Способ получения производных 1,4-дитиепино-[2,3- пиррола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

K ИАтентУ (6t) Дополнительный к патеиту— (22) 3ssane o17.01.78 (21) 2569898 23 04 (23) Г?риоритет18 ° 02. 77 (32) 22. 11. 76 (51)М. Кл.з

С 07 D 495/04//

A 61 К 31/385

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (3 ? ) 76 35096 (33) Франция

Опубликовано 150881. Ьюяяетеиь ?4о 30

Дата опубликования описания-1508В1 (53) УДК 547. 741 (088 ° 8) Иностранцы

Клод Жанмар и Андре Леже (Франция) (72) Авторы изобретекия

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Францйя) (7? ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИ?ИЕПИНО- (2,3-с)-t?HPPOJ?A

ИЛИ ??X СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных 1,4-дитиепнно-(2,3-с1"пиррола общей формулы

C

?о

03? МЯ т

\ б где A — 1,8-нафтирид-2-ил, не замещенный или замещенный галогеном; 15 алканоилъный радикал с 1-4 атомами углерода, или их солей, обладакщнх фармакологической активностью.

Известен способ получения амидов Я9 карбоновых кислот, заключающийся в том, что карбоновую кислоту или ее ангидрид подвергают взаимодействию с амином 1) .

Использование известной реакции 25 позволяет получать не описанные в литературе производные 1,4-дитиепино-(2,3-с1-пиррола общей формулы Т или нх соли, проявляющие фармакологическую активность. 34

Цель изобретения — разработка способа получения производных 1,4 -днтиепино- (2,3-с)-пиррола общей формулы I нли их солей.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,4-дитиепино- (2,3cj-пиррола общей формулы T или их солей, состоящим в том, что соединение общей формулы

О

С ""

oeоь/ щ

\.б где А имеет выаеуказанное значение, подвергают .взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы

R0H, 1И где ?? имеет миаеуказанйое значение, или ее производным с последукщим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве производного карбоновой кислоты используют галогенангндрид, ангидрид, амид илн азнд.

При использовании кислоты в качестве ацилирующего агента реакцию проводят в ацетоннтриле, хлористом ме3

856386 тилене, диметилформамиде или этилацетате в присутствии дициклогексилкарбодиимида или М,N-карбонилдиимидаэола при 20-60 С.

При использовании галоидангидрида кислоты общей формулы Й, предпочтительно хлорангидрида, реакцию проводят в органическом растворителе,таком как хлористый метилен, в присутствии ацептора кислоты, такого как пиридин или триэтиламин, при 0-30 С.

Ацилирование ангидридом кислоты проводят обычно при нагревании до 301000 С.

Когда используют амид кислоты общей формулы П, реакцию. осуществляют обычно при температуре выше 100 С в органическом растворителе, таком как ароматический углеводород, и предпочтительно в присутствии йода. Реак-, цию с аэидом кислоты обычно осуществляют в органическом растворителе, таком как диоксан, в присутствии окиси магния при 25-60 С.

Пример 1. К суспензии 3 г

7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-(1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино (2,3-cj-пиррола и 2 г дициклогексилкарбодиимида в 60 мл безводного хлористого метилена, добавляют, при 20 С, 0,90 мл масляной кислоты.

Реакционную смесь перемешивают при

20 С 2 ч. Образовавшуюся дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием реакционной смеси или обработкой

50 мл кипящего этанола остатка, полученного после выпаривания хлористого метилена. Полученный продукт (3,1 r) растворяют в 230 мл кипящего ацетонитрила. После фильтрования кипящего раствора добавления 20 мл этанола, охлаждения при 2 С в течение 2-х ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают при 0,2 мм рт.ст °, получают 2,6 г (4-бутирия-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-окси-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н, 6Н-дитиепино (2,3-c)-пиррола, плавящегося при 210 С, затем при 230 С.

7-(7-Xsrap-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо)-(1-пипераэинил)- 6-оксикарбонил-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино (2,3-с)-пиррол получают обработкой 50 мл безводной трифторуксусной кислоты при -10 С, 11,7 г (4-трет;. бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-б-оксикарбонил-7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино-(.2,3-с3 -пиррола. Т.пл. 295 С. (4-Трет.бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,6Н-дитиепино— (2,3-с) -пиррол получают следующим образом. К суспензии 9,1 г 7-(7-хлорI нафтиридин 2 ил) 6 окси 8 ,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино(2,3-cj-ïèððîëà в 50 мл хлорис-того метилена добавляют последовательно 3,5 мл триэтиламина, 50 мл сухого пиридина, и затем при 10 С - раствор 12,4 г трет.бутил-(4-хлоркарбонил-1-пиперазиннл)-карбоксилата в

50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при 20 С 2 ч затем разбавляют 150 мл хлористого

10 метилена. Органический раствор промывают два раза 250 мл дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом магния и выпаривают. После перекристаллиэации полученного остатка из смеси 250 мл этанола и 60 мл диметилформамида получают 6,1 r (трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазннил)-б-оксикарбонил-7(7-хлор-1,8-нафтиридин»2-ил)"8-оксо-3,4,7,8-тетрагидрощ -(1,4)-2Н,бН-дитиепино(2,3-с3 -пиррола, плавящегося при 221 С.

Трет.бутил-(4-хлоркарбонил-1-пиперазинил)-карбоксилат получают следующим образом.

Получают 91 r трет.бутилпиперазинилкарбоксилата (т.пл. 60 .С) обработо кой 259 г третбутилоксикарбонилазида, 310 г монохлоргидрата пнперазина в смеси вода-диоксан (1:2 по объему) о при 45 С. Затем получают 24,8 г третЯ бутил-(4-хлоркарбоннл-1-пипераэинил)карбокснлата (т.пл.99 C) реакцией

11 r фосгена и 40,8 r трет.бутил-1-пиперазинилкарбоксилата в толуоле

0 при -5 C.

3$ Исходный 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепинс-(2,3-с1—

-пиррол получают следующим образом.

Получают 11,2 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6,8-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино(2,3-c)-ïèððîëà (т.пл.2880C) обработкой 8,4 г 2-амино-7-хлор-1,8-нафтиридина и 9,25 r 3-(3-диэтиламинопропил)-1-изопропилкарбодиимида, 9,45 г

45 ангидрида 6,7-дигидро-(1,4)5Н-дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в ацетонитриле прн кипячении с обратным холодильником.

Получают 1,8 r 7-(7-хлор-1,8-наф50 тиридин-2-ил)-б-оксн-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино(2,3-cj-пиррола (т.пл.242 С) обработкой 0,33 г боргидрида натрия, 4,6 г

7-,(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6,855 -диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н, бН-дитиепино 2,3-с7 -пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему)при температуре от -20 С.

Пример 2. По методике примера 1, из 7,1 r 7-(7-хлор-1,8-нафтиридкн-2-ил)-8-оксо-(1-пипераэинил)-б-оксикарбонил-3,4,7,8-тетрагидро";(1,4)-2H,6Н-дитиепнно (2,3-с7 -пиррола, 4,75 г дициклогексилкарбодиимида и 1,75 мл пропионовой кислоты в 150 мл

856386

Формула изобретения

Составитель Т.Левашова

Редактор П.Коссей Техред Н. Келушак Корректор Н.Швыдкая

Заказ 6983/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент",;г.ужгород, ул.Проектная,4 безводного хлористого метилена, получают после перекристаллиэации из смеси 100 мл ацетонитрича и 20 мп диметилформамида 5,3 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-(4-пропионил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил.-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,6Н-дитиепиио 2,3-cj -пиррола, плавящегося: йри 246 С.

1. Способ получения производных

1,4-дитиепино- 2,3-с -пиррола общей формулы Т где A — 1,8-нафтиридин-2-ил, не замещенный атомом галогена, R — алканоильный радикал с 1-4 атомами углерода, :или их солей, о т л и ч а ю щ и и с - я тем, что соединение общей формулы П

0 где A — имеет вьзаеуказанное значение, 19 подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы Ill : ROH, где R имеет вьааеуказанное значение, или ее производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2- Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с.я тем, что в качестве производного карболовой кислоты используют галогеиангидрнд, ангидрид, амид или азид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хнльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M., "Химия", 1968, с.448.

25 !