Способ получения амидов тиено- тиенилкарбонилфенилалкановыхкислот или их солей

 

ватан. rO . (1 -И Н :(- -А

<»r пн те И

ОП ИСАИ

Союз Советских

Социалистических республик

rrr>795480

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 12. 01. 78 (21) 2445202/

/2563100/23-04 (23) Приоритет 28 0177 (32) 16.12.76

С 07 0 495/04 //

А,61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 7637858 (ЗЗ) Франция

Опубликовано 0701.81,Бюллетень ¹ 1

Дата опубликования описания 08,0181 (53) УДК 547. 737..07(088.8) 72 Авто br Иностранцы

Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж и Клод Жаме изобретения

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ТИЕНОТИЕНИЛКАРБОНИЛФЕНИЛАЛКАНОВЫХ:, КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕИ ибомнк и " -к((О

О., 4 1С@Х п !

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе амидов тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы

5 где R — - водород или алкил с 1-4 ато- 10 мами углерода;

Й,(— водород или алкил с 1-4 атомами углерода, неэамещенный или замещенный низшей диалкиламиногруппой, 15

A — тиено (2, 3-в) тиенил-2 или ти- ено (3,2-в)тиенил-2, располОженный в положении 3 или 4, или их солей, обладающих биологической активностью. 20

Известен способ получения амидов карбоновых кислот, заключающийся в том, что карбоновую кислоту или ее хлорангидрид подвергают взаимодействию с амином (1). 25

Цель изобретения — разработка способа получения новых амидов тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы 1 или их солей, проявляющих фармакологическую активность. ЗО

Поставленная цель достигается способОм, осиоВанным на иэвЕстНОй реакции, который позволяет получать новые биологически активные амиды тиенотиенилкарбоиилфенилалкановых кис- лот общей формулы 1 или их соли.

Способ получения амидов тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы 1 или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы где A u R имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” гидроксил или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111: R< NH, где

Виимеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого про- дукта в свободном виде или в виде соли.

В случае Х-гидроксил реакцию предпочтительно проводят в присутствии

)И, 8 --карбонилдиимидазола нли дициклогексилкарбоднимида при комнатной температуре, а в случае Х-хлор—

795480 при температуре 20-50 С. В качестве

О растворителя предпочтительно используют эфир, тетрагидрофуран, диметилформамид или хлороформ.

Соединения общей формулы. 1 проявляют анальгетическое и противовоспалительное действие, а также являются ингибиторами тромбоцитной агрегации.

Пример 1. К 7,25 г 3-(тиено (2,3-в) тиенил-2-карбонил1-фенил-2-пропионовой кислоты, растворенным в

70 мл эфира, добавляют 3,8 г И, N сарбонилдиимидазола. Как только закончится выделение газа, добавляют

2,4 г 2-диметиламиноэтиламина, растворенные в,25 мл эфира. После 20 ч 15 при. 25 С реакционную смесь выпаривают. Ос.аток, растворенный в 100 мл хлористого метилена, промывают четыре раза 400 мл в целом 5Ъ-ного водного раствора хлористого натрия высу- 2О шивают безводным сульфатом натрия в присутствии 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Получен.ное масло (5,4 г) растворяют в 50 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты. Этот раствор промывают три раза

150 мл в целом эфира, затем подщелачивают до рН 11 добавлением 55 мл водного 1 н. раствора гидроокиси натрия. Осадок экстрагируют три раза

150 мл в целом хлористого метилена.

Экстракты промывают три раза 150 мл в целом дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в присутствии 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Получа- 35 ют 3,3 г N-диметиламиноэтил-3- |тиено (2,3-в)тиенкл-2-карбонил)-фенил-2-пропионамида в виде масла.

3,8 r й-диметиламиноэтил-3- (тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионамида растворяют в 15 мл абсолютного этанола. После 20 ч при

25 С проявившиеся кристаллы отделяют, промывают три раза 15 мл охлажденного абсолютного этанола, высушивают при 20 мм рт.ст., при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Получают 3,4 г кислого оксалата -диметиламинозтил-3-(тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил1-фенил-2-пропионамида, И плавящегося при 160 С.

3- (Тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил)феофил-2 -пропионовую кислоту получают

Слфдующим образом.

34,7 г 3-(тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионитрила суспендируют в 122 мл смеси, состоящей иэ равных частей этиленгликоля и 6 н. раствора едкого натра. Полученную суспеизию кипятят в течение 21 ч. Пос-Щ ле охлаждения до 25 С реакционную смесь разбавляют 610 мл воды, добавляют, 0,2 г растительной сажи и фильтруют. Фильтрат выливают по каплям при перемешиванин в 200 мл 2 н. соля- ной кислоты, поддерживая температуру ,24-25 С. Перемешивание продолжают ч. Появившийся осадок отделяют, промывают трижды 750 мл в целом дистиллированной воды и высушивают при давлении 20 мм рт. ст. при 25 С.

После измельчения высушивание заканчивают при давлении 1 мм рт.ст. 25ОC . в течение 24 ч. Получают 27,5 г сырого продукта, плавящегося при 90 С, который затем растворяют в 107 мл ме1 анола, добавляют 0,2 г растительной ажи и фильтруют. Остаток после фильтрации промывают трижды 32 мл в целом метанола. Объединенные органические растворы нейтрализуют 53,5 мл 3,42 н. метанольного раствора метилата натрия, добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток, к которому добавлено

2,2 r продукта, приготовленного таким же способом, перекристаллизовывают на

321 мл метилэтилкетона. После 16 ч при 5 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают один раз

50 мл метилэтилкетона, потом три раза 150 мл в целом эфира, сушат при давлении 1 мм рт.ст., 60 С в течение о суток, затем выдерживают в атмосфере с влажностью 58% до постоянного веса, Получают 8,5 г натриевой соли 3- (тие но(2,3-в)тиенил-2-карбонил -фенил-2-пропионовой кислоты, плавящейся при 285 С.

3-(Тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионитрил получают следующим образом.

К суспензии 50 г хлористого безводного алюминия в 425 мл хлористого метилена добавляют по каплям смесь из 23, 8 г тиено (2, 3-в) тиофена и

29,6 г 2-хлорформилфенилпропионитрила.

После 16 ч при 25 С смесь кипятят

40 мин, затем при охлаждений добавляют 600 мл дистиллированной воды и

50 мл 12 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют дважды 200 мл в целом хлористого метилена. Экстракты промывают три раза 1500 мл в целом дистиллированной воды, затем перемешивают с 50 мл 5 н. раствора едкого натра в течение 2 ч при 25 С. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 2000 мл в целом дистиллированной воды, высушивают сульфатом натрия, добавляют 5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок (43 6 г) хроматографируют на колонке, содержащей 410 r силикагеля (диаметр 4,8 см, высота 47 см), элюируют 1500 мл хлористого метилена.

Первую фракцию (500 мл) отбрасывают, две следующие фракции соединяют и концентрируют досуха. Получают 16,9 r

3- (тиено (2,3-в)тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионитрил в виде масла, R y 0,60 (хроматография на силикагеле, растворитель хлористый метилен ).

795480

Тиено (2, 3-в )-тиофен может быть приготовлен известным методом.

Ъ

П р н м е р 2. К 3,16 г 3- (тиено (3,2-в)тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионовой кислоты в виде раствора в 20 мл хлрроформа добавляют 1,45 мл хлористого тионила, затем одну каплю диметилформамида. Реакционную смесь постепенно нагревают с обратным хо-, лодильником таким образом, чтобы под держивать выделение газов. После, окончания выделения газов растворитель отгоняют, остаток растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и полученный раствор выливают за 15 мин в

-20 мл концентрированного водного «м» миака (d = 0,92), поддерживая при этом температуру на уровне 0 С при помощи бани со льдом, при энергичном перемешивании реакционной смеси. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре, после чего вили- Я вают в 150 мл дистиллированной воды и трижды экстрагируют хлористым метиленом общим количеством 210 мл.

Органические экстракты объединяют, промывают четыре раза дистиллирован- р ной водой общим количеством 200 Мл, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. Полученный таким способом ос-. таток в количестве 2,8 г растворяют в 100 мл толуола при кипении и добав- 3О

;ляют в раствор 0,3 г растительной са,жи. После фильтрования в горячем со стоянии фильтрат охлаждают при пере4 мешивании до приблизительно 20 С, .после чего выдерживают на холоду при о

4 С в течение 16 ч. Получаемые при этом кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают охлажденным толуолом общим количеством 20 мл и сушат при пониженном давлении (20 мм 40 рт. ст.) при температуре около 20 С

s присутствии гранулированного гидрата окиси калия. Таким способом получают 2,5 г 3- (тиено- (3,2-в)тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионамида с температурой плавления 121 С в виде сольвата, содержащего 0,5 моль толуола на 1 моль продукта, 2,4 г 3-(тиено- (3,2-в)тиенил-2-карбонил(-феиил-2-пропионамида, полученного указанным выше способом, переводят в раствор в 7 мл этилового спирта при кипении и добавляют в полученный раствор 6,5 мл дистиллированной воды.

После охлаждения до 4 С в течение

30 мин выпадают кристаллы, которые $5 отделяют фильтрованием, трижды промывают сильно охлажденным водным раст» вором этилового спирта (50 об.В) общим количеством 9 мл и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.jl при д температуре около 20 С в присутствии гранулированного гидрата окиси калия.

Таким способом получают 2,1 r 3-тиэно- (3,2-в)тиенил=2-карбонил)-фенил-2-пропион амида с т. пл. 145О С.

3-тиено (3,2-в}тиенил-2-карбонил-фенил-2-пропионовая кислота может быть получена следующим образом.

3- 7 нитрила 3-тиено (3,2-a) тиенил-2-карбонил-фенил-2-.пропионовой ислоты в виде раствора в смеси

0 мл раствора гидрата окиси калия онцентрацией 353 и 200 мл этилового ,спирта нагревают при кипении 6 ч. За ходом реакции следят по количеству вццеляющегося аммиака. После охлаждения из смеси отгоняют досуха растворитель при пониженном давлении

1,20 мм рт.ст.) и при температуре

40 С остаток обрабатывают 30 мл дистиллированной воды и трижды экстрагируют эфиром общим количеством 150 мл.

Водный раствор перемешивают с 3 r растительной сажи, фильтруют,подкисляют до рН 2,добавляя водный раствор

l2 н. соляной кислоты, и четырежды экстрагируют эфиром общим количеством 280 мл.

Эфирные экстракты объединяют, трижды промывают дистиллированной водой общим количеством 150 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток в количестве 23 г растворяют в 50 мл нагретой до кипения уксусной кислоты, к раствору добавляют 2 г растительной сажи, фильтруют и перемешивают 17 ч при температуре около 20 С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 8 мл холодной уксусной кис1 оты и сушат при пониженном давлении

20 мм рт. ст.) при температуре около

20 С в присутствии гранулированного о гидрата окиси калия. Таким способом получают 9 г 3- (тиено (3,2-в)тиенил-2-карбонил1-фенил-2-пропионовой кислоты с т.пл. 133 С.

Нитрил 3- 1тиено {3,2-в1тненил-2-карбонил)-фенил-2-пропионовой кислоты может быть получен следующим способом.

В раствор 28 г тиено(3,2-в)тиофена и 56,5 r 2-(3-хлорформилфенил)-пропионитрила в 500 мл хлористого метилена добавляют по каплям в течение

1 ч суспензию 83,5 r хлористого алю миния в 500 мл хлористого метилена.

Реакционную смесь перемешивают 17 ч при температуре около 20 С, после чеР

ro выливают в 1 кг колотого льда.

Раствор в хлористом метилене отделяют декантацией, промывают два раза дистиллированной водой общим количеством 600 мл, сушат над безводным суль фатом натрия и отгоняют растворитель.

Остаток извлекают 600 мл эфира, перемешивают с 5 r растительной сажи и фильтруют. Из фильтрата отгоняют растворитель, а остаток в количестве

60 r растворяют в 200 мл хлористого метилена и перемешивают н течение

2 ч с 1 н. водным раствором едкого натра. Органическую фазу отделяют декантированием, трижды промывают (Ф

5480

С НСОХ

АС

Составитель Т. Левашова

Редакто О. Филлипова Техред N.Ðåéíåñ Ко екто С. Шекма

Заказ 9491/7 Тираж 452 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Ра ская наб., д. 4 5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4, Ь 4 дистиллированной:ввдо " коли"- чеством 300 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют раствори.тель. Остаток в количестве 49 r раст.— оряют в смеси,40 мл этилацетата и

60 мл этилового спирта при кипении.

После этого реакционную смесь охлажа дают 3 ч при температуре около 4 С, при этом выделяются кристаллы, которые отделяют фильтрованием, дважды промывают смесью, состоящей из 20% этилацетата и 80% этилового спирта, общим количеством 40 мл и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст), при температуре около 20 С в присутствии гранулированного гидрата окиси калия. Таким способом получают

36,6 r 3- (тиепо (3,2-в)тиенил-2-карбонил)-фенил-2-пропионитрила с т.пл.

75О С.

2- (3- хлорформилфенил )-пропионитрил может быть получен известным способом.

Тиено (3,2-в)тиофен может быть получен известным способом.

Формула изобретения

Способ получения амидов тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы г.НСО!,!Ня

AC )я (D где R — водород или алкил с 1-4 атомами углерода, к;водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный низшей диал5 киламиногруппой, Д-тиено (2,3-в)тиенил-2-или тиено (3, 2-в) тиенил-2-, расположенныи в положении 3 или 4, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы, где A u R имеют вышеуказанные значе-. ния, Х вЂ” гидроксил или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы t!I; R NH2, где

20 R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. а

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 431.