;

6-(4-циклогексилмеркаптобутокси)—

-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 114115 С;

6-(4-бензилмеркапто-бутокси)-3,4- dO

-дигидрокарбостирил,т.пл. 77,578,5 С; .6-(4-(2-фурилметилмеркапто)-бутокси)-3.4-дигидрокарбостирил т.пл. 79-.

80 С; 65

6-(4-(й-оксидо-2-пиридилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил т.пл. 179,5-181 С;

6-(4-(2-пиридил-меркапто)-бутокси) 3,4-дигидрокарбостирил т.пл. 154156 С.

6- (4-(4-пиридилмеркапто) -бутокси —

-3,4.-дигидрокарбостирил т.пл. 128129оС

6 4-(2-бензимидазолилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 100-103 С;

6-(4-(бенэтиаэолил-меркапто)-бутокси) -3.,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 157158 оС;

6-(2-фенилмеркапто-этокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 132133, 5 C

6-(3-фенилмеркапто-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 111-112 С;

1-метил-6-(4-фенилмеркапто-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 79,580,5 С;

6-(4-фенилмеркапто-GyToKcH) карбостирил, т.пл. 162-164 С

5-(4-фенилмеркапто-бутокси)-карбостирил, т.пл. 185-187 С (иэ толуола);

8-(4-фенилмеркапто-бутокси)— карбостирил, т.пл. 119-120 С;

6-(4-амино-иминометилмеркапто-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 140-141,8оС;

6-(4-бенэилмеркапто-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 76-78 С;

6-(5-фенилмеркаптопентокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 117119@С;

6- 5-(2-пиридил-меркапто)-пентокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

1 13-1 14, 8 0Ñ;

5- (2-окси-3-фенилмеркапто-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

135-137оС;

6-(4-(4-оксифенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл.

191 5 193 ООС

6-(4- (4-аце таминофенилмеркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 162,5-163,0 С;

6-(4-(4,5-ди-п-хлорфенил-оксаэол-2-ил-меркапто)- бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 110-1150С;

7-(4-фенилмеркапто-бутокси)-карбстирил, т.пл. 157,5-158,50С;

6-(4-(2,5-дихлорфенилмеркапто)—

-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 133-134 С;

6- 4-(4-окси-3,5-ди-трет.бутил-фенилмеркапто)-бутокси) 3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 146-1470С;

6- 4-(2-карбоксифенилмеркапто)-бутоксиj -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 176-179©С;

6-(3-бензилмеркапто-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 87,599,0оС

5-(3-трет.бутилмеркапто-2-окси-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл..105 109оС

84373.9

4-метил-б- L4- (2-пиридилмеркапто)—

-бутокси) -карбостирил, т.пл. 14915 1 С;

4"метил-б-(4-(2-хинолилмеркапто)-бутокси1 -карбостирил, т.пл. 162163 С; б-(4-(4-хлорфенилмеркапто)-бутокси -карбостирил, т.пл. 168-1700С;

6-(4-(3,4-дихлорфенилмеркапто)—

-бутокси)-карбостирил, т.пл. 149152 ОС б-(4- (2, 5-дихлорфенилмерк апто)(0

-бутокси1-карбостирил, т.пл. 1751760С б-(4-(4-фторфенилмеркапто)-бутокси| -карбостирил, т.пл. 149-1500С;

6-(4-(4-окси-3,5-ди-трет.бутил-фенилмеркапто)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 172-1730С; б-(4-(4-бифенилил-меркапто)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 191-192 С; б-(4-(4-нитро-фенилмеркапто)- 20

-бутокси) -карбостирил, т.пл. 184185ОС б-(4-(2-хинолилмеркапто)-бутокси -карбостирил, т.пл . 132 С; б-(4-циклогексилмеркапто-бутокси) — 25

-карбостирил, т.пл. 153-159оС;

6(-4-(4-бромфенилмеркапто)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 156-158ОС; б-(4-(3-метил-4-бром-фенилмеркапто)-бутокси1-карбостирил, т.пл. 1671690С

6-„4-(1,2,4-триазол -3-ил меркапто)-бутокси) -карбостирил,т.пл. 203-

1060С

6-(4-(2,4,5-трихлорфенилмеркапто)-бутокси) -карбостирил,т.пл. 177178 оС; б- (4-(3,5-дибром-4-амино-фенилмеркапто)-бутокси.)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 90-9Z C;

6-(4-(3,5-дибром-4-амино-фенил- 40 меркапто)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 153-155 С; б- (4-(4-бром-3-метил-фенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 104-109вС; 45

6-(4-.(2,5-дибром-фенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 127-129 С;

6-(4-(2,5-дибром-фенилмеркапто)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 178-.

185оС

6-(3-(3,4-цихлор-фенилмеркапто)-пропокси).-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 106-107OÑ; б-f4-(4-циклогексил-фенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, . т.пл. 118-1200С; б-(4-(4-циклогексил-фенилмеркапто)-бутокси) -карбостирил. т.пл. 165167ОС

6-(4-(4-трет.бутил-фенилмеркапто)- 60

-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 126-127оС;

6-(4-(4-трет.бутил-фенилмеркапто)-бутокси) -карбостирил,т.пл. 156158 C;., 6S б- 2- (N-метил- N-циклогексил-карбамидометилмеркапто)-этокси) -карбостирил, Rf = значение: 0,41 (силикагельная люминесцентная пластина; растворитель : этиленхлорид/метанол =

95:5).

6-(5-(3,5-дихлорфенилмеркапто)-пентокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 101-1040С;

6-$4-(2-метил-4-трет.бутил-фенилмеркапто)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, пл. 81-85С С;

6- 14-(3,5-дихлор-4-окси-фенилмеркапто)-бутокси| -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 110-114 С;

5-бром-б-(4-фенилмеркаптобутокси)-карбостирил, т.пл. 209-213оС;

5-нитро-6-(4-фенилмеркаптобутокси)-карбостирил, т.пл. 228-230ОС;

5-ацетамино-6-(4-фенилмеркаптобутокси)-карбостирил,т.пл.. 238-240ОС;

6-(4-(1,2,4-триазол-3-ил-меркапто)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 152-154 С;

6-(4-(2,4,5-трихлорфенилмеркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 144-1450С; — 6- 3"(3,4-дихлорфенилмеркапто)-2-окси-пропокси.)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 175-1760С; б-(4-(3-окси-пирид-2-ил-меркапто)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 211 216ОС б- 2-(й-метил-N-циклогексил-карбамидометилмеркапто)-этокси)-3,4-дигидрокарбостирил, Rf — значение:

0,46 (силикагельная люминесцентная пластина; растворитель : этиленхлорид/метанол = 95/5);

6- 4-(2-пиридилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 144,5-1460С; б-(4-(4-фторфенилсульфинил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.лл.

184,5-186оС;

6-(4-(4-метилфенил-сульфинил)—

-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 149, 5-150о С; б- (4- (3-метилфенилсульфинил) -бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, Rf = значение: 0,48 (тонкослойная хроматография на силикагеле — растворитель: бензол (этанол) концентрированный аммиак = 75/25/1). б-(4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси1 — 3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 148-149,5ОС;

6-(4-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т. йл. 106, 5-10Ф С; . 6-(4- (2-метоксифенилсульфинил)—

-бутокси -3, 4-дигидрокарбости рыл, т.пл. 162-163ОС; б-(4-(3-метоксифенилсульфонил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 14 7-148О С; б- 4-(4-метоксифенилсульфинил)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 132-133оС (843739

6-(4-(3,4-диметоксифенилсульфинил)-бутоксй1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 145-147аС б-(4-(4-бифвнилилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т,пл. 192-192,5оС; 5 б-(4-(2-нафтилсульфинил}-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

147,5-148,5ОС;

6-(5-(2-пиридилсульфинил)-пентокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 116-1О

118 ОС

6- (2-метилсульфинилэтокси ) -3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 129131,50С;

6-(4-метилсульфинилбутокси)-3,4-днгидрокарбостирил, т.пл. 128130,50С ° б-(4-циклогексилсульфинил-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

153 155 5оС

6-(4-бензилсульфинил-бутокси)- 20

-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 141,51420С; б-(4-(2-фурилметилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 135-136+C; 25 б -(4- { 2-пиридилсульфинил) -бутокси) -3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 154-.

15 60С; б-(4-(2-бензимидазолилсульфинил)—

-бутокси (-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 180-1820С; б-(4-(2-бензтиазолилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 183-184 С;

6-(2-фенилсульфинил-этокси}-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 171-1720С; б-(3-фенилсульфинил-пропокси)—

-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 131,5133,5ОС;

1-метил-б-(4-фенилсульфинил-буток- 40 си)-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 8282 50C

6-(б-фенилсульфинил-гексокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 119,5121 5ОС; 45 б-{2-окси-3-фенилсульфинилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 185187О С.

6 (-2-(2-нафтилсульфинил)-этокси —

-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 186,5- щ0

187 50С

6-(;2-(4-бифенилил-сульфинил)—

-этокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 195-1960С5-(4-фенилсульфинил-бутокси)-кар 5остирил, т.пл. 155-157 С;

4"(4-фенилсульфинил)-карбостирил, т.пл. 193-194ОС;

8-(4-фенилсульфинил-бутокси)-карбостирил, т.пл. 125,5-126,5ОС; б-(5-фенилсульфинил-пентокси) — 60

-3,4-дигидрокарбостнрил, т.пл. 104109,. Р С;

5-(2-окси-3-фенилсульфинил-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил,тлп.л 186188ОС; 65 б-(4-(4-оксифенилсульфинил)-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 206207 80С б-(4-(4-ацетаминофенилсульфинил)-бутойси) — 3,4-дигндрокарбостирил, т.пл. 202,0-203 8 С; б-(4 †(2-пиридилсульфинил)-бутокси

-карбостирил, т.пл. 152-154IC;

6-(4-(2,5-дихлорфенилсульфинил)—

-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 185-186;

6-(4-(2,5-дихлорфенилсульфинил)—

-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 185-186 OÑ;

6-(4-(4-окси-3,5-ди-трет.бутил-фенилсульфинил)бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т . пл. 170-17 10 C

6-j4 (2-карбокси-фенилсульфинил)—

-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 194-196оС б-(4-(4-пиридилсульфинил)-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостнрил, т.пл.

154ОС;

6-(.3-(3,4-дихлорфенилсульфинил)—

-2-окси-пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 108-110 С;

6-(3-бензилсульфинил-пропокси)-3,4-,пигидрокарбостирил,т.пл. 144,5147,0 С;

5-(3-трет.бутилсульфинил-2-окси-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 175-1770С;

4-метил-б-(4-(2-пиридилсульфинил)-бутокси1 -карбостирил, т.пл. 167169ОС;

4-метил-6-<4-(2-пиридилсульфиннл)—

-бутокси) -карбостирил,т.пл. 1891900С;

4-метил-б-(4-(4-бифенилилсульфинил)-бутокси -карбостирил,т.пл. 1611620С

6-(4-(4-хлорфенилсульфинил)-,бутокси -карбостирил,т.пл". 157-158@С; б- (4-(3,4-дихлорфенилсульфинил)—

-бутокси) -карбостирил,т.пл. 191196 ОС ° б-t4-(2,5-дихлорфенилсульфинил)—

-бутокси -карбостирил,т.пл. 200202ОС; б-f4-(4-фторфенилсульфинил)-бутокси|-карбостирил,т.пл. 164-165 С;

6-(4-(4-окси-3,5-ди-трет.бутилфенилсульфинил)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 192-1940С

6-.(4-(4-бифенилилсульфинил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 196-1970С; б- 4 †(4-нитрофенилсульфинил)—

-бутокси) -карбостирил,т.пл. 183184 ОС. б-(4-(2-хинолилсульфиннл)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 161-162 С;

5-(4-фенилсульфинил-бутокси) -QK синдол, т.пл. 114-116ОС;

6-(2-(фенилсульфинилметил)-бензилокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 133-135ОС; б-f4-(фенилсульфинил)-бензилокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 179181оС

13

843739

14 б- (4-циклогексилсульфинил-бутокси)-карбостирил,т.пл. 169-170IJC; б-(4-(4-бромфенилсульфинил)-бутокси1 -карбостирил, т.пл. 168-170ОС; б-(4-(3-метил-4-бром-фенилсульфинил)-бутокси| -карбостирил,т.пл. 169-

1720С;

6-(4-(2,4,5-трихлорфенилсульфинил)—

-бутокси1 -карбостирил,т.пл. 206-208 С;

6-(4-(3,5-дибром-4-амино-фенил-сульфинил)гбутокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 115-146ЕС; !

О

6-}4-(3,5-дибром-4-амино-фенилсульфинрл)-бутокси1-карбостирил,т.пл.

205-207ОС;

6-(4-(4-бром-3-метил-фенилсульфинил)-бутокси1 -3,4- дигидрокарбостирил, т.пл. 129-130 С;

6-(4-(2,5-дибром-фенилсульфинил)—

-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 182-184ОС;

6- 4 †(2,5-дибром-фенилсульфинил) — 20

-бутокси)-карбостирил,т.пл. 187189 ОС б-j 3-(3,4-дихлор-фенилсульфинил)—

-пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 170-172О С; 25

6-(4-(4-,циклогексилфенилсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбости рил, т.пл. 155-1570С; б- 4-(4-циклогексил-фенилсульфинил)-бутокси1 -карбостирил,т. пл. 1881900С;

6- 4-(4-трет.бутил-фенилсульфинил)— ,-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 121-1230С;

6-(4-(4-трет.бутил-фенилсульфинил)-бутокси) -карбостирил,т.пл. 164.166ОС; б-(4-(2-хинолилсульфинил)-бутокcHj-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 15415-7 ОС

6-(2- (й-метил-N-циклогексил-карб-. 4О амидометилсульфинил)-этокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 143-1460Ñ; б- 12-(М-метил-N-циклогексилкарбамидометилсульфинил)-этокси) †.

-карбостирил, т.пл. 128-130 С;

6- 5-(3,,4-дихлорфенилсульфинил)пентокси1 -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 165-166 С;

6-(4-(2-метил-4-трет.бутил-фениЛсульфинил)-бутокси)-3,4-дигидро- 5п карбостирил, Rf-значение: 0,54

{силикагельная люминесцентная пластина; растворитель г этиленхлорид/

/метанол = 95:5); 5-нитро-б-(4-фенилсульфинилбутокси)-карбостирил, т.пл. 192-1940С;

5-ацетамино-6-(4-фенилсульфинилбутокси)-карбостирил, т.пл. 213-217 С;.

5-бром-б-(4-фенилсульфинилбутокси)-карбостирил, т.пл. 190-1910С;

4-метил-б-(4-(2-пиридилсульфи- 60 нил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 166168ОС;

6-(4-трет.бутилсульфинил-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 126128 С;

6-Г 4- (1, 2, 4-триазол-3-ил-сульфи нил)-бутокси)-карбостирил, Rf-значение: 0,12(силикагельная люминесцентная пластина; растворительг этиленхлорид/метанол = 95:5);

6- 4-(1,2,4-триазол-З-ил-сульфинил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, Rf-значение: 0,18 (силикагельная люминесцентная пластина; растворитель : этиленхлорид/метанол

95:5);

6-(4-(2-пиридилсульфонил)-бутокcHj-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл.

123 8 1250С

6-(4-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 158-160ОС; б-(5-(2-пиридилсульфонил)-пентокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл.

113,5-115,0ОС;

7-(4-фенилсульфонил-бутокси)-карбостирил, т.пл. 199-201IJC;

6-(2-фенилсульфонил-этокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 1851860С;

1-метил-6-(4-фенилсульфонил-буток- си)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 108-1090С;

6-(2-окси-3-фенилсульфонил-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 1701720С

8-(4-фенилсульфонил-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 114,51150С;

6-(4- (2-бензтиазолил-сульфонил)—

-бутокси -3, 4-дигидрокарбостирил, т.пл. 146-149оС

6-(.4-(2-нафтилсульфонил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл . 1731750С

6-(4-(4-бифенилилсульфонил)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 232234, 50С;

5-(4-фенилсульфонил-бутокси)—

-карбостирил, т.пл. 182-183ОС; б-(4-фенилсульфонил-бутокси)-карбостирил,т.пл. 212-213ОС;

5-(4-фенилсульфонил-бутокси)-карбостирил, т.пл. 182-183ОС

5-(2-окси-3-фенилсульфонил-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 168-170ОС;

6-(4-(4-оксифенилсульфонил)-бутокси1 -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 219-219,50С б-14-(4-ацетаминофенилсульфонил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, 143,5-147,0оС;

8-(4-фенилсульфонил-бутокси)-карбостирил, т.пл. 146-147ОС;

6-(4-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 174,5-175,50 С

6- 4-(3,4-дихлорфенилсульфонил)-.

-бутокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 172-1730С;;

6- 4-(4-окси-3,5-ди-трет.бутил-фенилсульфонил)-бутокси) — 3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 165-167 С;

843739

l6 с

6- 4-(4-пиридилсульфонил)-бутокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 179-1836С, 5-(Э-трет.бутилсульфонил-2-окси-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 210-212 С;

6-14-(2-пиридил-сульфонил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 179-180 С;

4-метил-6-(4-(2-пиридилсульфонил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 195197оС;

4-метил-6-Г4-(2-хинолилсульфонил)-бутокси)-карбостирил,т.пл. 19920 ЭОС °

6-(4 (4-хлорфенилсульфонил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 197-199ОС;

6-(4-(3,4-дихлорфенилсульфонил) — 15

-бутокси)-карбостирил, т.пл. 188190аС;

6-(4-(2,5-дихлорфенилсульфонил)—

-бутокси)-карбостирил, т.пл. 203205оС 20

6-)4-(4-фторфенилсульфонил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 209-211оС;

6-(4-(4-окси-3,5-ди-трет.бутилфенилсульфонил)-бутокси) -карбостирил, т.пл. 242-244ОС;

6-(4-(4-бифенил-сульфонил)-бутокси -карбостирил, т.пл. 213-2150С;

6-(4-(4-нитрофенилсульфонил)-бутокси) -карбостирил,т.пл. 230-232ОС;

6-(4-(2-хинолилсульфонил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 197-198оС;

6-(4-(3-метил-4-бром-фенилсульфонил -бутокси)-карбостирил,т.пл. 163167 С.

6- 4- (3 5-дибром-4-амино-фенилсуль-, I

:5 фонил ) -бутокси -3, 4-ди гидрокарбостирил т.пл. 157-159 С

6-(4-(3,5-дибром-4-амино-фенилсульфонил)-бутокси)-карбостирил, т.пл. 238 241оС

6-(4-(4-циклогексил-фенилсульфо- 40 нил)-бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 172-174оС;

6-(4-(4-циклогексил"фенилсульфонил)-бутокси) -карбостирил,т.пл. 1851860С . 45

6- Г4- (4-трет. бутил-фенилсульфонил)—

-бутокси| -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 198-200 С;

6-(4-(4-трет.бутил-фенилсульфонил)-бутокси) -карбостирил,т.пл. 2032050С;

6-(4-(4-трет.бутил-фенилсульфонил1.-бутокси)-карбостирил,т.пл. 203205oC

6 14-(2-хинолилоульфонил)-бутохои—

-3,4-1йигидрокарбостирил, КГсзначение: 0,50 (силикагельная люминесцентная йластина; растворитель: бенэол/

/этанол/концентрированный аммиак

75:25:2);

6- 12-(й-метил-М-циклогексил-карб- 60 амидометилсульфонил)-этокси -3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 110-111ОС;

6-(2-(й-метил-й-циклогексил-карбамидометилсульфонил)-этокси) -карбостирил, КГэначение: 0,39 (силн- 65 кагельная люминесцентная пластина; растворитель : этиленхлорид/метанол

95:5);

6-(3-(3,4-дихлорфенилсульфонил)—

-пропокси -3,4-дихлоркарбостирил,, т.пл. 187-188 С;

6-(5-(3,4-дихлорфенилсульфонил)—

-пентокси) -3,4-дигидрокарбостирил, .т.пл. 176 1780С

6- L4-(1,2,4-триазол-Э-ил-сульфонил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 217-224 С;

6-(5-фейилсульфонил-пентокси)—

-3,4-дигидрокарбостирил,т.пл. 136,5

137 80С

Формула изобретения

1. Способ получения карбостириловых или оксиндоловых производных общей формулы (1) где Ы означает виниленовую группу, незамещенную или эамещенную метильной группой, метиленовую или этиленовую группу;

m — число О, 1 или 2;

D — неразветвленную или .разветвленную алкиленовую группу с числом атомов углерода от 2 до 6, нераэветвленную или разветвленную оксиалкиленовую группу с числом атомов углерода от 3 до 6 или кснлиленовую группу;

R — атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от

1 до 3; и -циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 6, арильную группу с числом атомов углерода от 6 до 10,аралкильную группу с числом атомов углерода от

7 до 11, атом азота и/или атом кислорода или атом серы, или содержащую два атома азота гетероарильную группу с числом атомов углерода от 4 до 9 или гетероаралкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, причем вышеприведенные ароматические ядра могут быть монозамещены алкильной группой с числом атомов углерода от 1 до 4, окси-, метокси-,. амино-, ацетиламино-, нитро-, карбоксильной-, циклогексильной-, фенильной группой или атомом галогена и дополнительно вышеуказанная монозамещенная фенильная группа может быть моно- или дизамещена алкильными группами с числом атомов углерода от 1 до 4 и/или атомами галогена (причем заместители фенильного ядра могут быть одинаковыми или различ18

843739

Ra о»

30 (111) Z — 0 — SO — R

m 2>

Составитель М. Бочарова

Редактор Е. Дичинская Техред E.1 àðèëåøêî -Корректор В. Бутяга

Заказ 5200/89

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 ными), 1,2,4-триазолильную-, пиридил-оксидную, трифенилметильную-, 4,5-бис"(пара-хлорфенил)-оксазол-2-ильную, Н-метил-циклогексиламино-карбонилметильную или амико-имино-, метильную группу, или также алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до б, если m — - число 1 или

0 означает неразветвленную или разветвленную оксиалкиленовую группу с числом атомов углерода от 3 до б, или ксилилеяовую группу;

R u R могут быть одинаковыД ми илй различными и означают атомы водорода или галогена, алкильные группы с числом атомов углерода от

1 до 4, амино-, ацетиламино- или !5 нитрогруппы, отличающийся тем, что оксисоединение общей формулы (11) 3! где К(,В, R и W имеют вышеуказанные

25 значения, или его соли с неорганическими или третичными органическими основаниями подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (111) где О, R и m имеют вышеуказанные значения;

Z — галоген или радикал сложного эфира сульфоновой кислоты.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию проводят в растворителе при температуре 2029 С. 40

3. Способ по пп.1. и 2, о т л ич а ю шийся тем, что реакцию проводят в присутствии щелочного основания.

Приоритет по признакам. 45

17.02.78. При W - виниленовая группа, незамещенная или замещенная метилом, этиловая группа;

m — число 0,1 или 2;

0 — неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с числом атомов углерода от 2 до 6, неразветвленная или разветвленная оксиалкиленовая группы с числом атомов углерода от 3 до 6;

R, — атом водорода, алкильная группа с числом атомов углерода от

1 до 3;

R — циклоалкильная группа с числом атомов углерода от 3 до 6, арильная группа с числом атомов углерода от б до 10, аралкильная группа с 7-110С, содержащая атом азота и/или атом кислорода или серы, или два атома азота, гетероарильная группа с 4-9 С или гетероаралкильная группа с 5-10 С, причем ароматические ядра могут быть монозамещены метилом, гидроксилом, ацетиламино-, или фенильной группой или атомом галогена, монозамещенная фенильная группа может быть дополнительно моно- или дизамещена метилом, и/или атомом галогена, причем заместители фенильного ядра могут быть одинаковыми или различными, пиридил-оксид, трифенилметил,4,5-бис-(пара-хлорфенил)-оксазол-2-ил, амино-иминометильная гругпа или также алкильная группа с 1-6 С,если

m - число 1 или

0 — неразветвленная или разветвленная оксиалкиленовая группа с

3-6 С;

R@ и R4 — атом водорода.

09.12.78. При W. — метиленовая группа

0 — ксилиденовая группа;

R< - 1,2,4-триазолил, й-метил-циклогексиламинокарбонилметил;

R u R — одинаковые или различ4 ные атомы галогена, алкил с 1-4СС, амино-, ацетиламино-, нитрогруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия", 1968, с. 333 и 341.