Способ получения эфиров тиенотиенилкар-бонилфенилалкановых кислот или их солейили оптически активных изомеров

 

4 (I (ii}795479

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный. к патенту (51)м Кп 3 (22) Заявлено 12.01.78 (21) 2445202

/2563099/23-04 (23) Приоритет 250177 (32) 16. 12. 76 (31) 7637858 (33) Франция

С 07 0 495/04 1! А 61 К 34./38

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК547. 737. .. 07 (088 ° 8) Опубликовано 07.0181. Бюллетень ¹ 1

Дата опубликования описания 0801.81

Иностранцы

Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж и Клод Жаме (Франция) P2) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ТИЕНОТИЕНИЛКАРВОНИЛФЕНИЛАЛКАНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

- - СИСОО(СН )„ (R1)2 !! R

О (moon

Il g .Л1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе эфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы (<) где R — водород или алкил с 1-4 атома- 10 ми углерода, и равно 1, 2, 3 или 4, R алкил с 1-4 атомами углерода ! или й(!! )> — пяти- или шести1 членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, A-2- тиено/3,2-b/Tèåíèëüíb!é радикал или 2-тиено/2,3- b/-тиенильный радикал, находящийся в положении 3 или 4, или их солей или оптически активных иэо- 2() меров, обладающих биологической активностью

Известен способ получения эфиров карбоновых кислот, заключающийся.в том, что соль карбоновой кислоты под-25 вергают взаимодействию с алкилгалогенидами (1 J .

Цель изобретения — разработка способа получения новых фармакологичес-. ,ки активных эфиров тиенотиенилкарбо- Зр нилфенилалкановых кислот. общей формулы (!) или их солей или оптически активных изомеров, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается спосо6оМ получения новых соединений формулы (!), который основан на известной вышеописанной реакции.

Предлагается способ получения эфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы (!) или их солей или оптически активных изомеров, заключающийся в том, что соединение общей формулы (!!) где А и Й имеют вышеуказанные значения;

М вЂ” щелочной металл или аммоний; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (!!!) (RÄ f,И (С Н ) и Х, где R и и имеют вышеуказанные зна . ения, Х вЂ” галоген, 795479 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или оптически активного изомера.

Процесс предпочтительно проводят в растворителе, таком как диметилформамид, при темПературе, близкой к комнатной.

Пример 1. К суспензии 4 r

2- (3- тиено/2,3-3/тиен-2-ил-карбонил фенил1-пропионата натрия в 16 мл диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,6 r 2-диэтиламинохлорэтана

;и 16 мл диметилформамида. После 16 ч

При 250С реакционную смесь выливают

400 мл дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза 300 мл эфира. Соеди.ненные эфирные фазы промывают 75 мл 15 водного насыщенного раствора би карбон.-та натрия, затем 3 раза

300 мл дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в присутствии 0,5 г растительной са- gp жи, фильтруют и выпаривают. Полученный ост ток (4,75 г), к которому добавляют 3,1 r продукта, приготовленного т ким же способом, растворяют в 50 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты. Этот раствор промывают 3 раза 175 мл эфира, потом подщелачивают до рН 11 добавлением 55 мл водного

1 н. раствора гидроокиси натрия. Появившийся осадок экстрагируют 3 раза

175 мл эфира. С 30 растворы промывают 3 раза 175 мл дистиллировайной воды, высушивают безводным сульфатом натрия в присутствии

0,5 r растительной сажи, фильтруют и выпаривают, получают 5,3 г 2-ди- 35 этиламиноэтил-2-(3- (тиено/2,3-в тиен-2-ил-карбонил)-Фенил -пропионата в виде масла.

4,3 r 2-диэтиламиноэтил -2- (3-(тиено/2,3-b/-тиен-2-ил-карбонил фенил- 40 пропионата растворяют в 15 мл абсолютного этанола и добавляют раствор

0,93 r безводной щавелевой кислоты в 5 мл абсолютного этанола. После

20 ч при 250С появившиеся кристаллы отделяют, промывают 3 раза 15 мл охлажденноГо абсолютного этанола и высушивают при пониженном давлении (20,мм рт.ст и температуре около

20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках, получают 3,9 r кислого Ы оксапата-2-диэтиламиноэтил-2- 13- тиено/2,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил)-фенйл >-пропионата, плавящегося при

1УООC.

2-(3- тиено/2,3-$/òèåí-2-ил-карбо55 нил)-фенил)-пропионат натрия получают следующим образом:

34,7 г 2- (3-(тиено/2,3-6/тиен-2-ил-карбонил) -фенил -пропионитрила суспендируют в 122 мл смеси, состо- QQ ящей из равных частей этиленгликоля и б н..раствора едкого натра, кипятят с обратным холодильником в течение

21 ч. После охлаждения до 25 С ре акционную смесь разбавляют 610 мл 6 воды, добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют. Фильтрат выливают по каплям при перемешивании в 200 мл

2 н. соляной кислоты при 24-25 С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч.

Появившийся осадок отделяют, промывают трижды 750 мл дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении (20 мл рт. ст.) при 25 С. После измельчения высушивание заканчивают при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) и 25 С в течение 24 ч, получают 27,5 г сырого продукта плавящегося при 90 С, который затем растворяют в 107 мл метанола, добавляют 0,2 r растительной сажи и фильтруют. Остаток после фильтрации промывают трижды 32 мл метанола.

Объединенные органические растворы нейтрализуют 53,5 мл 3,42 н. мета» нольного раствора метилата натрия,— добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток, к которому добавляют 2,2 r продукта, приготовленного таким же

cIlocoGoM„ ïåðåêðèñTàëëèçóþTñÿ из

321 мл метилэтилкетона. После 16 ч при 5 С появившиеся кристаллы отделяо ют, промывают 1 раз 50 мл метилэтилкетона, потом 3 раза .150 мл эфира, сушат при пониженном давлении 1 мм рт ст. при 60 С в течение суток, затем выдерживают в контролируемой атмосфере при 58% влажности до постоянного веса, получают 8,5 г натриевой соли 2- 3- тиено/2,3- В/тиен-2-ил-карбонил j-фенил )-пропионовой кислоты, плавящейся при 285 С.

2- 3-Отиено/2,3-3/тиен-2-ил-карбоI нил .>-Фенил 1-пропионитрил получают следующим образом.

К суспензии 50 г хлористого безводного алюминия в 425 мл хлористого метилена добавляют по каплям смесь из ?3,8 r тиено/2,3-0/тиофена и

29,6 r 2-(3-хлорформилфенил)-пропионитрила. После 16 ч при 250 С смесь кипятят 40 мин с обратным холодильником, затем после охлаждения добавляют 600 мл дистиллированной воды и 50 мл 12 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют дважды 200 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты промывают три раза 1500 мл дистиллированной воды, затем перемешивают с

50 мл 5 н. раствора едкого натра в течение 2 ч при 250С. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 2000 мл дистиллированной воды высушивают сульфатом натрия, обрабатывают 5 r растительной сажи, фильтруют и выпаривают, Полученный осадок (43,6 r ) хроматографируют на колонке, содержащей 410 г силикагеля (диаметр

4,8 см, высота 47 cM). Элюируют

1500 мл хлористого метилена. Первую фракцию 500 мл отбрасывают, две следующие соединяют и концентрируют досуха, получают 16,9 г 2- 3-(тиено795479

/2,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил фенил пропионитрил в виде масла, К 0,60

fõðoìàTorðàôèÿ на силикагеле, растворитель хлористый метилен).

Пример 2. К 3,16 г 2- 3-(ти ено/3, 2-Ь/тиен-2-ил-карбонил )-фенил )пропионовой кислоты в виде раствора н 50 мл диметилформамида добавляют

7,2 мл 40Ъ-ного водного раствора гидрата окиси тетрабутиламмония, ре акционную смесь выдерживают при 1О

25ОС в течение 10 мин после чего концентрируют до объема около 10 мин.

Эту операцию повторяют днажды после растворения полученного остатка в

50 мл диметилформамида. Окончательно полученный остаток растворяют в 35 мл 15 диметилформамида и добавляют затем к 1,94 г 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазина н растноре н 15 мл диметилформамида. После выдерживания в течение 16 ч при 25 С реакционную 29 смесь нагревают при 80 С в течение

1 ч, после чего отгоняют растворитель. Полученный остаток выливают в

150 мл дистиллированной воды и четырежды экстрагируют 240 мл хлористого д метилена, экстракты объединяют и промывают 3 раза дистиллированной водой 150 мл, сушат сульфатом натрия, фильтруют и разгоняют. Полученный остаток 4,8 г выливают в 120 мл эфира, добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. После удаления растворителя досуха получают 4,4 г

3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропионового эфира 2-(3- тиено-/3,2-b/-тиенил-2-карбонил)-фенил -пронионовой кислоты в виде масла.

4,4 r 3 4-метил-1-пиперазинил)— пропиононого эфира 2- 3- тиено-/3,2-Ь/ тиенил-2-карбонил)-фенил )-пропионовой кислоты растворяют и 40 мл аб- 40 солютного этилового спирта и добавеляют к 5 мл эфирного раствора 5 н. соляной кислоты. После выдерживания реакционной смеси в течение 20 ч при о

5 С выделяются кристаллы, кбторые отфильтровывают, дважды промывают эфиром (общее количество 10 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), температуре около 20ОС в присутствии гранулированного гидрата окиси калия, получают 2,2 r дихлоргидрата 3- (4-метил-1-пиперазинил)-пропилового эфира 2 — j3- (тиено3,2-Ь/тиенил-2-карбонил)-фенил -пропионовой кислоты, имеющего температуру плавления 224 С. 55

2- 13-(Тиено/3,2-в/тиенил-2-карбонил1-фенил)-пропиононую кислоту получают по следующему способу: 32,7 г нитрила 2- 13-(тиено/3,2-Ъ/тиенил-2карбонил1-фенил )-пропионовой кислоты в смеси 50 мл 35Ъ-ного раствора гидрата окиси калия концентрацией 200 мл этилового спирта кипятят 6 ч (за ходом реакции следят по количеству выделяющегося аммиака «. После охлаждения из смеси отгоняют досуха растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и 40 С, остаток извлекают 300 мл дистиллированной воды и трижды экстрагируют эфиром (общее количество 150 мл). Водный раствор еремешивают с 3 г растительной сажи, ильтруют, подкисляют до рН 2, добавляя водный раствор 12 н. соляной кислоты, и четырежды экстрагируют эфиром (общее количество 280 мл ).

Эфирные экстракты объединяют, трижды промывают водой дистиллированной (.общее количество 150 мл,сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель.

Остаток весом 23 r растворяют в

50 мл нагретой до кипения уксусной кислоты, к раствору добавляют 2 r pac тительной сажи, фильтруют и перемешивают при температуре около 20 С 17 ч.

Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 8 мл ледяной уксусной кислоты и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С в присутствии гидрата окиси калия в виде гранул, полу" чают 9 г 2- 3- тиено/3,2- b/-тиенил-2-карбонил 1-фенил )-пропионовой кислоты с температурой плавления 133 С.

Нитрил 2- 3- тиенол/3,2-$/òèåíèë-

-2-карбонил1-фенил )-пропионовой кислоты получают согласно следующему способу.

В раствор 28 г тиено/3,2-b/òèîôåна и 56,5 r 2- (3-хлорформилфенил) — пропионитрила в 500 мл хлористого метилена добавляют по каплям в течение 1 ч суспензию 83,5 r хлористого ал«оминия н 500 мл хлористого метилена, реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при температуре около

20 С, после чего выливают в 1 кг льда. Раствор н хлористом метилене «1 деляют декантацией, промывают два раза дистиллированной водой (общее количество 600 мл), дна раза 600 мл

104-ного нодного раствора карбоната натрия, два раза дистиллированной водой (общее количество 600 мл), сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток извлекают 600 мл эфира, перемешивают с 5 r растительной сажи и фильтруют, из фильтрата отгоняют растноритель, а остаток (60 г) растворяют в 200 мл хлористого метилена и перемешивают в течение 2 ч с 1 н. водным раствором едкого натра.

Органическую фазу декантируют, трижды промывают дистиллированной водой (общее количество 300 мл ), сушат сульфатом натрия, после чего раст- норитель отгоняют. Остаток (49 г) растворяют в смеси 40 мл этилацетата и 160 мл этилового спирта при кипении, после чего реакционную смесь охлаждают в течение 3 ч при температуре около 4 С,.при этом выделяются кристаллы, которые отделяют фильтр нанием, дважды промывают (всего

М

7 ",; ..95479

Jt i(40 мл) смесью, содержащей 20% этол щетата и 80% этилового спирта, и гушат при пониженном давлении 20 мм рт. ст.) и температуре около 20 С в присутствии гранулированного гидрата окиси калия. Получают 36,6 г

2- 3-(тиено/3,2-b/тиенил-2-карбонил)-фенил )-пропионитрила с температурой плавления 75 С.

Соединения общей формулы f обладают жаропонижающим, противовоспалительным и болеутоляющим действием, и также являются ингибиторами тромбоцитной агрегации.

pcф янсоон

I где А и R имеют вышеуказанные значения, М - щелочной металл или аммоний, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (1!1) (Rq/ Н(СН,)н Х, где R и п — имеют вышеуказанные

1. значения, Х вЂ” галоген, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или оптически активного изомера.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс.перимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 348.

Формула изобретения !5

Способ получения эфиров тиено,тиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы I р,с

СНСОО(СН )„1Ч („4 (T) 20

0 где R — водород или алкил с 1-4 ато-, мами углерода; п, равно 1, 2, 3 или 4;

R — алкил с 1-4 атомами углерода

4 или N(Rq) пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, A — - 2-тиено/3,2-Ь/тиенильный или

2-тиено/2,3-Ь/тиенильный ра- . дикал, находящийся в положении 3 или 4, или их солей или оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы (!1) Составитель T. Левашова

Ре актор Н. Потапова Техред М.Рейвес Кор ектор М. Шароши

Заказ 9491/7 Тираж 452 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Ра ская наб. д. 4 5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4