Способ получения димерного 1-формилиндолдигидроиндола или его солей

 

.> Ъ,! аС,тЕи, и.

О П И САНЙЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соаетсиии

Сощиалистичесиик

Республик .

" 7ОЗО24 (61) Дополнительный к патенту

/ (22) Заявлено 1801.78 (2ll) 2568899/23-04 . (Я) Я. gg. (23) Приоритет — (32) 19.01. 77 (3)) 760595 (33) США

С 07 D 519/04

A 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР ии делам изобретений и открытий

Опубликовано051279. Бюллетень М 45

Дата опубликования описания 05.12.79 (53) УЛК 547.94.07 (088. 8) Иностранец

Джеральд Ли Томпсон (США ) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США ) (71) Заявитель (54 j СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕР НОГО

1-ФОРМИЛИНДОЛДИГИДРОИНДОЛА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

-0-СИ ! д

2 нв к

-е-сн

1 н

ОН

C?IO

С-О-CH з

0 ан2 Сн5

Сн5 -, С- 0- C fly

О

Изобретение относится к способу получения новых производных винкаминовых алкалоидов, конкретно к сггособу получения димерного 1-формилиндолдигидроиндола общей формулы

--к

О

1 и где R — ОН или О - C — C ?1g один из R и RЗ -— водород, а другой зтил, или его солей, обладающих ценными фармакологитескими свойствами.

Известен способ получения винкрис-! тина путем окислЕния хромовой кислотой при низких температурах ((-60 )(-50 )о С) (1) .

Использование известного способа позволяет получать новые производные винкаминовых алкалоидов.

Цель изобретения — расширение ассортимента синтетических производныхх алкалоидов растения Vinca rosca.

Предлагаемый способ заключается в том, что димерный 1-метилиндолдигидроиндол общей формулы

1 2

703024 где К" R и R имеют. вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию, с трехокисью хрома в смеси уксусной кислоты и ацетона при температуре от (-50) до (-65) С и полученный целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли.

Пример 1. Получение 4-дезоксивинкристина, 582 мг трехокиси хрома растворяют в 5,8 мл уксусной кислоты и 0,6 мл воды, по каплям добавляют в течение

5 мин к перемешиваемому раствору

462 мг 4-дезоксивинбластина .A в 58 мл ацетона и 2,9 мл ледяной уксусной кислоты при (-50) С, перемешивают при этой температуре 30 мин, . охлаждают до (-65) C и при этой температуре резко охлаждают добавлением

12 мл 14 н.раствора" гидроокиси аммония. Подщелоченную массу переливают в 400 мл смеси льда и воды и водный слой экстрагирУют 150 мл простого эфира с последующей трехкратной экстракцией 150 мл хлороформа,Органические слои объединяют, отмывают разбав ленным раствором бисульфата натрия, 25 сушат, упарив ают и получают 4-дезоксивийкристин.

Для дальнейшей очистки соединение хроматографируют на 50 r активной двуокиси кремния, элюируя 300 мл сме- 30 си этилацетат-метанол {3:1) в сочетании с промывкой смесью.этилацетатметанол (1:1). После отбора первой фракции (100 мл) собирают фракции по

20 мл. Фракции 8-20 упаривают и по- 35 лучают 279 мг светло-коричневого твердоМ вещества, которое дает одно пятно (чистый материал) при тонкослойной хроматографии (ТСХ)..

Масс-спектрii Im/е: 808 (N+), 40

806, 807 °

ИК-спектр: 3465 1745, 1687, 1220 см

УФ-спектр: 210, 222, 255, 2906, j398 нм.

ЯМР-спектр (100 МГц): метильные синглеты при 3,88, 3,67 и 2,07д. .4-Дезоксивинкристин (свободное основание, коричневое твердое вещество) растворяют в ацетоне, обрабатывают 0,9 мл 0,36 М (2 об.Ъ) серной

50 кислоты в абсолютном этаноле. Полученный зеленый раствор оставляют на ночь при О С.. Кристаллизацию вызывают .соСкабливанием или введением затравочных кристаллов и полученное 55 твердое кристаллическое вещество— сульфат 4-дезоксивинкристина отфильтровывают. осадок на фильтре промыва ют холодным ацетоном, Сульфат несколь- ко растворим в ацетоне, так что фильт- О рат выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. весь сульфат промывают этанолом. общйй выход сульфата 4-дезоксивинкристина 266 мг. 65

Аналогичным образом окисляют

794 мг 4-дезоксивинбластина В в растворе 900 мг трехокиси хрома в

10 мл ледяной уксусной кислоты и

1 мл воды и получают 4-дезокси-1-формиллейрозидин. ТСХ остатка, полученного непосредственно после окисления смеси до ее очистки, показывает наличие большого и малого пятна и присутствие следов других компонентов. Перекристаллизацией остатка из безводного этанола получают высокочистый кристаллический материал (одно пятно), который отфильтровывают и промывают холодным этанолом. хроматографируют полученное кристаллическое свободное основание на

50 г двуокиси кремния, элюируя 200, 100, 100 и 400 мл смеси дихлорметанэтилацетат (1:1), содержащей 20, 30, 45 и 60 об.Ъ метанола соответственно. объем фракций 1-7 составляет 160, 100, 50, 50, 50, 120, 120 мл соответственно.

Фракции 4-7 объединяют и получают

597 мг коричйевого остатка,из которого выделяют 435 мг белого кристаллического 4-дезокси-1- формиллейрозидина перекристаллизацией из этанола.

Масс-спектр, m/е: 808 (М+), 806, 777, 775, 335, 138, 136.

ИК-спектр (хлороформ, 1 ): 3470, 1743, 1690, 1222 см

УФ-спектр (этанол): 210, 222, 254, 290, 298 нм. яМР-сйектр (100 МГц): метильные синглеты 3,87; 3,65 и 2,07о рК „ — 9,0 и 4,9 (в 66Ъ-ном диметилформамиде).

Сульфат этого соединения получают растворением 435 мг свободного .основания в 10 мл горячего этанола и добавлением 1,5 мл 2Ъ-й серной кислоты в этаноле. Кристаллический сульфат

4-дезокси-1-формиллейрозидина осаж дают при охлаждении.

P р и м е р 2, Получение 4-дезокси-4-дезацетил-l-формиллейроэина.

Смесь, содержащую 1,48 r 4-дезоксивинбластина B, 1 г карбоната натрия и 100 мл метанола, нагревают с обратным холодильником,в атмосфере азота. ТСХ продуктов реакции через 2 ч показывает, что гидролиз с удалением 4-ацетильной группы наполовину закончен. Оставляют смесь на ночь при комнатной температуре, затем нагревают с обратным холодильником в течение 8,5 ч. ТСХ кратных количеств продуктов реакции в системе простой эфир — диэтиламин — толуол — метанол (20:1:1:1) показывает, что реакция закончена. Реакционную массу упаривают,остаток растворяют в смеси дихлорметан — вода. Фазу дихлорметана отделяют, сушат и упаривают. ТСХ остатка показывает наличие очень полярного вещества и 4-де703024 ацетиллейрозидина. Остаток (1,33 r) растворяют в бенэоле. Очень полярное вещество в значительной мере нерастворимо в бензоле и отделяется фильтрацией. Фильтрат упаривают досуха .и остаток (500 мг) хроматографируют на силикагеле в системе простой .эфир — диэтиламинтолуог. (20:1- 1) .(c увеличивающимися количествами метанола). Фракции, содержащие по ,данных ТСХ 4-дезокси-4-дезацетиллейрозидин, объединяют, упаривают и получают 348 мг свободного основания.

Остаток обрабатывают 1,28 мл 2Ъной серной кислоты в метаноле (0,36 М), полученный раствор фильтруют. Выход сульфата 4-дезокси-4-дезацетиллейрозидина 315 мг. (4-Дезокси-4-де заце тилле йрозиди н ,имеет следующие характеристики:

Масс-спектр, m/е: 752 (M ), 750, 693, 691,. 555, 358, 240, 138. 20

ИК-спектр (хлороформ, 9): 3455, 1724, 1610, 1497, 1457, 1431 см 1

ЯМР-спектр (100 МГц, СДС0З, тетраметилсиланl д : 9,43 (шир. синглет

1, С -ОН), 7,92 (шир. синглет, 1, 25 индол N-tf) 7,47-7,63 (м, 1, См -Н)r

06-7, 31 (м, 3, С42, 4 -Н), 6,58

;(. 1, С 4 Н), 6,10 (с, 1, С qg-Н), 5, /8-5,87 (м, 2, С67-Н), 4,10 (м, 3,70 (с, 1, С -Н), 3,58 (с, 3, 0,76-1,06 (мультиплет,. 6, Cgl q-Н) .

4-Дезокси-4-дезацетиллейрозидин (834 мг), полученный из фильтрата, и остаток после упаривания смешивают, Смесь, вероятно содержащую 30-40% очень полярного продукта, растворяют в 100 мл ацетона, содержащего 7 мл уксусной кислоты, перемешивают при 4О комнатной температуре в течение

15 мин и охлаждают до -65oC смесью сухой лед-ацетон в атмосфере азота.

1110 мг трехокиси хрома растворяют в 13 мл ледяной уксусной кислоты и

2 мл воды. Этот раствор добавляют по каплям к раствору 4-дезокси -4-дезаце( тиллейрозидина, перемешивают 1 ч при (-60) †(-65) С и резко охлаждают добавлением 35 мл 14 M раствора гидро-, окиси аммония. Реакционную смесь выливают на лед, водную суспензию несколько раз экстрагируют хлороформом. Экстракты объединяют, отмывают водой и сушат. После удаления хлороформа в вакууме получают остаток, 55 (794 мг), который при ТСХ дает одно пятно (несмотря на очень низкий первоначальный R ). остаток хроматографируют на силикагеле WoeIm а в системе простой эфир-диэтиламин-то- Я) луол (20:1:1) с увеличивающимся от

0 9 до 15Ъ количеством метанола.

Р г

Элюент применяют порциями по 1з0 мл.

Фракции, по данным ТСХ содержащие

4 -деэокси — 4-дезацетил-1-формиллейро- 65

:зидин, объединяют, упаривают и поЛучают 293 мг чистого 4-дезокси-4-деэацетил-1-формиллейрозидина. Сульфат получают, как указано выае.

4-Дезокси-4-дезацетилвинкристин может быть получен также гидролизом

4 -дезоксивинбластина A и 4 -дезскси-4-дезацетилвинбластина и затем окислением этого соединения трехокис ью хрома в уксусной кислоте при (-60) С, Формула изобретения

Способ получения димерного 1-формилиндолдигидроиндола общей формулы

I НО, С-0-Ы

И

0

П где к .— ОН или О-C-СН, один из

R и R — водород, а другой — этнл, или его солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что димерный 1-метилчндолдигидроиндол обшей формулы м я м со

CH3

1 н5

l1 . 0 где R", R и R имеют вьзаЕуказанные значения, подвергают взаимодействию с трехокисью хрома в смеси уксусной

703024

С ос тави тель И. Федосеева

Редактор Т.Шарганова ТехредМ.Петко КоРРектоР Е.Папп

Заказ 7624/57 Тираж 513 Подписное

Ц. ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 кислоты и ацетона при температуре от (-50) до (-65) C и полученный целевой продукт выделяют в виде свободного ooíoýàíèÿ или в виде соли.

Источники инФормации принятые во внимание при экспертизе

1. Патент С!1Р. Р 3899493, кл. 260-287, опублик. 12.08.75.