Способ получения димерных 4-дезацетил-индолдигидроиндолов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К flATEHTY (б1) Дополиительиый к патенту (51)И. Кл.

{22) 3аявлеHî 1501.79 (21) 2568899/

2707651/23-04 (23) Г)риоритет 18р2.78 (З2) i9.0ã.7 у

С 07 D 519/04

Государственный комитет

СССР ио. делам изобретений и отнрытии (31) 760595 (зз) Опубликовано 3022382.Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 30.0381 (53) УДК 547 ° 752 ° .07 (088 ° 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Джеральд Ли Томпсон (QIIA).

Иностранная фирма Элн Лилли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИИЕРНЫХ

4-ДЕЗАЦЕТИЛИНДОЛДИГИДРОИНДОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

- сгНв

СОСКз р

Изобретение относится к способу . получения не описанных в литературе димерных 4-дезацетилиндолднгндроиндолов об ще и формулы

Е, Иб где R — водород

R — метил илн формил, нли их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ полученйн оксисоединений, заключающийся в щелочном гидролизе эфиров уксусной кислоты 1).

Цель изобретения - расширение .

4 ассортимента фармакологически активных димерных индолдигидроиндолов или их солей эа счет использования для их получения известного способа. . Поставленная цель достигается тем, что в способе получения димерных 4-дезацетилиндолдигидроиндолов общей формулы (1) р где R — водород, а R — метил или формил, или их солей,,заключающемся в том, что соединение обшей форьсулы (1), где R— ацетил, а Ф имеет вышеуказанные значения, подвергают гидролизу в присутствии основания в растворителе.

В качестве основания предпочтителвно используют карбонат натрия, а в качестве растворителя — безводный метанол.

При использовании карбоната натрия в метиловом.спирте процесс желательно проводить при температуре ки-, пения. Из оснований могут применяться трет-бутилат калия, метилат или этилат натрия или калия, пиридин, триэтиламин или др,гце третичные амины, мочевина в полярных органических растворителях, таких как низшие спирты. Могут также применяться разбавленные растворы гидроокиси калия или натрия, например, в .метиловом спирте, такие основания, как гидридн натрия или лития в бензоле, эфире, 818487 тетрагидрофуране или натриевую соль диметилсульфоксида в диметилсульфоксиде, и процесс проводят при температуре от комнатной (25©С) до точки кипения растворителя.

Пример 1. Получение 4-деэокси-4-деэацетил-1-формиллейрозидина.

900 мг трехокиси хрома растворяют в 10 мл уксусно,й кислоты и l мл воды. Этот раствор по каплям добавляют в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 794 мг 4-дезоксивинбластин

В в 95 мп ацетона и 50 мл ледяной уксусной кислоты при температуре около-50 С.

Реакционную смесь перемешивают при этой температуре около 30 мин, затем охлаждают до -64оС,.при этой теьячературе добавляют 19 мл 14-водного гмдрата окиси аммония. Эатем реакционную смесь выливают в смесь 20 льда и воды и водный слой экстрагируют троекратно 240 мл хлороформа, Органические слои объединяют и объединенные слои отмывают разбавленным водным бисульфатом натрия, разделяют, 25 сушат, получают 648 мг желтого твердого вещества. Тонкослойная хроматография остатка, полученного непосредственно после окисления смеси до ее очистки, показывает наличие большого и малого пятна и присутствие следов других компонентов ° Перекристаллизацией остатка из безводного этанола получают чистое кристаллическое вещество, которое отделяют и проыжают 35 холодным этанолом.

Хроматографию полученного кристаллического свободного основания на

50 r двуокиси кремния с использованием системы растворителей, состоя- 40 щей из смеси дихлоометана и этилацетата в отношении 1:1, содержащей

20,30,45 и 60 об.% метанола в качестве подвижной фазы, проводят следующим образом: 45

Система Количество

lсl(20%) 200

1 и 1 (30%) 100

lгl(45%) 100

1: 1 (60%) 400

50 и получают фракции:

Объем элюата, мл

1 160

2 100

3 50

4 50 55

5 50

6 120

7 120

Фракции 4-7 объединяют и получают

597 мг окрашенного в коричневый цвет gp остатка, который дает 435 мг белого кристалличес кого 4-дезокси-1-формиллейрозидина) (из этилового спирта) .

Иасс-спектр (m/е): 808 (И ), 806, 777, 775. 336, 138, 1361 о5

HK-спектр, хлороформ, см . 3470, 1743, 1690, 1222.

УФ-спектр, спирт, нмг 210, 222, 254, 290, 298, ЯМР-спектр при 100 МГц, метильные синглеты: 3,87, 3,65 и 2,07д .

pK> = 9,0 и 4,9 (66%-ный диметилформамид).

Сульфат этого соединения получают растворением 435 мг свободного основания в 10 мл горячего этанола и добавлением 1,5 мл 2%-й серной кислоты в этаноле. Кристаллический сульфат 4-дезокси- -формиллейроэидина осаждают при охлаждении.

Около 744 мг 4-деэокси-1-формиллейроэидина смешивают с 10 мя безводного метанола и смесь нагревают при температуре кипения, соединение растворяется и дает прозрачный раствор.

200 мг твердого углекислого натрия добавляют в реакционную смесь и.перемешивают ее 7 2 ч. Тонкослойная хроматография реакционной смеси показывает полное исчезновение исходного

4-дезокси-1-формиллейрозидина. Растваритель выпаривают, а остаток, содержащий 4-дезокси-4-деацетил-1-формиллейрозидин, обрабатывают дихлорэтаном и водой. Органический слой отделяют сушат, растворитель выпаривают и получают 506 мг твердого вещества, которое представляет собой чистый 4-деэокси-4-деацетил-1-формиллейрозидин б

Масс-спектр (m/е): 766 (М ), 764, 735, 254, 252, 205, 138;

Ик -спек тр хлороформ, см: 3450, 1734, 1680, 1596, 1495, 1456, 1434, Соответствующая сульфатная соль образуется,как и в предыдущем примере, с использованием ацетона в качестве растворителя и 0,26 мп 2%-ной серной кислоты в этиловом спирте. Иогут применяться и другие растворители, но предпочтительно использование растворителя, в котором основание легко растворимо, а сульфатная соль, в сущности, нерастворима.

4-Дезокси-4-деацетилвинкристин и его сульфат получают аналогичным способом из 4 деэоксивинкристина.

Пример 2.Получение 4-деэоксицетил-лейрозина.

Готовят реакционную смесь, содержащую 1,48 r 4-дезоксивинбластина В, 1 г карбоната натрия и 100 мл метанола и нагревают при температуре кипения в атмосфере азота. Тонкослойная хроматография продуктов реакции через 2 ч показывает, что реакция гидролиэа с удалением 4-ацетильной группы наполовину заканчивается. После выдержки реакционной смеси в течение ночи при комнатной температуре, ее нагревают при температуре кипения в течение 8,5 ч. Тонкослойная хроматография реакционной смеси с использованием смеси растворителей из

818487

Формула изобретения

Составитель T.Левашова

Редактор С.шевченко Техред С.Мигунова Корректор С.Шекмар

Заказ 1490/82 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ осударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раув хая наб., д. 4/5

Филиал ППП ° Патент, г. ужгород, уя. Проектная, 4 простого эфира, диэтиламина, толуола в соотношении 20:1:1 показывает, что реакция заканчивается. Растворитель испаряют иэ реакционной смеси, а полученный остаток растворяют в смеси дихлорметана и воды. Фазу ди" хлорметана отделяют и сушат. После испарения дихлорметана получают остаток, тонксслойная хроматография которого указывает иа присутствие очень полярного вещества и ожидаемого 4-дезокси -4«деацетил-лейрозина., Остаток (1,33 г) растворяют в бенэоле, полярное вещество отделяют фильтрацией. Фильтрат выпаривают досуха, и остаток (500 мг) подвергают хроматографии на силикагеле с ис- 3$ пользованием системы растворителей нз простого эфира, днэтнламина и толуола в отношении 20г1:1 (с увеличивающимися количествами метанола) в качестве подиижиой фазы. Проводят . Щ тонкослойную хроматограФию и Фракции, содержащие 4-дезокси-4 -деацетил-лейроэидин, объединяют, и после испарения растворителя выход свободного основания составляет 348 мг. Остаток об-25 рабатывают 1,2& мп 2%-й серной кислоты в метаноле, полученный раствор фильтруют. Выход сульФата 4-дезокси-4-деацетиллейроэидина 315 мг.

Масс-спектр (m/е); 752 (М), 750, 3

693, 691, 555, 338, 240, 138;

Ик-спектр, хлороформ, см у 3455, 1724, 1610. 1497, 1457, 1431 °

Соединения общей формулы (l} проявляют высокую противоопухолевую активность.

1. Способ получения димерных 4-дезацетилнндоядигидроиндолсв общей формулы е,я где R — водород; O.

R+ - метил или формнл, нли их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы (1), где к имеет вышеуказанные значения, а R - ацетил, подвергают гидролиэу в присутствии основания в растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илн в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основания используют карбонат натрия, а в качестве растворителя - безводный метанол.

Источники информации, принятые во внимание при .экспертизе

1.. Войганд-Хнльгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., Химия, 1968, с. 365.