Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (п>867299 (65) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10. 02. 77 (25) 2450451/23-04 (55)м, ф(д.з

С 07 0 215/54//

A 61 К 31/47 (32) 11. 02. 76 (23) Приоритет

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (35) 7603754 (33) Франция (53) УДК 547. 831. .7.07 (088. 8) Опубликовано 230981.Бюллетень ¹ 35

Дата опубликования описания 23. 09. 81

О (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андре Алле, Франсуа Клеманс, Роже Дерае и Одиль Ле Мартре (Франция) Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Франция) (75) Заявитель (54 ) СПОСОБ, ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ KHCJIOTM ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СОНГ

ОН

СООН

1и

Изобретение относится к способу получения производных 3-хинолинкарбо,новой кислоты формулы

ОЯ где R — трифторметил или водород;

1 й,1 — атом водорода или метил;

R - тиазолил или имидазолил;

R — атом водорода, гидроксил, 3

4 алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, фенил,бензил при условии, что, если й,5 трифторметил, R — атом 20 водорода и R3 не является радикалом тиазолилом, или их солей, обладающих биологической активностью.

Известна реакция взаимодействия карбоновых кислот или их производных с аминами 11 .

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих биологической активностью. 30

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы основанным на известной реакции и заключающимся в том, что кислоту формулы где Я1 и й4 вчеют указанные значения, или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы где и и R3 имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 4-0кси-й-(4,5-дигидро-2-тиазолил)-8-трифторметил-3хинолинкарбоксамид.

867299

При перемешивании в потоке инертного газа вводят 6,3 r хлорангидрида 4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 90 см

3 пиридина. Затем вводят 2,35 r 2-имино-2,3,4,5-тетрагидротиазола в растворе в 15 см пиридина. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 18 ч. Выпаривают пиридин и получают 11,5 r остатка, который обрабатывают 40 см> 10%-ного раствора карбоната калия. Экстрагируют эти- 1О ловым эфиром уксусной кислоты и соединяют органические слои.

Полученный продукт хроматографируют, элюируя смесью бензол-этанол (9:1), и полученный остаток доводят !5 досуха. Последний перекристаллиэуют в этаноле и получают 1,93 г 4-окси-N-(4,5-дигидро-2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид,плавящийся при. 267-268ОС. 20

Пример 2. Хлоргидрат 4-окси-й-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамида. а) 4-Окси-N-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере 1, но исхо.дя из 11,57 г хлорангидрида 4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 5,52 г сульфата 2-аминоимидазола, получают 3,9 г 4-окси-М-(1Н- имидазол- 2-ил)-8-трифторометил-3-хинолинкарбоксамида, плавящегося при

211О с. б) К 3,2 г полученного продукта, находящегося в суспензии в 250 см

3 воды, прибавляют 10 см 1 н. раствора соляной кислоты. Полученную суспензию нагревают при 40-50ОС и отфильтровывают нерастворимое вещество. Водный фильтрат концентрируют до 30 см .По3 лученный осадок отсасывают, промы- 40 вают водой и сушат. Таким образом получают дигидрат хлоргидрата 4-окси-N-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамида.

Элементный анализ: С,tg Нз F N40g, 45

Найдено,%: С 42,9; Н 3,4; Р 15,0; N 14,1; С! 9,2.

Вычислено,%г С 42,60; Н 3,57;

F 14,44; и 14,19; С I 8,98.

Пример 3. 4-Окси-б- (1-ме- 5() тилэтил) -N- (2-тиазолил) -3-хинолии,,карбоксамид.

Действуя как в примере 1, но исходя иэ 10,74 г хлорангидрида 4-окси-б-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты и 3,9 г 2-аминотиазола, получают 1,28 г 4-окси-6-(1-метилэтил)-й-(2-тиазолил)-3-хинолинкарбоксамида, плавящегося при температуре выше 340 С.

Элементный анализ: С.1„Н N >0<5 60

313, 381.

Найдено,%: С 61,3; Н 4,7;

N 13,1; S 10,1.

Вычислено,%: С 61,32у Н 4,82

И 13,41 5 10,23. 65

Хлорангидрид 4-окси-б-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты получается следующим образом. а) Этиловый эфир (4-(1-метилэтил)-фениламинометилен -малоновой кислоты.

Смешивают при перемешивании в потоке инертного газа 33,80 г 4-изопропиланилина и 54,06 r этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты.

Смесь нагревают при 130-135 С для перегонки этанола. Охлаждением получают 76,3 г этилового эфира 4-(1-метилэтил) -фениламинометиленмалоновой кислоты, плавящегося около 35 С. б) Этиловый эфир 4-окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоноврй кислоты.

При перемешивании в..потоке инертного газа смешивают 90 г полученного продукта с 90 г дифенилового эфира. Полученную смесь нагревают при

260-270 С для перегонки этанола.

Остаток смеси охлаждают, прибавляют

30 см ацетона. Таким образом, получают осадок, который отсасывают.,сгущают в ацетоне и эфире и сушат. Таким образом получают 34,5 г этилового

t эфира 4-окси-б-(1-метилэтил)-3-.õèíîлинкарбоновой кислоты, который сублимируют около 269-270 С. в) 4-Окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновая кислота.

Чри перемешивании . в потоке инертного газа вводят 34 5 r полу-о ченного продукта в 150.см воды. К полученной суспензии прибавляют раствор, содержащий 15 r едкого натра в таблетках в растворе в 150 см воды. а

Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником. Получают водный раствор, который промывают эфиром и подкисляют до рН 1 при помощи кон центрированной соляной кислоты. Получают осадок, который отсасывают,про- „ мывают водой и сушат. Таким образом получают 29,6 r продукта, который употребляют в следующей фазе.

После перекристаллизации данного продукта получают 22,87 r 4-окси-б-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты. T.ïë. 298 С.

r) Хлорангидрид 4-окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты.

При перемешивании вводят 10 r полученного сырого продукта в 300 см> безводного бензола. К полученной суспензии прибавляют 3,8 см хлорида. тионила и нагревают ее с обратным холодильником в течение около 2,5 ч.

После охлаждения получают осадок, который отсасывают и превращают в тесто с малым количеством безводного бензола. Таким образом, получают 10,74 г хлорангидрида 4-окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты, плавящегося при 252 С.

867299

Пример 4. 4-Окси-2-метил-й-(2-тиазолил.)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере 1, но исходя из хлорангидрида 4-окси-2-метил

-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2-аминотиазола,получают

4-окси-2-метил-М-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид, плавящийся при 267оС.

Исходный хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбо- (О новой кислоты получается следующим образом. а) Этиловый эфир (1-(2-трифторметилфениламино)-этилиден) -малонв-вой кислоты. 15

Смешивают 48,4 г диэтилового эфира ацетилмалоновой кислоты и 38,7 г трифторметиланилина. Нагревают в течение 1 ч реакционную смесь при

100 С, а затем охлаждают ее и выдер- Щ живают при комнатной температуре в течение пяти дней. Полученный раствор забирают эфиром, промывают водой до рН б, сушат, обрабатывают активированным углем и доводят досуха. Полу чают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния; элюант — циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Выделяют продукт с Ry

0,12 и получают таким образом

42,7 г этилового эфира (1-(2-трифторметилфениламино)-этилиден)-малоновой кислоты.

Элементный анализ: С Н„ 04 Г М

345,308.

Найдено,Ъ: С 55,7; Н 5,5;М 3,5;

F 14,6.

Вычислено,Ъ: С 55,65; Н 5,25;

N 4,05; F 16,5. б) Этиловый эфир 4-окси-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой 4() кислоты.

5 г Полученного продукта вводят в 10 см дифенилового эфира. Полученную суспензию нагревают до 240 С. 45

Дают остынуть до комнатной температуры. Выпаривают дифениловый эфир, забирают полученные кристаллы в

20 смЗ изопропилового эфира. После фильтрации получают 2,9 r этилового эфира 4-окси-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, плавящегося при 165 С. в) 4-Окси-2-метил-8-трифторметил -3-хинолинкарбоновая кислота.

19,4 г полученного продукта вво;дят в суспензию в 162 см9 1 н. раствора едкого натра.. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, промывают эфиром и подкисляют до рН 1 60 при помощи 1 н. соляной кислоты.

Получают осадок, который отфильтровывают, промывают-водой и сушат.

Таким образом получают 16,6 г 4-.ок- си-2-метил-8-трифторметил-3-хино- 65 линкарбоновой кислоты, плавящейся при 260ОС.

r) Хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Действуя как в фазе r примера 3, получают хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Пример 5. 4-Окси-N-(2-тиазолил)-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере 1, но исходя из 9 r хлорангидрида 4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты и

4,35 г З-аминотиазола, получают

4,3 г 4-окси-М-(2-тиазолил)-3-хинолинкарбоксамида, плавящегося при

349-350 С.

Хлорангидрид 4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты получается следующим образом.

Вводят 8,2 г 4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты в 160 см бензола.

К полученной суспенэии прибавляют

3,8 см хлористого тионила. Полученную суспензию нагревают в, течение

1 ч с обратным холодильником.

После охлаждения полу. ают осадок,. который отсасывают, превращают в тесто с малым количеством безводного бензола и сушат; Таким образом получают 9 г хлорангидрида 4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты, плавящегося при температуре выше 260 С.

Пример 6. 2-Этил-4-окси-М-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

При перемешивании и в инертном газе вводят 11 r 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3,85 г амино-2-тиазола и 7,94 г дициклогексилкарбодиимида в 110 см диметилформамида.

Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 72 ч,фильтруют, выпаривают диметилформамид из фильтрата и забирают остаток в 100 см

5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия.

Фильтруют, промывают водой до рН б и получают 11,9 г сырого продукта.

Полученный продукт очищают хроматографическим способом и элюируют смесью хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Собирают фракцию, имеющую и около 0,18,доводят досуха и получают 7,6 г продукта, который перекристаллизуют в уксусной кислоте. Получают 6,5 г 2-этил 4-окси-й-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3- .

-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 240 С . .1

Элементный анализ: С << Н 1 М 0 Fg

367, 348.

Найдено,В: С 52,6; H 3,5;0 11,4

l4 9,0; F 15,3.

Вычислено,Ъ: С 52,30р Н 3,30у

0 11,44; и 8,72; F 15,51.

867299

5 (О

S5

Исходная 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образом.

a) N- (2-(трифторметил)-фенил -пропанамид.

В 480 см ацетона вводят 48,3 r

О-трифторметиланилина и 36,42 г триэтиламина. В течение 0,5 ч, выдерживая температуру 20-30 С, прибавляют

33,3. r хлористого пропионила.Оставляют в контакте 12 ч, фильтруют, собирают фильтрат, выпаривают ацетон и полученный остаток забирают в 500 см этилового эфира уксусной кислоты. Промывают 10%-ным раствором карбоната калия, а затем водой до рН б, 1 н. раствором соляной кислоты, а затем заново водой до рН б. Сушат над сернокислым магнием, обрабатывают активированным углем, упаривают и собирают 65 г сырого продукта, который очищают промывкой в ледяной эссенции. ПолучаЮт 43 г N-(2-(трифторметил)-фенил) -пропанамид. T. пл, 86 С. б) Хлорангидрид И-(2-(трифторметил)-фенил)-пропанимидокислоты.

Вводят в суспензию 19 г пентахлорида фосфора в 25 см толуола и прибавляют в течение около 15 мин 18 r й- (2-(трифторметил)-фенил) -пропанамида в растворе в 150 см толуола.

По окончании выделения газа нагре вают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем выпаривают толуол в вакууме. Собирают 19 r хлорангидрида N-f2-(трифторметил)-фенил)—

-пропанимидокислоты (желтое масло). в) Этиловый эфир 2- 1-(2-.(трифторметил)-фениламино)-проп-1-илиден)—

-малоновой кислоты.

3,64 г магния вводят в 3,4 см 3 абсолютного этанола и 0,34 см тетрахлорметана, оставляют в контакте несколько минут и прибавляют 88,5 см безводного эфира в течение около

20 мин. Затем в течение 15 мин прибавляют 24 r этилового эфира малоновой кислоты в 13,6 см>абсолютного этанола и 17 см безводного эфира.

Рефлюкс выдерживается в течение 1 ч.

Затем выпаривают эфир, замещая его постепенно 40 см сухого толуола.

После этого прибавляют 20 см толуола и перегоняют азеотропную смесь толуол-этанол . T. хиП, 76-77 С при б

68% этанола) . Когда чистый толуол перегоняется, заново ставят холодильник, дают достигнуть комнатной температуры и получают этоксимагнийорганическое соединение этилового эфира малоновой кислоты.

В полученное соединение наливают в течение 30 мин при комнатной температуре 35,35 г хлорангидрида N- Г2вЂ(трнфторметил)-фенил пропанимидоила в растворе в 30 см3сухого толуола.

Выдерживают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают на смесь

150 см 2 н. раствора соляной кислоты и 150 r льда. Экстрагируют эфиром, промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, а затем водой до рН 6. Сушат над сернокислым магнием, обрабатывают активированным углем и выпаривают. Получают 53 r этилового эфира ?-(1-(2-(трифторметил)-фенил-амино)-проп-1-илиден) -малоновой кислоты (желтое масло). г) Этиловый эфир 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Вводят в суспензию 53 г этилового эфира 2- (1-(2-(трифторметил)-фениламино)-проп-1-илиден7 -маленовой кислоты в 50 см дифенилового.эфира и нагревают в течение 30 мин на бане при 240 С. Этанол перегоняется. Выпаривают дифениловый эфир и забирают остаток в 100 см изопропилового эфира. После фильтрации и промывки два раза 10 см изопропилового эфира собирают 19 r этилового эфира 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты..Т. П.П.129 С. д) 2-Этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Растворяют 5 r этилового эфира

2-этил-4- окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 25 см

3 раствора едкого натра при 36 и 50 см этанола.

Нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч,дают охладиться и выпаривают этанол. Прибавляют 100 см ледяной воды, промывают хлористым метиленом, а затем медленно подкисляют прибавкой 2 н. раствора соляной кислоты, выдерживая температуру ниже

15ОС. Отфильтровывают нерастворимое вещество, промывают водой до рН б и получают 4,4 г 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т,йд.174оС

Пример 7. 4-Окси-2- ((1-метил(этил)-й-)-2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

При перемешивании и в атмосфере инертного газа вводят 6,3 r 4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,1 r амино-2-тиазола и 4,74 r дициклогексилкарбодиимида в 130.см диметилформ амид а.

Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 72 ч, фильтруют, выпаривают диь:зтилформамид из фильтрата и забирают остаток в

50 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Фильтруют, промывают водой до рН 6 и получают 8 r сырого продукта.

Сырой продукт очищают хроматографическим способом и элюируют смесью хлористый метилен-этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Собирают фракцию К около 0,25, доводят досуха и получают б r продукта, который

867299

65 перекристаллизуют в ацетоне. Получают 4,2 г 4-окси-2- ((1-метил-{этил)-М )-2-тиазолил| -8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов. f.пд. 213 С.

Элементный анализ: С Нм О М SF

381,368.

Найдено,Ъ: С 53,бр Н 3,7g М 10,9;

5 8,6; Г 15,1.

Вычислено,%: С 53,53; Н 3,70> ,N 11,02; S 8,40; F 14,94.

Исходная 4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образом. а) N — (2-(трифторметил)-фенил -2-метилпропанамид. е

В 470 см3ацетона вводят 46,7 г о-трифторметиланалина и 32,6 г триэтиламина. Прибавляют в течение

15 мин, выдерживая температуру око- . ло 15ОС, 34,5 r изобутирилхлорида.

Выдерживают еще 30 мин при 15 С и дают заново дойти до комнаткой температуреры. Оставляют в контакте

12 ч, фильтруют, собирают фильтрат, выпаривают ацетон.и забираюТ получегный остаток в 700 см,этилового эфира уксусной кислоты, Промывают 103ным раствором карбоната калия,а затем водой до рН б, а потом 1 н. раствором соляной кислоты и еще раз водой до рН 6.

Сушат над сернокислым магнием,обрабатывают активированным углем,упаривают и собирают 68 r сырого продукта, который очищают промывкой гексаном. Получают 60 г N-(2-(трифторметил)-фенил1 -2-метилпропанамида. т,.йл,114 С. б ) Хлорангидрид М- (2- (трифторметил)-фенил) -2-метилпропанимидокис- . лоты.

Вводят в суспензию 11,.45 пента-хлорида фосфора в 25 см толуола и прибавляют в течение 15 мин 11,56 г

М- 12-(трифторметил)-фенил) -2-метилпропанамида в растворе в 200 cM3толуола..

По окончании газового выделения нагревают с обратным холодильником в течение, 1,5 ч, а затем выпаривают толуол в вакууме.

Собирают 12,4 г хлорангидрида

N- f2-(трифторметил)-фенил) -2-метилпропанимидокислоты (желтое масло). в) Этиловый эфир 2-(1-(2-(трифторметил)-фениламино)-2-метилпроп1-илиден) -малоновой кислоты.

Действуя как в фазе в примера б, но исходя из 134 г магния и 8,8.r этилового эфира малоновой кислоты, получают этоксимагнийорганическое соединение этилового эфира малоновой кислоты.

К полученному соедиНению прибавляют в течение. около 30 мин при комнатной температуре 12,4 г хлорангидрида N- (2-(трифторметил)-фенил -25 t0

-метилпропанимидокислоты в растворе в 10 см сухого толуола.

Выдерживают 45 мин при комнатной температуре и выливают на смесь 50 см

2 н. раствора соляной кислоты и 50 г льда. Экстрагируют эфиром, проьывают

5%-ным раствором бикарбоната натрия, а затем водой до рН б.

Сушат над сернокислым магнием,обрабатывают активированным углем и упаривают. Получают 18 r этилового эФира 2-(1-(2-(трифторметил)-фениламино)-2-метил-проп-1-илиден) -малоновой кислоты (желтое масло). г) Этиловый эфир 4-окси 2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Растворяют 16 r этилового эфира

2- (1-(2-трифторметил)-фениламино)-2метил-проп-1-илиден) -малоновой кислоты в 16 см дифенилового эфира и. нагревают в течение 15 мин на бане при 240 С. Этанол перегоняется. Дифениловый эфир выпаривается и получают коричневое масло, которое употребляют без всякой очистки в следующей фазе. д) 4-Окси-2-(1"метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Растворяют 14 г этилового эфира

4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в

75 см раствора едкого натра при 36

3 о и 150 см этанола.

Нагревают с обратным холодильником 6 ч, дают остынуть и выпаривают этанол.

Прибавляют 150 см ледяной воды, промывают хлористым метиленом, а затем медленно подкисляют прибавкой 2 н. раствора соляной. кислоты, выдерживая температуру ниже 15 С. Отфильтровывают нерастворимое вещество, промывают водой до рН б я получают 6,9 г 4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; (Т.пл. 204оС.

Пример 8. 4-Окси-2-пропил-М-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере б, но исходя йз 6,3 г 4-окси-2-гропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,1 г амино-2-тиазола, в при- . сутствии дициклогексилкарбодиимида в диметилформамиде получают 2,5 г 4- окси-2-пропил-N.(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов;с Т.пл. 222 С после перекристаллизации в уксусной кислоте.

Элементный анализ: C„ H<< F>N>0

381,36.

Найдено,%: С 53,6; Н 3,7;N 11,0:

S 8 5; F 14,9.

Вычислено, Ъ: С 53,53; Н 3,70>

N 11r02s S 8i40i 14ю94 °

867299

Исходная 2-пропил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образом. а) N-(2-(трифторметил)-фенил)-бутанамид.

Действуя как в фазе а примера 6, но исходя из 32,2 г о-трифторметиланилина и 23,44 r хлористого бутирила, получают 24,4 г N-(2-(трифторметил)-фенил) -бутанамида;

T.пл.76 С. б) Хлорангидрид М-(2-(трифторметил)-фенил1-бутанимидокислоты.

Действуя как в фазе б примера 6, но исходя из 23,1 г М- (2-(тpифтopметил)-фенил) -бутанамида и 22,9 г пентахлбрида фосфора, получают 24,8 r хлорангидрида N- (2-(трифторметил)—

-фенил) -бутанимидокислоты (масло), в) Этиловый эфир 2- (1-(2-(трифторметил)-фениламиио) -бут-1-илиден)-малоновой кислоты.

Действуя как в фазе в примера 6 но исходя из 24,8 г хлорангидрида

N- (?-(трифторметил)-фенил) -бутанимидокислоты и этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, получают 37 r этилового эфиРа 2- (1-(2-,òðèôòîðìåòèë)-фениламино) -бут-1-илиден)-малоновой кислоты (масло).

r) Этиловый эфир 4-окси-2-пропил -8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Действуя как в фазе г примера 6, но исходя из 37 r этилового эфира

2- (1-(2-(трифторметил)-фениламино)—

-бут-1-илиден) -малононой кислоты, получают 15,6 г этилового эфира

4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3о

-хинолинкарбоновой кислоты, Т.пл 98 С после перекристаллизации в гексане. д) 4-Окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Действуя как в фазе д примера 6, но исходя из 13,5 r этилового эфира

4-окси-2-пропил-3-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получают 12,3 г 4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты;Т.пл. 148 С после перекристаллизации в изопропаноле.

Пример 9. 2-Бутил-4-окси-й-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере б, но исходя из 6,8 r 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,17 г амино-2-тиазола, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в диметилформамиде поЛучают сырой продукт, который растворяют в

1 н. водном растворе гидроокиси натрия и осаждают, прибавкой соляной кислоты. Собирают 4,15 r 2-бутил-4-окси-М-(2-тиазол .л)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов,T.пл.181 С пос3 ле перекристаллизации в изопропаноле.

Элементный анализ: С Н F3 N 3025= — 395, 407.

Найдено,%: С 54,8; Н .4 1lF 14i5r

N 10,4; S 8,3.

Вычислено,Ъ: С 54,68; Н 4,08

1 .14,41; N 10,62; 5 8,11.

Исходная ".-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образом. а) N-(2-(трифторметил)-фенил1-пен(О

Действуя как в фазе а примера 6, но исходя из 32,22 r о-трифторметиланилина и 26,52 г хлорангидрида валерьяновой кислоты, получают

20,63 r N --(2-(трифторметиЛ) -фенил)—

1З -пентанамида; T.пл. 63 С.

6) Хлорангидрид N-(2-(трифторметил)-фенил) -пентанимидокислоты.

Действуя как в фазе б примера 6, но исходя из 20 r N-(2-(трифторме20 тил)-фенил) †.пентанамида и 19 r пентахлорида фосфора, получают 22,05 г хлорангидрида N-(2-(трифторметил)-фенил) -пентанимидокислоты (масло). в) Этиловый эфир 2- (1-(2-(трифторметил)-фениламино) -пент-1-илиденмалоновой кислоты.

Действуя как в фазе в примера 6, но исходя иэ 22,05 г хлорангидрида

N-,"2-(трифторметил)-фенол) -пентанимидокислоты и приготовленного из

14,62 г этилового эфира малоновой кислоты этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, получают 31,68 г этиловоФз эфира 2-(1-(2-(трифторметил)-фениламино)-пент-1-илиден) -малоновой кислоты (масло).

r) Этиловый эфир 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

40 Действуя как в фазе Г примера 6, 1но исходя из 30,7 r этилового эфира 2-(1-(2-(трифторметил)фениламино)-пент-1-илиден) -малоновой кислоты, получают 10 г этилового эфира 2-бу45 тил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; T. пл. 68-69 С ° д) 2-Бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Действуя как в фазе Д примера 6, но исходя из 9,9 г этилового эфира

2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получают

7,42 г 2-бутил-4-окси-8-трифторме тил-3-хинолинкарбоновой кислоты;

Т.пл. 140-141 С после перекристаллизации в изопропаноле.

П р.и м е р 10. 4-Окси-2- ((2-метил)-пропил1 -N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере б, но исхо60 дя из 10,02 г 4-окси-2- ((2-метил)-nponaa) -8-трифторметил-3-хинолинкарбОИОВОЙ кислОты и 3 2 Г амино-2-тиазола, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в диметилформами65 це получают 4,03 r 4-окси-2- ((2-ме13

l4

867299

60 тил)-пропил)-М-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов;Т.пл. 170171 С после перекристаллизации в изопропаноле.

Исходная 4-окси-2- ((2-метил)-пропил -8-трифторметил-3-хинолинкарбо5 новая кислота получается следующим оЬразом . а) N-(2-(трифторметил) -фенил) -3-метилбутанамид.

Действуя как в Фазе а примера 6, но исходя из 40,28 г о-трифторметил аналина и 33,16 г хлорангидрида изовалерьяновой кислоты, получают

45, 85 г М- (2-(трифторметил)-фенил) -3-метилбутанамида; Т.пл. 99-100 С. 15 б) Хлорангидрид N- (2-(трифторметил)-фенил) -З-метилбутанимидокислоты.

Действуя как в фазе б примера 6, но исходя из 45 г N- 2-(трифторметил)-фенил) -3-метилбутанамида и 42,02 r Щ пентахлорида фосфора, получают

47,95 г хлорангидрида М- (2-(трифторметил)-фенил) -3-метилбутанимидокислоты (масло).

a) Этиловый эфир 2-(1-(2-(TpHфторметил)-фениламино)-3-метилбут-1-илиден) -малоновой кислоты.

Действуя; как в фазе в примера б, но исходя из 47,95 г хлорангидрида

М- (2-(трифторметил)-фенил) -3-метилбутанимидокислоты и этоксимагнийор30 ганического соединения этилового эфи-. ра малоновой кислоты, приготовленного из 31,89 r этилового эфира малоновой кислоты, получают 72,45 г этилового эфира 2- (1-(2-(трифторметил)-фениламино)-3-метилбут-1-илиден) -малоновой кислоты (масло). г) Этиловый эфир 4-окси-2- ((2-метил)-пропил) -8-трнфторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты. 40

Действуя как в фазе г примера б, но исходя из 72,45 r этилового эфира 2- (1-(2-(трифторметил)-фениламин)-3-метилбут-1-илиден) -малоновой кислоты, получают 44,7 r этилового эфира 4-окси-2- ((2-метил)-пропил)-8-трифторметил) -3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. 100 С ° д) 4.-0кси-2- ((2-метил) -пропил) -8"

-трифторметил-3-хинолинкарбоновая 50 кислота.

Действуя как в Фазе д примера б, но исходя из 20,14 г этилового эфира 4-окси-2- ((2-метил)-пропил) -8-

:-трифторметил-3-хинолинкарбоновой

55 кислоты, получают 17, 15 r 4-окси-2- ((2-метил)-пропил) -8-трифторме- тил-3-хинолинкарбоновой кислотыу

Т.пл. 200 С.

II р и м е р 11. 2,4-Диокси-йвЂ(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Нагревают с обратным холодильни сом в течение 2 ч смесь 6,02 г этилового эфира 2,4-диокси-8-трифторметил-3-хинолиикарбоновой кис- 65 лоты в 200 см ксилола и 2 r амино-2-тиазола в присутствии 20 r силилорита К20.

После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 5,54 r 2,4-диокси-М-(2-тиаэолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксимида в виде бесцветных кристаллов> Т.пл. 260 С.

Элементный анализ: C+ Н Г N 0>S

355,297.

Найдено,%| С 47,3; Н 2,2;

N 11,8; F 16,2; S 9,2.

Вычислено,%: С 47,33 Н 2,27;

М 11,83; F 16,04; S 9,02.

Исходный этиловый эфир 2,4-диокси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты получается следующим образом. а) Метиловый эфир 2-амино-3-(трифторметил)-бензойной кислоты.

Р у .24 62 г 2-амино-3- (трифторметил)9

-бензойной кислоты вводят в 200 сМ безводного метанола. Барботируют газообразную соляную кислоту с рефлюксом в течение 22 ч. Упаривают, забирают эфиром, проьывают водой, а затем при помощи 10%-ного раствора карбоната.калия и впоследствии водой доводят до нейтральности. Выпаривают эфирную фракцию и получают

20,64 г метилового эфира 2-амино-3-(трифторметил)-бензойной кислоты в виде масла; Т. л. 56-58 С. б) Метиловый эфир 2-(3-этокси-3-оксопропиониламино)-3-триформетилбензойной кислоты.

24,4 г метилового эфира 2-амино-3-(трифторметил)-бензойной кислоты и 18,36 г хлористого метилена вводят в 66 си безводного бензола. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, промывают водой, а затем при помощи 10%-ного раствора карбоната калия и впоследствии водой доводят до нейтральности.

Упаривают и получают, 35,75 r метилового эфира 2-(3-этокси-3-оксопропиониламино)-3-трифторметилбензойной кислоты, Т.пл. 87 С. в) Этиловый эфир 2,4-диокси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

35,66 г метилового эфира 2-(3-этокси-3-оксопропиониламино-(3-трифторметил)-бензойной кислоты вводят в 800 см безводного эфира в присутствии этилата натрия, приготовленного из 2,69 r натрия и 54 см этанола.

Полученный продукт отсасывают, заново растворяют в воде и доводят рН до 1 прибавлением 20%-ной соляной кислоты

Собирают 30,56 r этилового эфира

2 4-диокси-8-трифторметил-3-хинолинI о карбоновой кислотыу T.ïë. 190 С.

Пример 12. 4-Окси-2-Фенил-М-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере 6, но исходя иэ 8,9 r 4-окси-2-фенил-8-три15

867299 фторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,70 г амино-2-тиазола, в присутствии 6, 12 г дициклогексилкарбодиимида и в 60 см диметилформамида .получают chlpoA продукт, который растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и заново осаждают прибавкой соляной кислоты.

Собирают 4,42 г 4-окси-2-фенил— N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов; T.ïë. 238 С после перекристаллиэации в уксусной кислоте.

Элементный анализ Спо Н Г5Н 015

415,397.

Найдено,Ъ: С 58,0; Н 2,8;F 13,8;

N 10 0; 5 8,0.

Вычислено, Ъ: С 57, 83; Н 2, 91;

F 13,72; N 10,11; S 7,72.

Исходная 4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-xинолинкарбоновая кислота получается следующим образом. а) й- (2-(трифторметил)-фенил)—

-бензамид.

Действуя как в фазе а примера б, но исходя из 40,28 r о-трифторметиланилина и 35,14 г бензоилхлорида, в присутствии 25,3 г триэтиламина и в среде 400 см ацетона получают

41,45 г N-(2-(трифторметил)-фенил)—

-бензамида; Т.пл. 146 С.

° б) Хлорангидрид N- (2-(трифторметил)-фенил) -бензолкарбоксимидокислоты.

Действуя как в фазе б примера 6, но исходя из 26,52 r й- (2- (трифторметил)-фенил) -бензамида и 22,9 r пентахлорида фосфора, в суспензии в 160 см сухого толуола получают

28,8 r хлорангидрида й- (2-(трифторметил)-фенил) -бензолкарбоксимидокислоты (масло). в) Этиловый эфир 2- 1фенил- {2-(трифторметил)-фениламино)-метилен) -малоновой кислоты.

Действуя как в фазе В примера б, но исходя из 2,6 r хлорангидрида

И- (2-(трифторметил)-фенил)-бензол° карбоксимидокислоты и этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, приготовленного из 2,68 r магния и 17,6 г этило вого эфира малоновой кислоты, получают 32,6 г этилового эфира 2 -(фенил-(2-(трифторметил)-фениламино)—

-метилен) -малоновой кислоты:Т щ 84 С. о

r) Этиловый эфир 4-окси-2"фенил-В-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кис,лоты.

Действуя как в фазе Г примера 6, но исходя из 31 56 г этилового эфира 2- (фенил-(2-,(трифторметил)-фениламино)-ацетилен) -малоновой кислоты в 32 см.дифенилового эфира, получают 23,56 г этилового эфира 4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислотыу T.пл. 114 С.

10 l5

4S

65 д) 4-Окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Действуя как в фазе д примера б, нс исходя из 12,64 r этилового эфира

4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, 35 см раствора едкого чатра при 36 С и 70 см этанола при 95 С, и,нагревая с обратным.холодильником в течение 5,5 ч, получают 9,06 г 4-окси-2-фенил-8— трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислотыу Т.пл. 204О С.

Пример 13. 4-Окси-2-фенилметил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере б, но исходя из 8,6 r 4-окси-2-geqwrMerHz-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,47 r амико-2-тиазола, в присутствии 5,59 r дициклогексилкарбодиимида и в 125 см" диметилформамида получают сырой продукт, который растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и заново осаждают прибавкой соляной кислоты.

Собирают 2,76 r 4-окси-2-фенилметил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде кристаллов, слегка окрашенных в цвет охры; Т „p, 256 С.

Элементный анализ: С1 Н д Р и >0 5.

Найдено,Ъ: С 58,6; Н 3,2>

F 13,4; М 9,7; 5 7,6.

Вычислено,Ъ: С 58,74; Н 3,28;

Р Ь3,27; N 9,78; 5 7,46.

Исходная 4-окси-2-фенилметил-8-

-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следукщим образом а) й-2-. (трифторметил)-фенил)—

-бензолацетамид.

Действуя как B фазе а примера 6, но исходя из 40,28 r o-трифторметиланилина и 42,5 r хлорангидрида фенилуксусной кислоты, в присутствии

27,83 г триэтиламина, и в среде

400 см бензола получают 29,85 г М- 2-(трифторметил)-фенил) -бензолацетамида; T.пл. 104 С после перекристаллизаций в гексане. б) Хлорангидрид й-(2-(трифторметил)-фенил) -бенэолэтанимидокислоты.

Действуя как в фазе Б примера б, но исходя из 27,92 r N-(2-(трифторметил)-фенил -бензолацетамипа и

22,9 г пентахлорида фосфора,в суспензии в 170 ем сухого толуола получают

30,4 г хлорангидрида N-(2-(трифторметил)-фенил} -бензолэтанимидокислоты в) Этиловый эфир 2- (2-фенил-1-(2-(трифторметил)-фениламино)-этил-1-илиден) »малоновой кислоты. действуя как в фазе в примера б, но исходя из 30,4 г хлорангидрида й-12-(трифторметил)-фенил) -бензолэтанимидокислоты и этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, приготовленного из .2,68 г магния и 17,6 r этилово- го эфира малоновой кислоты, полу17

867299 чают 44,56 г этилового эфира 2-(2-фенил- 1-(2-(трифторметил)-фениламино)-этил-1-илилен) -малоновдй кислоты.

r) Этиловый эфир 4- окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Действуя как в фазе г примера 6, но исходя из 44,5 r этилового эфира

2- (2-фейил-1 †(2-(трифторметил)-фенил амино)-этил-1-илиден) -малоновой кислоты в 45 см дифенилового эфира,поЪ лучают после хроматографии 12,7 г этилового эфира 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, Т,пл. 99 С после перекристаллизации в этаноле. д) 4-Окси-2-фенилметил-8-трифтор- 15 метил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Действуя как в фазе д примера 6, но исходя из 9,4 г этилового эфира

4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты,25,2 см О

3 раствора едкого натра при 36 С и

51 см этанола при 950 С, и, нагревая с обратным холодильником, получают

7,3 г 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. 252 C °

ОМ

OOH

Формула изобретения

3-хи- где R u R имеют указанные значе30

2 3 ния, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

-1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, с. 384-390..

ОК

Н р см

Я ч

Составитель Г. Жукова

Техред M.Ãîëèíêà Корректор.Г. Orap

Редактор Г. Кацалап

Тираж 446 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,. Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 8117/84 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, Ул. Проектная,4

Способ получения производных нолинкарбоновой кислоты формулы где R< - трифторметил или водород

R — атом водорода или метил;

R — тиазолил или имидазолил;

R 4 - атом водорода, гидроксил, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, фенил, бензиг при условии, что,если

R< — трифторметил, то и атом водорода и R* не является радикалом тиаэолилом, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что кислоту формулы II где й„ и й4 имеют указанные значения, или ее функциональное производное, подвергают взаимодействию с соединен нием формулы III