Способ получения производных нафтиридина или их солей

 

Соаз анютами ь j- р () И А Н Я Е

Сюц (>1) 583757 иьлистицэских

Республик

ЙЗОБРЕТЕ Н Ия

К fl A T E H l 3 (61) Лополнительный к патенту (22) Заявлено14.05.74 (21) 2026597/23-04

15.05.73 (23) Г1риоритет — (32) 14.03.74

7317516 14.03.74 (31) 7408728 (33) Франция

7408730 (43) Опубликовано 05.12.77.Бюллетень № 45 (51) М. Кл.Я

С 07 Р 47 1/04

//А 61 К 31/44

Государственный нвмнтет

Всвета Инннстрев ЫИ оо делаи наверетеннй н атнрытнй (53) УДК 547,834..2.07(088. 8) (45) Дата опубликования описания Z9.t2,.7 7

Иностранцы

Клод Котрель, Клод Жанмар, Майер Наум Мессер, (Франция) и Корнель Криэан (CPP) (72) Авторы иаобретеиия

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк С. А" (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОБНЬИ НАФТИРКЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных нафтиридина, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности. 5

Использование в известной в органической химии реакции взаимодействия спиртов или их алкоголятов с хлорангидридом карбоновой кислоты с образованием сложных эфиров (1) производных З=оксииндолиноннаф- 1с тиридина и 1-хлоркарбонилпиперазина позволило получить новые производные нафтиридина общей формулы 1

20

R — атом водорода или С -С4 — алкил, Ся-С -алкенил, С -С,1 — алкинил, оксиалкил, алкильная часть которого содержит 1-4 ато25 ма углерода, или фенил;

rhe один их Х представляет собой = Я вЂ”, a три других каждый-группу =C-, в которой

У вЂ” атом водорода или галогена или С -С4алкил, алкилоксигруппа, алкильная часть которой содержит 1-4 атома углерода, цианоили нитрогруппа, причем У в трех группах

С- могут быть одинаковыми или различными;

А и А представляют собой rpyrmy =СУили =5 - при условии, что, когда А предстваляет собой =СЯ-, А является =СЕ- или

=К-, а когда А представляет собой = К -„

А является = К вЂ” ;

Z — атомы или радикалы, одинаковые или различные, выбранные среди атомов водорода, галогенов, алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, алкилоксигрупп, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, и нитрогрупп,, 583757

3 а также их соли„обладающие высокой биологической активностью.

Предложенный способ попучения производных нафтиридина общей формупы Х закшоча= ется в том, что соединение общей формупйЦ

15 где А, A „- X u Z имеют вышеуказанные значения

R . = атОм щелочного металпа ипи водородар подвергают взаимодействию с про иэводным пиперазина общей формупы IЦ где Р имеет вышеуказанные значения; в среде органического растворитепя, например диметипформампда ипи хлористого метилена„ если Й -атом щепочного металпа, ипи в пиридине в присутствии акцептора кис- зО попа, например триэтипамина, если Й,. (— во. дород, предпочтитепьно при темпеуатуре ни-. же 60 С, с последующим выделением депе вого продукта в свободном виде ипи в виде сопи. 35

Соединения общей формупы I могут, быть очищетпл такими физическими методами, как дистиппяция, кристаппизация, хроматография„ ипи химическими методами, например путем

40 образования сопей, кристаппиэации их с последующим разложением в щепочной среде; в .этой операции природа авиона сопи не яв. пяеюя критической, единственное усповие45 соль доикна хорошо опредепяться и пегко кристаппиэоваться, Соединения общей формуль1 Х могут быть и .евращены в сопи. Последние могут быть

5О попучены при действии на эти соединения киспрт в среде подходящего растворитепя, в качестве органических растворителей испопьзуют, например, спирты, простые эфиры, кетоны ипи хпорированные растворитепи, Соль

55 выпадает в осадок, в некоторых случаях поспе концентрирования раствора, и ее отдепяЙт фипьтрованием ипи декантацией.

Особенно интересными являются соепине6О ния общей формупы

rue У - одинаковые или разпичные, представляют собой атомы водорода или гапогена ипи С.,-С вЂ” алкил, алкоксигруппа, апкипьная часть которой содержит 1-4 атома углерода, ипи цианогруппа.

А и А1 представпяют собой "= СН вЂ”.или

= Я = при условии, что, когда А представпя= ет собой = CH-, А является = CH — или

- "_#_ â€, a когда А представпяет собой = Я -, А явпяется = Я -;

Й вЂ” С -С - апкип, предпочтитепьно метил, С -С - апкенип, Сд-С =- апкинип или оксиапкип апкипьная часть которого содер —. жит 2-4 атома углерода, а также их сопи.. Из солей получают соли минеральных кис= пот, такие, как сопянокислые,, сульфаты, нитраты, фосфаты, или соли органичесиих киспот, например ацетаты, пропионаты, сукци-. аиаты, бензоаты, фумараты, малеаты, теофиллинацетаты, салиципаты, феиопфталеинаты„ме— тилен-бис=-ф -оксинафтоаты, или соли замешенных производных этих кислот.

П ри м ер 1, Ксуспензии 12,4г

2- (7-хлор- 1, 8-нафтир и дин-2-ил) — 3-оксииэо— индолинона-1 в 125 мп безводного диметипформамида прибавляют за один раз суспен= зию 2,1 г гидрида натрия (50%-ного в ми= нерапьном масле) при внешнем охлаждении на педяной бане. Когда выделение газов закончится, приливают раствор 11,3 r 1-хлоркарбонил-4-метиппиперазина в 110 мп без— водного диметилформамиде, поддерживая внешнее охлаждение. По окончании прибавпения реакционную смесь перемешивают 14 час при 0 С, а затем 6 час при 22 С, после чего выпивают на 800 г льда. Кристапли "екий продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 240 мл воды, сушат на воздухе и попучают 13 г сырого продукта, т, пл, 10 С, После перекристаплизации из ЗОО мп о ацетонитрипа получают 8,5 г 2-(7-xnop=l 8-нафтиридин-2-ип)-3-(4-метил-1-пиперазинип)-карбонилоксиизоиндолинона-l, т. пп

204 С.

2- (7-Хлор- 1, 8-нафтир идин- 2-ил ) -оксиизоиндолинон-1 может быть приготовлен путем добавления l,"2 г боргидрида калия к суспензии 17,.7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ип)-фталимииа B 87 MJI диоксапа и 26,4мь

583757

5 насыщенного водного раствора динатрийфосфата.при внешнем охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 14 час доводят температуру примерно до 20 С и перемешивают еше 2 чес, а затем добавляют 400 мл насыщенного водного раствора динатрийфосфата. Образовашийся осадок отделяют фильтрованием, и промывают 225 мл холодной воды. После сушкй на воздухе получают 17,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин- !О

-2- ил)-3-оксии:- Ьинаолинона-l, т. пл. 248оС, 2-(7-Хлор-1;8-нафтири дин-.2-ил)-фталимид может быть приготовлен при кипячении с обратным холодильником смеси 26,3 г

2-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида 15 с. 7.9 мл хлорокиси фосфора, 3,5 мл диметилфенилформамиде до прекращения выделения тазов. После охлаждения реакционную смесь выливают в 650 мл ледяной воды, избегая повышения температуры выше 25оС. Полу- 20 ченный продукт отфильтровывают, промывают 150 мл ледяной воды и сушат до постоянного веса. Получают 24,1 г 2-(7-хлор«1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида, т. пл.

268оС 25

2-(7-0кси-1,8-нафтири дин-2-ил)-фталимиц может быть приготовлен при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час смеси 25 г 2-амино-7-окси-l,8-нафтиридина с 70 r фталевого ангидрида в 1400 мл уксусной кислоты. После охлаждения нерастворимую часть отфильтровывают. Полученные кристаллы фильтруют, промывают последовательно 60 мл эфира, 90 мл воды, 120 мл неоышенного раствора бикарбоната натрия и, наконец, 60 мл воды и сушат до постоянного веса, Получают 17 г 2-(7-окси-1,8-иафтиридин-2-ил) -фталимида, т. пл.

370оС.

Пример 2, К суспенэии 3,12 r

2-(7«хлор-l, 8-нафтири дин-2-ил)- 3-оксиизоиндолинона-1 и 5,97 г солянокислого 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 50 мл хлористого метилена прибавляют 5,6 мл три45 этиламина, затем 25 мл безводного пиридина, поддерживая температуру 25oC. Затем реакционную смесь нагревают 1 час примерно при 50 С, перемешивают 18 час при температуре 20 С, после чего прибавляют о

50 мл хлористого метилена и 100 мл воды.

ranee декантируют водный слой и трижды промывают 50 мл хлористого метилена. Органические слои объединяют и промывают 50мл воды, сушат безводным сульфатом и конценч рируют досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации полученного таким образом остатка из 100 мл ацетонитрила получают 2,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил-1-пипераэинил)-карбонило

60 оксииэоиндолинона-l, т. пл. 203 С.

Г1 р и м е р 3. К суспензия 7 г 3-окси-2-(1, 5-нафтиридин-2-ил)-изоиндолиноне»l в 410 мл безводного диметилформамида прибавляют суспензию 1,46 г гидрида натрия (50%-ного в минеральном масле) в 80 мл безводного диметилформемида. TIp окончании выделения газов прикалывают рествор 4,6 r

1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 25 п безводного диметилформамида, После перемешивания в течение 4 час реакционную смесь выливают в 3000 мл воды, охлажденной до о

13 С, Осадок отфильтровывают, промывают

75 мл воды, а затем сушат. Получают 5,7 г

3-(4-метил-1-пипер азинил ) -к арбонилокси-2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-"иэоиндолинона-l, т. пл. 170-171оС. После перекристаллизации из 50 мл ацетонитрила этот продукт плавится при 173оС.

3-Окси-2-(l, 5-нафтири дин-2-ил) -изоиндолинон-1 может быть приготовлен путем добавления 0,91 г боргидрида калия к суспензии 6,2 г 2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-фталимиде в 57 мл диоксена и 11,1 мл насыщенного водного раствора динатрийфосфата, охлажденного до 10 С. Затем температуру повышают,де примерно 20оС. Через 2 час прибавляют 105 мл насыщенного водного раствора динатрийфосфата. Осадок отфильтровывают, промывают 300 мл дистиллированной воды и сушат. Получают 4,8 r 3-окси-2-(1, 5-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона- 1 о

У т, пл. 208 С, 2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-фталимид Может быть получен нагреванием в течение

40 мин при 145оС 20 г 2-амино-1,5-нафтиридина с 20,4 г фталевого ангидрида в

138 мл диметилформамида. После охлажде-, ния добавляют 550 мл дистиллированной воды, осадок отделяют фильтрованием, а затем промывают 150 мл воды. Получают

17,5 r 2-(1,5-нафтиридин-2-ил)-фтелимиде, т. пл. 206оС.

Пример 4. К суспензии 4,63 r 2-

- (7-метокси- l, 8-нафтири дин-2-an)-3-окс иизоиндолиноне-1 в 45 мл безводного диметилформамида прибавляют, поддерживая температуру равной 18-20 С, 0,8 г гидрида натрия (50% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 час, затем, в течение 15 мин при температуре лг 20оС приливают раствор 2,7 г 1-хлоркарбонил 4-метилпиперазине в 25 мл безводного диметилформамида. Суспензию перемешивают 16 час при температуре, близкой к 20 С, после чего добавляют 7 мл безводо ного гексаметилфосфортриамида, Через 15 мин выливают реакционную смесь в 500 мл ледяной воды, осадок отделяют фильтрованием, а затем промывают 45 мл воды. Получают 6,1 r продукта, который перекристаллиэовывают из 1500 мл изопропилоксида, Получают 3 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-карбонилоксииэоиндолинона-l, т. пл. 191 С.

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-.

-оксииэоиндолинон-1 может быть приготовлен следующим образом.

Сначала получают 1,0 r 2-амино-7-мет. .окси-1,8-нафтиридина (т. пл. 156оС) при действии 1,8 г метилата натрия на 2,2 г 10 2-ацетиламино-7-хлор-1,8-нафтиридина в 40 мл безводного метанола при кипячении

rc обратным холодильником в течение 45 мин. .Затем, действуя 10 r. фталевого ангидрида йа 12 г 2-амин -7-метокси-1,8-нафтириди 15 на в 240 мл фенилоксида в течение 10 мии, нри 160 С, получают 20 г 2-(7-метокси-, о .-1,8-нафтиридин-2-ил)«фталимида (т. пл.

295оС). Далее получают 18,6 r 2-(7-меч окси-1,8-нафтиридин-2-rrrr )-3-оксиизоиндоли- 20 нона-1 (т. пл. 218оС), действуя 3,55 г боргидрида калия на 20 г 2-(7-метокси.-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида в 200 мл диоксана и 40 мл насыщенного водного рас вора динатрийфосфата в течение 4 час при температуре, близкой к 20 С, о

Пример 5. По методике примера 4, используя 8 г 2-(7-бром-1,8-нафтириди:н-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1 в 24С мл безводного диметилформамида, 1,2 r гидрида натрия (50% в минеральном масле) и

4,1 г 1-хлоркарбонил-4-метилпипераэина в

40.ìë безводного диметилформамида, при

26оС в течение 18 час, получают реакцис онную смесь, которую выливают в 1500 мл ,ледяной Bogbry 7,3 r нефастворимого продукта отделяют фильтрованием, затем растворяют в 73 мл смеси хлористый метилен-этилацетат (80, 20 по объему). Полученный раствор пропускают через колонку с 73 г

40 силикагеля, Сначала элюируют 5750 мл смеси хлористый метилен-этилацетат (80, - 20 по объему). Соответствующие элюаты отбрасывают. После этого алюируют 1250 мл чис-45 того этилацетата, а затем 1250 мл смеси этилацетат-метанол (50;: 50 по объему), соответствующие элюегы, объединяют и концентрируют досуха. К полученному раствору приливают раствор 0,53 г щавелевой кислоты

50 в 10 5 мл этанола, Смесь перемешивают

1 час, затем отфильтровывают образовавшийся осадок и промывают его 6 мл этанола.

Получают 1,8 r продукта (плавящегося при

260оС), который обрабатывают 50 мл на55 сышенного раствора бикарбоната натрия и о

40 мл хлористого метилена.,Палее декантируют органический слой, сушат безводным сульфатом калия и концентрируют досуха..Получают 1,2 г остатка, который перекристал60 лизовывают иэ 80 мл этанола. Получают

0,9 г 2-(7-бром-1;8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона, т. пл. 225-230 С. 2 (7-Бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинон-l приготавливают следующим образом.

Сначала нагреваем в течение 1 час при температуре 100OÑ смеси 20,5 г 2-(7-окси-1,8-нафтридин-2-ил)-фталимида и 30, Зг пятибромистого фосфора в 205 мл бромоформа и 7 мл диметилформамида получают 23,6г

2-(7-6po MW, 8-нафти ридин-2-ил ) -фтал им яда .(т, пл. 265 С).

Затем получают 8,2 r 2-(7-брам-1,8-чиафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона (т.пл.

264 С) из 10,6 г 2-(7-бром-1,8-нафтридин-2*-ил)-фталимида и 1,2 г боргидрида калия в 200 мл смеси метанол — диоксан(50

50 по объему) при 20оС.

Пример 6, По методике примера 4, исходя из 4, 7 г 2-(7-циано-1,8-нафтиридии

-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-l, 1,5 r гидрида натрия (50% в минеральном масле), 5,04г

l-хлоркарбоннл-4-метилпиперазина, 97 мл безводного тетрагидрофурана и 25 мл безводного гексаметилфосфоротриамида, получают 5,7 г сырого продукта, который затем растворяют в 100 мл хлористого метилена.

Полученный раствор пропускают через колонку с 57 r силикагеля. Элюируют последовательно 2400 мл хлористого метилена, 1400 мл этилацетата, далее 200 мл смеси тилацетат — метанол (50 f 50 по объему), собирая фракции по 200 мл. Восемь последних фракций объединяют и концентрируют досуха.

Получают 3,4 г остатка, который перекристаллизовывают из 250 мл ацетонитрила. Получают 2,6 r 2-(7-циано-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил-1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона-l, т. пл. 266-268оС.

2- (7-Ци ано- 1, 8-нафтир идин-2-ил ) - 3-оксиизоиндолинон-1 может быть приготовлен следующим образом.

Сначала получают 7,3 r 2-(7-циано-1,3-нафтиридин-2-ил)-фталимида (т.пл. 320 С) при нагревании в течение 1 час при 160-

165оС 17,7 r 2-(7-бром-l,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида с 9 г дианида меди в

177 мл нитробензола. Нерастворимую часть отделяют в горячем состоянии, затем охлаждают фильтрат. Закристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, после чего перекристаллизовывают из 70 мл диметилформамида.,Палее получают 4,7 г 2-(7-циано-l,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-l (т. пл. 260 С), исходя из 5,8 r

2-(7-циано-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида и 1,04 r боргиприда натрия в 290 мл метанола при температуре между -23 и 27оС, 583757

Пример 7. По методике примера 4, используя 1,7 г 2-(1,6-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндопинона-1 в 17 мп беэводного тетрагидрофурана, 0,58 r гидрида натрия (50% в минерапьном масле), 0,5 r 1-хлоркарбонип-4-метиппипераэина в 5 мп безводного тетрагидрофурана и 4,5 мп гексаметипфосфоротриамида, получают 1,3 г продукта, о ппавяшегося при 215 С, После промывания

30 мп изопропЬпоксида этот продукт раство- - И ряют в 40 мп хлористого метипена. Раствор фильтруют, а затем концентрируют досуха.

Попучают 1 r 3-(4-метил-1-пиперазинип)-карбонипокси-2-(1,6-нафтиридин-2-ип)-изоиндопинона-l, т. пп. 215оС, 1!

2-(1,6-Нафтиридин-2-ип)-3-оксиизоиндопинон-1 может быть приготовлен спедующим образом..

Сначала получают 2,7 г 2-(1,6-нафтиридин-2-ип)-фтапимида (т. пп. 265оС), испопь-2( зуя 1,45 r 2-амино-1,6 нафтиридина и 1,48r фтапевого ангидрида в 30 мп фенипоксида, при 180оС в течение 3 час. Затем, исходя из 2,45 г 2-(1,6-нафтиридин-2-ип)-фтапамида в 24 мп смеси метанол-диоксан (50:

50 по объему) и 0,4 r боргидрида калия, при 24 С в течение 4 час попучают 1,5 г

2-(1,6-нафтиридин-2-ип)-3-оксиизоиндопинона-1, т. пп. 239 С,. о

Пример 8,.Ксуспензии72г5- зО

-окси-6-(5-метил- l, 8-нафтири дин-2-ип)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирропо (3,4-в) пиперазина в 123 мп безводного пиридина прибавпяют 12 г 1-хпоркарбонип-4-метиппипераэина. Затем реакционную смесь нагрева- 5 ют 3 час при температуре, близкой к 50 С.

После охлаждения полученную суспенэию выпивают в смесь 750.мп воды, 250 мп на-: сыщенного водного раствора бикарбоната и

250 мп хлористого метипена. Dance декан40 тируют водный спой и 4 раза промывают

100 мп хлористого метипена. После этого объединяют органические слои, промывают .4 раза 100 мп воды, сушат безводным супь45 фатом натрия, фипьтруют и упаривают досуха при пониженном давпении. Полученный остаток растворяют в 50 мп хлористого метипена, раствор фипьтруют через 200 г сипикагеля содержащегося в коронке диаметром

3,8 см. Эпюируют 1000 и чистого хпористого метипена, затем 800 мп смеси хпористый метипен-метанол (95: 5 по объему).

Эти эпюаты отбрасывают.,0апее эпюируют

1200 мп смеси хпористый метипен-метаноп

55 (.95, 5 но объему); соответствующий эп ат концентрируют досуха при пониженном давпении. После перекристаппизации остатка из 40 мп адетонитрипа получают 5,1 г 6-(5-метил- Х, 8-нафтиридин-2-ип)-5-(4-ме60 тип-l-пипераэинип)-карбонипокси-7-оксо-6,7-дигидро-5Í вЂ” пирропо (3, -1-Bj пиразица, т. пп, 184оС.

5-Окси=6-(5-метил- 1, 8-нафтири дин-2-ип)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирропо Р,4в) пиразин (т. пп. 260 С, с разп.) может быть попучен при действии боргидрида калия на 6-(5-метил-l, 8-нафтиридин-2-ип)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5 Н-пирропо I3,4-ej пи- разин в смеси IlHoKcaH-вода (97, 3 по объему) при температуре, близкой к 2 0 .С. о

6- (5-Метил- 1, 8-нафтири дин-2-ип)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирропо (3, 4-в) пиразин может быть попучен при добавлении

258 г дицикпогексипкарбодиимида к суспензии 77 г 3-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ип)-карбамоиппираэин-2-карбоновой кислоты в

2500 мп безводного диметипформамида. Реакционную смесь перемешивают 72 час при температуре, близкой к 20 С. Выпавшую в виде кристаппического осадка дицикпогексипмочевину отдепяют фипьтрованием, затем промывают 300 мп диметипформамида и 200 мп иэопропипоксида. Dance к фипьтрату прибавпяют 25 мп изопропипоксида, Закристаппизовавшийся продукт отфильтровывают, а затем промывают 2000 мп изопропипоксида. Поспе сушки получают 60,9 r 6-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ип)-5, 7-диоксо-6,7-дигидоо-5Н-пирропо (3,4-aj пираэина, т. пп. 265 С (c раэп.). 3-(5-метил-1,8-нафтиридин-2-ип) -к ар бамоиппиразин-2-карбоновую кислоту (т. пп. 265оС с раап.) можно получить конденсацией ангидрида пиразин-2, 3-дикарбоновой кислоты с 2-амино-5-метил-1 8-нафтиридином при кипячении с обратным хоподипьником в ацетонитриле., Пример 9. К суспензии 5,4 г 7-окси-6-(7-хпор-l,8-нафтиридин-2-ип)-5-оксопирропо 3,4-в пиридина в 55 мп безводного диметипформамида прибавляют за один раз 1,83 г гидрида натрия (50% в минерапьном маспе). По окончании выделения газов в течение 5 мин приливают раствор

6,2 r l-хпоркарбонип-4.-метиппиперазина в

6 2 мп безводного диметинформамида, Реакционную смесь перемешивают 2 час при прио

pep>so 20 С, затем прибавляют 70 мп без- водного гексаметипфосфоротриамида. Через

18 час реакционную смесь выливают в 550 л ледяной воды. Образовавшийся осадок отдепяют фипьтрование д промывают 4 мп воды и сушат. Получают 2,6 г сырого продукта.

Водный фипьтрат экстрагируют трижды 100мл хпористого метилена, объединенные экстракты промывают 150 мп воды, сушат супьфатом натрия и концентрируют до объема

50 мп. Затем прибавляют 110 мп иэопропипоксида, выпавшие кристаллы отфппьтровывают и попучают 1,1 г сырого про кта. Совокупность сырых продуктов (3,7 r) растворя11 ют в 90 мл хлористого метилена и образовавшийся раствор пропускают через колонку с

37 г силикагеля. После этого элюируют сначала 6 раз 90 мл хлористого метилена, а затем 3 раза 40 мл смеси хлористый метилен-метанол (50 4 50 по объему). Три последюе фракции концентрируют досуха и получают 3,7 г маслообразного продукта, который перекристаллизовывают из 600 мл диметилгликоля. Таким образом получают 1„85

6-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -7- (4-метил-1-пиперазинил)-5-оксопирроло (3,4-в)о пиридина, т. пл, 270 С.

7-Окси-,6-(7хлор-l, 8-нафтиридин-2-ил)—

-5-оксопирроло (3,4-в) пиридин, испол зуемый15 в качестве исходного соединения, может быть приготовлен следующим образом.

Сначала получают 31,6 г Р-(7-окси-1,8-иафтиридин-2-ил)-хинолеимида (т. пл.

364оС) из 24,2 r 2-амино-7-окси-,8-наф-20 тиридина, 45 r хинолевого ангидрида в 120иь уксусной кислоты и 45 мл уксусного ангидрида при 130-135оС в течение 1 час. Затем из 14 r 2-(7-окси-1,8-нафтиридин:-2-ил)-хичолеимиде в 80 мл оксихлорида 25

:фосфоре и 2 мл диметилформамида в течение .1 час при 95-97 С получают 11,4 г 2-(7-хлор-окси-1,8-нафтридин-2-ил)-хинолеимида (т. пл. 278оС). Далее получают .7, 1 г

7-окси-6-(7-хлор-1,8-нафтипиридин-2-ил)- з

-5=оксопирроло (3,4-в) пиридина (т. пл.

290 С) из 10,4 r 2-(7-хлор-1,8-нефтири, дин-2-ил)-хинолеимиде и 1,36 r боргидрида келия в 410 мл смеси (50 l 50 по объему) метанол-cmaKcaH при 10-15оС в течение 30 мин.

Пример 10. По методике примера

9, но используя суспензию 2,,7 r 6-(7-метил-1Я-нейтиридин-2-ил)-7-окси-5-оксопйр,40 родо f3 4-в1пиридине в 27 мл безводного тетрагидрофурана, 0,885 г гидрида натрия (507 в минеральном масле) и "3 r 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 30 мл безводного тетрагидрофурена, получают реакционную смесь, которую выливают в 210 мл ледяной воды, Затем экстрагируют 3 раза

400 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты сушат карбонетом калия и концентрируют досуха. Получают 4,9 г остатка, который тщательно растирают с 60 мл изопропилоксида. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. При этом образуется

3,6 г продукте, который растворяют в 72 мл хлористого метилена. Полученный раствор пропускают через колонку с 36 г силикагеля, Элюируют последовательно 3 раза 550мл хлористого метилена, 3 раза 500 мл смеси хлористый метилен-этилацетат (50 50 по объему), 3 раза 500 мл чистого этилецетете и 4 разе 500 мл смеси этилацетач -ме12 тенол (90, 10 по объему). Четыре последних эшоата концентрируют досуха, а полученный остаток перекристаллизовывают из 58мл ацетонитрила. Таким обрезом получают 1,12 r

6- (7-метил- l, 8-нафтиридин-2-ил)-7- (4-метил-1-пиперазинил)-карбонилокси-5-оксопирроло 13,4-в) пиридина, т. пл. 226оС.

6-(7-Метил-1,8-нафтиридин-2- ил)-7-окси-5-оксо=пирроло f3,4-в1 пиридин может

5 ыть сле дующи м обр азом.

Сначала получают 3- Я-(7-метил-1,8-нефтиридин-2-ил)-карбамоилпиридин-2-карбоновую кислоту при нагревании в течение 15мин с обратным холодильником в 200 мл ацетонитрила 10,6 г 2-амино-7-метил-1,8-нафтиридина и 10,9 г хинолевого ангидрида. При этом получают 16 1 rпродукта,,который плавится при 220 С.

При обработке указанной выше кислоты

2,8 мл ецетилхлорида в 40 мл уксусной кислоты получают (7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-хинолеимид, Смесь выдерживают ЗО мин при 85оС, затем охлаждают и фильтруют. Собирают 5,2 r продукте, т. пл. 270оС.

Из 3,7 г 2-(7- метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-хинолеимиде и 0,69 г боргидрида натрия в 38 мл метанола получают 2,7 г 6-(7»

-мети л- l, 8- нефти р ндин-2-ил ) -7- бкси-5-оксопирроло(3,4-вт пиридина (т.пл. 260оС).

Лнелогично, но используя соответствую щие исходные соединения, цриготевливеют следующие продукты: (4-метил-1-пиперезинил) -З-оксикарбони .

-2-(1,8-нефтиридин-2-ил)-изоиндолинон-l, т, пл, 183ос

2- (7-медлил- l, 8-нефтирилин-2-ил ) -(4-метил-,.l-пиперезинил) -3-оксикербонилизоиндолинон-l, т. пл. 190 С; о (4-метил-1-пиперезинил)-3-оксикарбонил-5-хлор-2-(7-хлор-l,8-нефтиридин-2-ил)—

-изоиндолинон-l т, пл. 255оС; (4-метил-1-пиперазинил)-3-кербонилокси-2-(5-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндвлинон-l, т, пл, 240ос;

2-(7-хлор=- l, 8-нефтиридин-.2-ил)-(1-пиперезинил)-3-бксикербонилиэоиндолиноя-l, т.пл.

245оС- (p n-.)

2-(7-хлор-1,8-нефтириднн-2-ил)- 4 — (2-оксиэтил) -.l-пиперазнниЛ-3-оксикербонилизоендолинон-l. т, пл. 179-180 С; (4-annm-3 -пиперазинил)-3-оксикербоиил-2-(7-хлор--1,8-нефтиридин-2-ил)-изоиндолинон.-l,,т, пл, 186- 187 С;

2- (7-хлор- l, 8-нефтиридин-2-ил)-(4-этил-1-пиперезинил)-3-оксикарбонилизоиндолинон1, т, пл. 195ОС;

2- (7-хлор-1, 8-нефтиридин-2-ил)- (4-пропергил-l-пиперезинил) -3-оксикербоннлизоин= долинон-l, т. пл, 210 С;

583757

11„

840

Р)2 (30

Подписное

Заказ 4155/20 . Тираж 553

БНИИПИ

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, уп. Проектная, 4

13

2-(7-хлор-1, 8-нафтирн дин-2-ил)-(4-изопропил-1-пипер аэинил)-3-оксикарбонилизоиндолинон-1, т. пл, 203-240 С;

2- (7-хлор- 1, 8-нафтир и дит -2-йп) - (4-фенил-1-пипер азинил)-3-оксикарбонилизоиндолинон-1, т. пл. 217оС;

2- (7-хлор- 1, 8-нафтири дин-2-ил) — (4-трет, аутил-1-пиперазинил)-3-оксикарбонилизоиндолинон-1, т, пл. 240оС;

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ип)-(4-ме 0 тил- 1-пипер азини л ) -5-оксикарбонил-7-окс о-6,7-5Н-дигидро(3,4-в) пирролпираэин. т, пл. 245оС;

6-(7-метокси-1, 8-нафтиридин-2-ил)-(4-метил-1-пиперазинил)-5-оксикарбонил-7.-ок- 5 со-6,7- 5Н -дигидрЬ- (3,4-в пирролпиразин, т пп 237оС

6-(5,.7-диметил-1, 8-нафтиридин-2-ип)-(4-метил-1-пипер аэинил)-5-оксикарбонил-7-оксо-6,7- 5Н -дигидро-(3,4-в) пирролпи- 20 разин, т. пл. 2550Cü

Ф о р м у л а и.э о б р е т е н и я

1, Способ получения производных нафтиридина общей формулы

/ 1

О СΠ— Ж Ж-Б

/ где один из Х представляет собой = g -, a три других каждый — группу С-, в котоУ рой У вЂ” атом водорода или галогена или

С2-С вЂ” алкил, алкилоксигруппа, алкильная 4о часть которой содержит 1-4 атома углерода, циано- нли нитрогруппа, причем У в трех группах «С — могут быть одинаковыми ипи

7, различными; 45

А и А представляют собой группу гСУ. - или = Я - при условии, что когда А представляет собой -CZ -, А является -CZ — или и g -, а когда А представляет собой =3.-, A2 представляется = Я.—; 50 - атомы или радикалы, одинаковые ипи различные, выбранные среди атомов водоро да, галогенов, алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, аклилоксигрупп, алкильная часть которых содержит 1-4 ато- 55 ма углерода и нитрогрупп;

R — атом водорода или С -С4 — алкнл, Сй-С, -апкенил, Cg-C4 - алкинил, оксиапкил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или фенил; или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы II где А, А» Х и,Е имеют вышеуказанные значения;

R - атом щелочного металла или водорода; подвергают взаимодействию с производным пипераэина общей формулы И1 где К. имеет вышеуказан:ные значения; в среде органического растворителя, например диметилформамида илн хлористого метнлена

t если R, — атом щелочного металла, или в пнрнднне в присутствии акцептора кислоты, например триэтиламина, если R -водород, с последующим выделением целевого продукта в свободном вице нлн в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс осуществляют при тем пературе ниже 60оС.

Приоритет по приэнакам:

15.05.73 при У - атом водорода или ranoreaa, Су-С4 — алкил, алкнлоксигруппа, алкнльная часть которой содержит-1-4 атома углерода, циано- нлн нитрогруппа, А и А„ представляют -С Z-, Z-атом водорода, галогена, С -С4 - алкил, алкилоксигруппа, алкильная часть которой содержит 1-4 атома углерода, нитрогруппа, R. — метил, 14.03.74 при R — водород, C>-C> -алкил, Сй«С -алкенил, -C<-алки2чил, оксиалиил,алкилькзч часть которого содержит 1-4 атома углерода, фенил:.

14.03.74 при A представляет В или =CZ -, А„2 представляет. 1(-.

Источники информации> принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М., 1969, с, 349.