Способ получения димерных индолдигидроиндолдионовых соединений

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< 843753 (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл

{22) Заявлено05. 12. 77 (21) 2549952/23-04 (23) Приоритет — (32) 06.12. 76 (31) 747575 {33) США

С 07 0 519/04

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликован@ 3006 81. Бюллетень М 24

Дата опубликования описания Зц06.81 (з) ПЖ547.689.6.

07(088 8) Иностранцы

Джин Корин Миллер и Джеральд Эдвард Гутовски (72) Авторы изобретен и я (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИ ДИМЕрНт1Х

ИНДОЛДИГИДРОИНДОЛДИОНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

СНз

1 и — Сгн5

7 — ОСМЯВг н

-egg5

СОСН5

II

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе димерных индолдигидроиндолдионовых соединений общей формулы )

5 — к

М

R2 eR9

Ов .. 20 где R — алкил с 1-4 атомами углероQ да, аллил или р -хлорэтил,к - водород; метил или формил, один из R и R4 — водород или гидроксигруппа а д угой этил Ф -.водород, или R 25 и и взятые вместе образуют эпоксидное кольцо,а Р- этил, R -) ОСОННВ или ОСОСН,R взятый отдельно - водород и R взятый отдельно — ОСНв., или R и R9 взятые вместе образуют ЗО одну связь между C "è И", обладад)щих фармакологической активностью.

Известен способ получения уретанов путем взаимодействия нзоцианата со спиртом 1) .

Цель изобретения — использование известного способа для получения новых фармакологических активных димерных индолдигидроиндолдионовых: соединений общей формулы 1.

Согласно изобретению описывается способ получения димерных индолдигидроиндолдионовых соединений общей формулы 1, заключающийся в том, что димерный индолдигидроиндол общей форму,лы . и г

R4

843753 где А,Я,R" R имеют вышеуказанные значения й(— оксигруппа или

ОСОСН, подвергают взаимодействию с изоцианагом RNCO,ãäå R имеет вышеуказанные значения, в инертном орга ническом растворителе с последующим выделением целевых продуктов.

Для получения соединений общей формулы 1, где Я вЂ” водород, R - ОСН

В процесс предпочтительно проводят при комнатной температуре, а в случае со.единений общей формулы 1, где. R и R вместе образуют связь между С и И процесс предпочтительно проводят при

30-110 С

Соединения общей формулы 1 обладают прот ивоопухолевой активностью. 15

Пример 1. Получение винбластин-3-метил-3-спиро-5 -оксаэолидин(/

-2, 4 -диона. (((/

Раствор, содержащий 2,84 г свободного основания винбластина в 40 мл безводного бензола смешивают с 15 мл метилизоцианата, реакционную смесь кипятят в течение 6 ч, далее охлаждают и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток, содержащий винбластин-3 -метил-3-спиро-5 -оксазол// (I идин-2,4 -дион, подвергают хроматои» графированию на 200 г двуокиси кремния (активность 1). Хроматограмму обрабатывают с помощью 1 л 43-ного метанола в бензоле, с последующей обработкой 2,5 л 6%-ного метанола в бенэоле, которым элюируют винбластин-3»вЂ”

-метил-3-спиро-5» -оксазолидин- 2»,4

-дион; выход 0,9764 r, M 835.

По этой методике 270 r свободного основания винбластина подвергают взаимодействию с бутилизоцианатом, получают винбластин 3 -н-бутил-3-спиро/(-5 -оксазолидин-2,4/-диона, выход ((» (/

41 мг, масс-спектр: 891, 877, 859, 4О

837, 836, 819, 818, 792, 747, 650, 543, 536(512), 381, 380, 355, 341, 325, 295(188), 154, 149, 135, 136, ° 122, 121, 107.

98.9 мг свободного основания винбластина подвергают взаимодействию с аллилизоцианатом, получают винбластин-3" -аллил-3-спиро-5 "оксазолидин-2,4 -диона, выход 31,3 мг. Пики (/ /( синов масс-cuesta при 875, 861, 844, 830, 831, 802, 803(784), 650, 543, 520, 380, 381, 355, 295,273,242,154, 149 143, $35, 122, 121, 107.

Пример 2. Получение винкристин-3 -метил-3-спиро-5// -оксазоли(/ дин-2",4/ -диона. 55

Винкристин (свободное основание), полученный из 158,3 мг сульфата винкристина с помощью стандартной методики, растворяют в 15 мл безводного бенэола, смешивают с 2,5 мл метил- @) изоцианата,кипятят б ч, оставляют на ночь при комнатной темнературе, за. тем кипятят 4 ч. После выпаривания получают остаток весом 159, 6 мг, который растворяется в метаноле, но д не растворяется в метилендихлориде.

После препаративного хроматографирования в тонком слое с использованием растворителя состоящего из этилацетата и этанола, в соотношении

3:1, получают четыре полосы, из которых третья, по порядку полярности, представляет собой винкристин-3 -ме(/ тил-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -ди// // // он, выход 26,8 мг. Пики ионов массспектра при 863, 849, 831, 818, 806, 790, 751, 708, 647, 650, 635, 480, 393, 369, 355, 283, 270, 268, 183, 171, 168, 154, 141, 126, 122, 121.

Пример 3 . Получение 1-дезметил-4-дезацетил-4- (й-метилкар// бамоилокси ) -винбластин-3 -метил-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4» -диона.

Используя методику, изложенную в примере 1, 21,7 г 1-дезметил-4-дезацетил-винбластина подвергают взаимодействию с 3 мл метилизоцианата в 12 мл безводного метилендихлорида при температуре кипения. 1-Дезметил-4-дезацетил-4-(N-метилкарбамоилокси)-винбластин-3 -метил-3-спиро-5

I/ //

-оксазолидин-2,4 /-дион, выделяют с использованием методики, описанной в примере 1, и очищают с помощью препаративного хроматографирования в тонком слое при использовании метанола, получают 5,5 мг очищенного продукта. Полученное соединение обладает следующими физическими характеристиками. Пики ионов масс-спектра при

836, 834, 779, 777, 368, 256, 241, 213, 155 и 149.

Пример 4. Получение винбластин-3 -(i5-хлорэтил-)-3-спиро-5/-окса// 0 I золйдин-2",4 -диона.

Используя методику, изложенную в примере 1, 1,624 r винбластина подвергают воздействию 15 мл fb -хлорэтилизоцианата в 100 мл безводного бенэола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем кипятят 2 ч. Образовавшийся остаток, содержащий растворимый в воде комплекс винбластина и

fb-хлорэтилизоцианата, отделяют. Оса- док в количестве 1,692 г растворяют в 30 мл воды, и полученный водный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Этот раствор подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия, и винбластин-3 †(p-хлорэтил)-3-спиро-5

» //

-оксазолидин-2,4 -дион отделяют и (/ // экстрагируют метилендихлоридом. Метилендихлоридные экстракты объединяют, растворитель удаляют выпариванием.

Остаток, содержащий винбластин-3 /†(ф-хлорэтил)-3-спиро-5" -оксазолидин 2,4-дион, подвергают очистке путем хроматографирования с использованием 150 г двуокиси кремния (активность 1) и получают 1,127 r очищенного материала. Хроматограмму обрабатывают бЪ-ным метанолом в бензоле.

843753

40! I

Я

0 — С К т — OCXaR а ск - о

Н

Пики ионов масс-спектра полученного соединения: 883, 847, 816, 789, 650, 592, 591, 543, 506, 485, 451, 355, 295, 154, 136, 135, 122, 121, 107.

tI р и м е р 5. Получение винбластин-3" -(Р-хлорэтил)-3-спиро-У -оксазолидин-2,4 -диона и винбластин-31!

-N-(p-хлорэтил)-карбамата.

К раствору, содержащему 481,2 мг свободного основания винбластина в

14 мл безводного .бензола добавляют

7 мл Р --хлорэтилизоцианата, кипятят

16 ч. Бензол удаляют в вакууме, и остаток подвергают препаративному хроматографированию в тонком слое на двуокиси кремния с использованием растворителя, состоящего из этилацетата и метанола, в соотношении

3:1. Две неразделенных мобильных полосы объединяют (общий выход 379,4 мг и по) вергают повторному хроматографированию. Из 47 мг этой смеси на препаративной пластинке получают винбластин-3 †(-хлорэтил)-3-спироII

-5" -оксазолидин-2,4 -дион (147 мг) и винбластин-3-К-(p-хлорэтил)-карбамат (69 мг). Это последнее вещество имеет масс-спектры с пиками при (881), 835, 821, 780, 763, 692, 591„)543, 480, 409, 353, 295, 293, 283, 281, 278, 243, 188, 154, 149 и 135.

Пример б. Получение 4-дезацетил-винбластин-3" -метил-3-спиро-5 -оксазолидон-2,4 -диона.

tI II ц

В 99,7 мг винбластин-3 -метил-3tl

-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -диона

II II т( кипятят 0,5. н. водном растворе хлористоводородной кислоты в течение

1,5 ч, подщелачивают и отделяют осадок и экстрагируют его метилендихлоридом. Метилендихлоридные экстракты выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок подвергают препаративному хроматографированию в тонком слое с использованием силикагеля и растворителя, состоящего из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1. Основная полоса содержит 4-дезацетил-винбластин- -метил-3-спиро-5 -оксазолидон1(1/

-2",4 -дион (32, 3 мг очищенного материала). Масс-спектры: 807, 793, 763, 762, 749, 734, 690, 493, 453, 408, 355, .295, 268, 167, 171, 154, 149, 143, 135, 122, 121, 107.

Пример 7 . Получение 5-дезацетил-винбластин-3 -метил-3-спироФ

-5 -оксазолидин-2,4 -дион"4-(N-меН tI Н тил-)-карбамата.

Раствор, содержащий 304 мг 4-дезацетилвинбластина в 10 мл безводного бензола, смешивают с 5 мл метилиэоцианата,. кипятят в течение б ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток (444,4 мг) хроматографируют в тонком слое с растворителем, состоящим из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1, получают очищенный 4-дезацетил ВЛБ-3 -метил-3-спиро-5 -оксазолиН t дин-2",4" -дион-4-(й-метил)-карбамат, обладающий следующими физическими характеристиками: пики .ионов массспектра при 850, 807, 793, 775, 762, 734, 452, 355, 154 и 135.

Пример 8. Получение 4-дезацетил-винбластин-3 †(p-хлорэтил)-3-спиро-5 -оксазолидин-2",4 -диона.

25 мл безводного метанола, насыщенного хлористым водородом при 0 С, добавляют к 96,9 мг винбластин-3"-(P-хлорэтил)-3-спиро-5 -оксазолидин-2",4" -диона, перемешивают в течение

18 ч, выпаривают растворитель в вакууме, добавляют воду со льдом. Этот раствор подщелачивают путем добавления гидроокиси аммония и экстрагируют четыре раза метилендихлоридом.Далее метилендихлоридные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток в количестве 88,6 мг подвергают препаративному хроматографированию в тонком слое на силикагеле с использованием для обработки хроматограмм растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1. Полосу, соответствующую Vg 4, элюируют, выход 14,3 мг.

Масс-спектры: 841,816,782.

Пример 9. Получение 4-дезацетил-винбластин-3 †(P-хлорэтил)—

It

tt И tl

-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -диона.

25 мл f5-хлорэтилизоцианата добавляют к 9,86 r свободного основания винбластина к 200 мл безводного бензола реакционную смесь далее переме шивают в течение ночи при комнатной температуре и затем кипятят в течение 2,5 ч. Образовавшийся осадок отделяют, растворяют в 300 мл 0,1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и кипятят в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают и подщелачивают путем добавления гидроокиси аммония, а далее экстрагируют метилендихлоридом, Затем эти экстракты смешивают и растворитель выпаривают в вакууме, остаток в количестве

2,8 r подвергают очистке путем хро- матографирования на силикагеле. Хроматограмму обрабатывают бензолом с увеличивающимся метанольным градиен-, том. Выход.192 мг.

Формула изобретения

1. Способ получения димерных индолдигидроиндолдионовых соединений общей формулы 1

843753.Н

Сф

®е в,й @ 3

Составитель Т.Левашова

Редактор П.Макаревич Техред М.ГОлинка, Корректор Г.Назарова

Заказ 5202/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 где R означает алкил с 1-4 атомами углерода, аллил или -хлорэтил, R - водород, метил или формил, один из и и й" — водород или гидроксигруппа, а другой этил,R -водород, 5 иди й4 и R5 взятые вместе, образуют эпоксидное кольцо, а Р- этил, R — О-С-йВ-R H H -O-O-CH, R9 вэя3 тый отдельно — водород и R9 взятый отдельно — OCH> или и и и взятые „

Q вместе образуют одну связь между С и N>, отличающийся тем, что димерный индолдигидроиндол общей формулы II

В где R,R3,й" и R5 имеют вышеуказанные значения, и R - оксигруппа или а

О-С-СН, подвергают взаимодействию с и

I изоцианатом формулы RNCO, где R имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся .тем, что для получения

1О соединения формулы 1, где R — - водород, R — ОСНОВ, процесс проводят при

9 комнатной температуре.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что для получения соединения формулы 1, где R,и R вме" сте образуют связь между С и и процесс проводят при температуре

30-110 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Физер М., Органическая химия. М., "Химия"., 1970, т.2, с.249.