Способ получения спирооксазолидиндионов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (tn865127

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный и патенту(51)М. Кл 3

С 07 0 519/04//

A 61 К 31/475 (22) Заявлено 0512.77 (21) 2549000/23-04 (23) Приоритет— (32) 0612,76

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (33) СШк (31) 747575

Опубликовано 15.09.81.Бюллетень NP 34 (53} УДК 547. 94. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 150981

Иностранцы

Джин Корин Миллер и Джеральд Эдвард Гутовски (США) (72) Авторы изобретения .:,.Ф. 118938s 4

lj,4 EHiijl(l- Ъ 3 .

- х.;,-,;.:."5ЖЬЖ0 1 с.Я А

Иностранная фирма

"Эли Лилли Энд Компани" (США) (71) Заявитель

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРООКСАЗОЛИДИНДИОНОВ

--К

F — R

Π— бкз.и. !

3 т н,бо

V-, -мн, .b

З»

-з" з»

25 где R, R, R u R имеют вышеуказанные значения и R представляет собой -ОН или -О-С-СН э»

О подвергают взаимодействию с днметил3р карбонатом в присутствии гидрата нат с-си» иб

Ка< 0

Изобретение относится к способу получения новых 3-спиро-5" -оксазолидин-2",4и-дионовых производных алкалоидов растения "Vlnca rosea", обла-,к дающих противоопухолевым действием.

Известны аминоацильные производные деэацетилвинкалейкобластнна, проявляющие противоопухолевую активность, которые получают аминировани" 10 ем соответствующих клорацильных производных (1) .

Цель изобретения - расширение арсенала фармакологически актив ных производных апкалоидов класса "Vlnca", Цель Достигается тем, что согласно способу получения спирооксазолидиндионов общей формулы I

2 где R< - CH, оди иэ R и R - ОН» а другой - С Ну, R - Н и R - ОН обладающих противоопухолевым действием, димерный индолдигидроиндолдион общей формулы

865127

62 - 92 (0-3 неопределенно вывыживших) 1.P. (внутри(О,2-0,8)к брюшинный) х10

H-16 (естт меланома) 4-ДеэацетилВЛБ-3-спироЦ

5-оксазолидйн" 2, 4Ц— дион

Выживание в течение 60 дней, до тех пор пока не окончились опыты. рия, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Пример 1. Получение 4-дезацетилвинкалейкобластина-3-cIIHpo-5"-окса" золидин-2",4"-диона.

Суспенэию,состоящую иэ 208,0 мг гидрата натрия (в виде 50%-ной масляной дисперсии), готовят в 20 мл тетрагидрофурана. Далее к суспензии добавляют 200,9 мг виндецина (4-дезацетил ВЛБ С-3 карбоксамида). Полученный таким образом раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 25 мин. Далее добавля- ют 4,0 мл диметилкарбоната и смесь снова перемешивают в течение 4,5 ч при комнатной температуре, затем про- 15 изводят удаление летучих компонентов путем выпаривания. Далее добавляют

Йоды, и полученный водный раствор подвергают окислению разбавленной хлористоводородной кислотой..Кислот- Щ ный слой экстрагируют три раза метилендихлоридом, и полученные метилендихлоридные экстракты отделяЮт. Водный слой далее подщелачивают путем добавления 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. 4-Дезацетил ВЛБ»

-3-спиро-5 -оксазолидин-2, 4 -дион, ll 11 И являясь нераст воримым в основном слое, отделяется и экстрагируется 4 частями метилендихлорида. Метиленди" хлоридные экстракты подвергают пере-, З0 мешиванию, и растворитель удаляют путем выпаривания. Остаток весом

98,4 мг подвергают исследованию путем препаративного хроматографирования в тонких слоях на силикагеле с исцольэованием в качестве растворителя смеси этилацетат:метанол в соотношении 1:1. Получены четыре полосы, При использовании предложенных оксазолидиндионов в качестве противоопухолевых препаратов для млекопитающихся они Могут быть введены как парентерально, так и через рот. Для дозировок через рот пригодное коли- 60 чество фармацевтически пригодной соли основания в соответствии с формулой 1, образованное с нетоксичной кислотой, подвергают перемешиванию с крахмалом или другими наполнителя- 65 четвертая полоса соответствует 4-де э ацет ил ВЛБ- 3-сп иро-5" -ок с аз олидон-2", 4"-диону. Полосу (компонент) отделяют механически и изолируют из силикагеля. Выпаривание элюированного раствора приводит к получению остатка весом10,9 мг, обладающего следующими:физ ическ ими харак терист иками.

ЯМР-спектр (СОС(3): Ф при 0,90;

2,87; 3i57l 3,65; 3, 841 3,95; 5,5у

6,0) 6,08; 8,5 °

ИК-спектр, максимум при 3680J

3470; 1810; 1735; 1620; 1505; 1460

1435; 1335; 1010; 910 см

Молекулярный спектр, ионы при 807

793; 763; 749; 718; 706; 692; 690

634; 434; 422; 408; 355; 351m 325;

323; 297; 295 289; 268; 187; 167г

154; 149 и 135.

Полевые десорбционные молекулярные ионы: 779; 753; 735.

Пример 2. Получение солей оксазолидиндионов формулы X

Свободное основание растворяют в минимальном количестве этанола, путем добавления по каплям 2%-ной серной кислоты в этаноле рН снижают до

4,0+0,2. Величину рН определяют с помощью 2-капельной аликвотной доли, разбавляя каплю до 1 мл водой и определяя величину рН с помощью рН-метра.

Кислотный этанольный растврр выпаривают до получения сухого продукта.

Остаток, содержащий сульфатную соль целевого соединения, можно при необходимости перекристаллизовать из эта- нола или метанола.

В таблице представлены результаты нескольких экспертиментов, в которых . обрабатывают мышей, имеющих привитые опухоли, соединениями формулы I ми. Полученная таким образом смесь ° вводится в телескопические желатиновые капсулы, каждая из которых содер-. жит 7, 5-50 мг активных ингредиентов.

Для парентерального ввода используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мл соли соединений формулы 1. Эти препараты вводят в организм в количествах 0,01 — 1 мг/кг с живого веса и предпочтительно О, 1—

1, О мг/кг живого веса один или два.86512 7

Формула изобретения

1 о-4- вит я- 1 з б

НэС О

С о став итель И. Федосеев а

Редактор T.Âåñåëîâà Техред С.Мигунова КоРРектоР Г. Решетняк

Заказ 7843/89 Тираж 44®6 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 раза в неделю или через неделю в зависимости от активности и токсичности лекарственНого препарата.

i. Способ получения спирооксазолидиндионов общей формулы э р4 в

З у /О о- бЛ н где R -CH один иэ R> и Я4 - ОН а

У дРУГой — С Н R -Н и к -ОН, отличающийся тем, что, с Q5 целью расширений арсенала фармакологически активных производных алкалоидов класса "Vlnca", димерный индолдигидроиндолдион общей формулы (о — ec> и 0

5s< Р

I — ну-би, З3в

В где R, R, R4 и R .имеют внаеукаэанные значения и R представляет собой

ОН или -0-С-СН э

0 подвергают взаимодействию с днметилкарбонатом в присутствии гйдрида натрия, после чего целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при эхспертиэе

1. Патент США 9 3387001, кл. 260-287, опублик. 1968.