Способ получения производныхбензо(c)хинолина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскию

Социалистических

Республик

oi)812173 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.з (22) Заявлено 210878 . (21) 2480912/

/2649902/23-04 (23) Приоритет 170577 (32) 17. 05. 76

С 07 О 221/02

/ А 61 1С 31/47

Госуаарстаениый «оммтет

СССР оо аеяам азобрете«ий

«открыт«й (33) cl11A (31) 687332

Опубликовано 070381.бюллетень Йо 9 (53) УЛК 547. 836, ° 3. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 100381

Иностранец

Майкл Росс Джонсон (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (СШЛ) (71) Заявитель (54) СЙОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ВЕНЗО(с)ХИНОЛИНЬ

X !

О

«9 б 1- z-w

Я сно

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных бензо (c)хинолнна общей формулы тт

К де R — атом водорода нли ацетил;

R2 атом водорода. С1-Сб-алкил

1 или -(СН )„-С + где и 1 нли 2;

R — атом водорода или С -С -алЪ кил;

Z — С -C„--алкилеи С -с -- алки1 е т, ленокси; 20

W — атом водорода или фенил, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов и промежуточных продуктов для их синтеза. 25

В литературе описана.альдольная конденсация альдегидов (1) .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных бензо(с)хина-3() лина, являющихся биологически активными соединениями, а также промежуточными продуктами для их синтеза.

Предлагается способ получения соединений формулы 1, который заключает-, ся в том, что соединение общей формулы

0 где йт .йз .КЗ 1 и Ч имеют указанные выае значения

R — атом водорода или формил, подвергают действию неорганического основания и целевой продукт выделяют.

Соединения формулы Х содержат асимметрические центры в положениях ба и/или 10а, при замещении в 3-, 5-, 6- или 9- положении могут быть дополнительные асиьваетрические центры.

Диастереоизомеры с 98-конфигурацией препочтительнее 94-изомеров ввиду их большей биологической активности.

По той же причине транс (ба, 10а)812173

-диастереоизомеры предпочтительнее цис-(б, 10а)-изомеров.

Получение исходных соединений. .Пример 1. Этил-дВ-З-(3,5-ди>, метоксианилино) -бутират.

Смесь 3,5-диметоксианилина (95,7 г, 0, 624 ммоль), ацетоуксусного эфира (87,2 мл, 0,670 ммоль), бензола

{535 мл) и ледяной уксусной кислоты (3,3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин в атмосфере азота, воду собирают с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обесцвечивают активированным углем, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают этил- >5

-3-{3,5-диметоксианилино)-2-бутеноат в виде масла (168,7 г).

Этил-3-(3,5-днметоксианилино)-2-бутеноат (5,0 r, 18 ммоль)в уксусной ледяной кислоте (42 мл) и окись пла- 20 тины (250 мг) гидрируют-при 3,5 атм в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, добавляют бензол (50 мл) и раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 25 маслообразного продукта. Масло раст° воряют в хлороформе, раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия. Далее его сушат (NgSG+), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения маслообразного продукта (5,1 г). повторение описанной процедуры 35 с использованием 168,7 г этил-3-(3,5-диметоксианилино)-2-бутеноата, ледяной уксусной кислоты (320 мл) и окиси платины (2,15 г) привод к получению 160,8 г нужного продукта.

Пример 2. Этил-d,В-З-(3,5диметоксианилино)-бутират.

К раствору хлоргидрата 3,5-диметоксианилина (370 r i,45 моль),метанола (4,5 л) и ацетоуксусного эфира 45 (286,3 r, 2,64 моль) в круглодонной колбе объемом 12 л, снабженной механической мешалкой и обратном холодильником, добавляют цианоборгидрид (54 r, 0,73 моль) в одну порцию. tIoc- >0 ле прекращения кипения (10 мин)смесь нагревают на водяной бане в течение еще 20 мин. К охлажденной реакционной смеси добавляют дополнительно цианоборгидрид натрия (5,4 г, 0,07 моль) и ацетоуксусный эфир (28,6 г, 0,26.моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в, течение 30 мин.

Процесс повторяют еще раз °

Реакционную смесь разделяют на части, выливают 500 мл в смесь 1 л 40 ледяной воды 500 мл: хлористого метилена, разделяя слои и промывая водную фазу дополнительным количеством хлористого метилена (100 мп ). Этот процесс повторяют, используя порции 5 по 500 мл до тех пор, пока не обработают всю реакционную смесь.

Слои метиленхлорида объединяют и сушат (HgSO< ), обесцвечивают активированным углем, фильтруют и выпаривают до получения масла желтого цвета.

Избыток ацетоуксусного эфира перегоняют (при температуре масляной бани 130 С и давлении 1-5 мм рт.ст.).

Остается сырой этил-d,g -3-(3,5-диметоксианилино)-бутират (вязкое мас- . ло янтарного цвета) в количестве

376 r (выход 72%), который используют без дальнейшей очистки. Строение продукта подтверждено данными ЯМР-спектра.

Пример 3.. Этил-0,0-3-(3 5диметоксианилино)-гексаноат.

B результате конденсации.хлоргидрата 3,5-диметоксианилина и этилбутирилацетата по способу, описанному в примере 2, получают этил-4,Е -3-(3,5-диметоксианилино)-гексаноат.

Его превращают в хлоргидрат добавлением хлористого водорода к раствору в хлористом метилене, т.пл. 127129,5оС. После перекристаллизации из смеси циклогексан-бензол (5:1) получают анилитический образец, т.пл. 126-128 5ОС.

Найдено,Ъ: С 57,89, Н 7,74; .

М 4,40.

С, К О М НСЕ.

Вычислено,Ъ: С 59,91, Н 7,90;

М 4,22.

m/е 295 (m+) . ъ

П p e p 4. d,Ð -Ýòèë-3- ((3,5- .

-диметокси-М-этоксикарбонил)-анилино) -бутират.

Способ A. Этилхлорформиат(71,4 мл, 0,75 моль) добавляют по каплям в течение 45 мин к смеси этил-3-(3,5-диметоксианилино)-бутирата (159,8 г, 0,598 моль), хлористого метилена (100 мл) и пиридина (100 мл, 1,24 моль) при 0 С в атмосфере азота..

Смесь перемешивают в течение 40 мин, добавляют этилхлорформиат и выливают в смесь хлороформа (750 мл) и ледяной воды (500 мл). Слои хлороформа разделяют, последовательно промывают 10%-ной соляной кислотой (3 500 мп), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 х 300 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (1 400 мл), затем сушат (NgSOy). Полученный раствор обесцвечивают активированным уг- . лем и концентрируют при пониженном давлении до получения масла (215 г).

Продукт используют без дальнейшей очистки

Способ Б. В атмосфере азота смесь . этил-3-(3,5-диметоксианилино)-бутйрата (376 r, 1,4 моль), метилена хлористого (1,4 л) и безводного карбоната кальция (388,8 г, 2,81 моль) .

812173 перемешивают и охлаждают в бане со льдом до 0-5 С. Затем сразу добавляют этилхлорформиат (153 r, 1,41 моль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч, далее еще раз добавляют зтилхлорформиат (153 r, 1,41 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтрованием удаляют карбонат кальция. Фильтрат, окрашенный в красный цвет, промывают последовательно содой (2 х 1000 мл), раствором соли (1 х 500 мл), сушат (MgSOy) и затем обесцвечивают н выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают 439 г сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.

Пример 5. 4 Я -3- ((3,5-Диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино1 масляная кислота.

Способ A. Этнл-3- ((3,5-диметоксн-й-этоксикарбонил)-анилино) -бутират (202 r, 0,595 моль.), водный раствор гидроокисн натрия (595 мл, 1 н.) перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Реакционную смесь концентрируют до объема 600 мл ри пониженном давлении, полученный концентрат разбавляют водой до объема

1200 мл и экстрагируют этилацетатом (3 х 750 мл), Водный слой подкисляют

10Ъ-ной соляной кислотой до рН 2 и снова экстрагируют этилацетатом (3 х 750 мл). Экстракты соединяют, промывают солевым. раствором, высушивают (MgSO@),.отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и получают указанный в заглавии продукт в виде масла (163,5 г 88,2%).

Способ В. В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, снабженную механической мешалкой и дефлегматором, загружают раствор этил-3- ((3,5диметокси-N-карбонил)-анилино) -бутирата (439 r, 1,41 моль) в этаноле (2 л). К смеси добавляют гидроокись натрия (2 л, 1 н.) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником на водяной бане в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в 5 л ледяной воды и экстрагируют 1 л диэтилового эфира (порциями по 500 мл).

Водный слой охлаждают, добавляют 1 л ледяной воды, далее подкисляют концентрированной соляной кислотой (1,75 мп, 2,1 моль) и экстрагируют

1 л хлористого метилена (порциями по 250 мп).

Слои метиленхлорида соединяют и сушат над сульфатом магния, обесцвечивают активированным углем и выпаривают досуха. При этом получают вязкое желтое масло. После кристаллизации из смеси .простой эфир — циклогексан (152 мл) получают 224 г (55,3%) ,кристаллического продукта, т.пл. 7880 С. Этот продукт используют без дальнейшей очистки на последуюшей стадии.

Аналитический образец, полученный при перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан (1:5), плавится при

89-91 С.

Найдено,Ъ: С 58/08, Н б, 65;

N 4,46

C 5 Н 2„О,6 N.

Вычислено,Ъ: С 57,86, Н 6,80 и 4,50.

Пр име р б. d è0 -3-((3,5диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино)-масляные кислоты.

В 500 мл хлористого метилена раст15 воряют смесь d,E -3- ((3,5-диметокси-N-этоксикарбонил)-анилино)-масляной кислоты (136,6 r, 0,44 моль) и -эфедрина (72,5 r, 0,44 моль). Затем хлористый метилен отгоняют,в вакууме, в результате чего получают -эфедриновую соль d,8-3- ((3,5-диметокси-N-зтоксикарбонил)-анилино1 -масляной кислоты в виде масла,(д) = -20,0о (.с 1,0, СНСЦ ). Добавление простого эфира (500 мл) вызывает кристаллизацию белого твердого продукта, который отфильтровывают и сушат (102 г), т.пл. 114-116 С. После перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан (1:1) получают 71,1 г (34Ъ) Р -эфедриновой соли В-3- ((3,5-диметокси-N- этоксикарбонил)-анилино -масляной кислоты, т.пл. 126-127 С, Q.)25

-43 5о (с 1,0; СНСЮ ).

Найдено,Ъ: С 62,87; Н 7,64;

35 N

C2 Н 8 О> N2 .

Вычислено,Ъ| С 63,00, Н 7,61; и 5,88.

9 -Эфедриновую соль 0 -изомера пе4Q .ремешивают со смесью этилацетата (1000 мл) и 10Ъ-ной соляной кислоты (400 мл) в течение 10 мин. Органическую фазу выделяют, промывают 10Ъ-ной соляной кислотой (2 х 400 мл), сушат

4 и растворитель отгоняют при пониженном давлении до получения масла.

Кристаллизация масла из смеси этилацетат-гексан (400 мл, 1:1) приводит к получению 34,6 r 3 -3- ((3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилиио -ма ляной кислоты, т.пл. 96-97 С, о

Ы„ = -25,4 (c 1,0; СНСЕ, ) .

Йайдено,Ъ: С 57,90; Н 6,66; и 4,45

С 5 Н2106N

Вычислено,Ъ: С 57,86; Н 6,80; и 4,50.

Маточный раствор, оставшийся после перекристаллизации эфедриновой соли 3-изомера, обрабатывают соля о ной кислотой, как указано ранее, и получают, сырую Е -3- ((3,5-диметокси-N-этоксикарбонил)-анилино) -масляную кислоту. Обработка сырой кислоты d-эфедрином приводит после перекристаллиэации из простого эфира к

812173

ЗО получению d-эфедриновой соли d-изо- мера, т.пл. 124-126 С.

НайДено,Ъ: С 62,82; Н 7,47;

N 5., 97.

2 3 7 Т

Вычислено,Ъ: С 63,00; Н 7,61;

И 5,86, fAÖ = +44 0 (с 1,0; СМС ).

В-Эфедриновую соль превращают в

d"3- ((3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино)-масляную кислоту так же как осуществляют вышеописанную кон- ® версию 8-эфедриновой соли в свободную кислоту. После перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан (3:5) т.пл. 96-97 C.

Найдено,Ъ: С 57, 95, Н 6,57; 15 и 4,35

С15 Н2. Od N, Вычислено, Ъ: С 57, 86; Н 6, 80;

N 4,50, Пример 7. Метил-3- (3, 5-ди- 2О метоксианилино) -пропионат.

Смесь 3,5-диметоксианилина (114,9 г, 0,75 моль), метилакрилата (69,73 г, 0,81 моль) и ледяной уксусной кислоты (2 моль) кипятят с обрат- 5 ным холодильником в течение 20 ч, реакционную смесь концентрируют и затем перегоняют в вакууме, в результате чего получают .106,8 г {73,9Ъ) указанного продукта, т.кип. 174

179ОC/0,7 мм рт.ст.

Пример 8. d,O-Метил-3- (3-гидрокси-5-(5-фенил -2-пентил)-анилино)-пропионат.

Смесь 3-гидрокси-5-(5-фенил-2-пентил) -анилина (1,0 r), метилакрилата (345 мг) и уксусной кислоты .(0,1 мл) нагревают при 105-110ОC в течение суток. Охлажденный остаток растворяют в 100 мл этилацетата и дважды промывают насыщенным раство- 40 ром бикарбоната натрия (по 100 мл).

Затем органическую фазу сушат (HgS04) и выпаривают до получения сырого остатка, который хроматографируют на 130 г силикагеля, используя в ка- 4 .честве элюирующего растворителя смесь бензол-простой эфир. После элюирования менее полярных продуктов собирают 540 мг (40Ъ) d,Р-метил-3— (3-гидрокси-5-(5-фенил-2-пентил)—

-анилино1-пропионата. Строение полу56 ченного соединения подтвержено

ЯМР-спектром.

Пример 9. Метил-3- ((3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино1--пропионат.

Этилхлорформиат (2, 0 г, 8,4 моль) добавляют по каплям в течение 10 мин к смеси метил-(3,5-диметоксианилино)пропионата (1,0 мл, 10,5 ммоль), метиленхлорида (5 мл)и пиридина (5 мл) ф} при 0 С в атмосфере азота. Смесь пеа ремешивают при 0 С в течение 20 мин, а затем добавляют этилхлорформиат и перемешивают при комнатной температуре еще 20 мин. После этого реакционную массу выливают в смесь хлористого метилена (75 мл) и ледяной воды (50 мл). Слой хлористого метилена промывают последовательно 10Ъ-ной соляной кислотой (2 50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 х 30 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия(1 х 40 мл) н сушат (М9504), Затем его обесцвечивают активированным углем и концентрируют при пониженном давлении до получения масла (2,72 r). Продукт используют без дополнительной очистки.

Пример 10. 3- ((3,5-Диметокси-N-этоксикарбонил)-аннлино)-пропионовая кислота.

Метил-3- f(3,5-днметокси-N-этоксикарбонил)-анилино) -пропионат (2,72 r, 8,36 ммоль), водную гидроокись натрия (8,4 мл 1 н.) и этанол (8,4 мл) перемешивают в течение суток прн комнатной температуре в атмосфере. азота, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до половины объема, разбавляют водой (35 мл) и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу .подкисляют до 2 рН 10Ъ-ной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом (3 х 50 мл). Соеди- ненные экстракты промывают солевым раствором, сушат (HgS04) и концентрируют до получения продукта в виде масла (2,47 r), который используют без дальнейшей очистки.

Пример 11. 1-Карбэтокси-5,7-диметокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 1-карбэтокси- ((5,7-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино)—

-пропионовой кислоты (1,10 г, 3,7 ммоль)и полифосфорной кислоты (4 r) нагревают при 65 С в течение

45 мин в атмосфере азота и затем охлаждают до О С. Далее ее помещают в смесь хлористый метилен †во(200 мл, 1:1). Отделяют органический слой и водную фазу снова зкстрагируют хлористым метиленом (2 х 100 мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 100 мл), солевым раствором (1 х 100 мл) и затем сушат (NgSO+).

Концентрированный и высушенный экстракт дает продукт в виде масла, который кристаллизуют из бензола. Выход 645 мг, т.пл. 109-111 С.

Найдено,Ъ: С 60,11; Н 6, 4; и 4,80.

Cy+Н1 Оуй.

Вычислено, Ъ: С 60, 21; Н б, 14; и 5,02.

Пример 12. 5,7-Дигндрокси-4-оксо-1,2,3„4-тетрагидрохинолин.

Смесь ледяной уксусной кислоты (60 мл), 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты {60 мл) и 1-карбэтокси-5,7-диметокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,7 r, 14,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение

812173

10 суток и затем концентрируют в вакууме до получения темного масла. Последнее растворяют в воде (50 мл) и водный раствор нейтрализуют до рН 6-7 1 н. гидроокисью натрия, добавляют насыщенный раствор соленой воды (50 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл)..

Экстракты соединяют, сушат (8950 ) и концентрируют при пониженном давлении до.образования масла. Полученное масло помещают в смесь бензолэтилацетат (1:1) и раствор пропускают через колонку с силикагелем. Колонку промывают объемом бензола, равным объему колонки, а затем смесью бен-, зол-этилацетат (250 мл, 4:1) и смесью бензол-этилацетат (250 мл, 1:1). Собирают фракции (75 мл).фракции 4-9 объединяют и выпаривают при пониженном давлении. Масляный остаток кристаллизуют из смеси этанол-гексан (1:10). Выход 1,86 г, т. пл. 166169оС. После дальнейшей перекристаллизации т.пл. 171-172,5 С. в/е 179 (. +).

Найдено,Ъ: С 60,25; Н 4,94, N 7,55, С О Н9 ОЗМ.

Вычислено,Ъ: С 60,33, Н 5,66;

М 7,82

Пример 13. 4,2 -1-Карбэтокси-5,7-диметокси-2-метил-4-оксо-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин.

Раствор 3- f(3,5-диметокси-N-этоксикарбонил)-анилино) -масляной кислоты (4,0 r, 12,8 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляют по каплям при перемешивании к полифосфорной кислоте (5,0 г), нагретой до 60 С на водяной бане. Реакционную смесь выдерживают при 60-65ОС в течение 2 ч и затем выливают в смесь льда (100 г) и этилацетата (100 мл). Далее водный слой экстрагируют этилацетатом, (2» х 100 мл), соединяют органические экстракты. и-промывают их последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 100 мл), солевым раствором (1 х 1000 мп), а затем су- шат над безводным сульфатом магния. Концентрирование высушенного экстракта при пониженном давлении дает 2,6 г сырого продукта.

Бензольный раствор сырого продукта (2,5 г) очищают на хроматографической колонке с силикагелем (95 г).

Колонку промывают объемом бензола, равным половине объема колонки, а затем смесью бензол-этилацетат (1:1).

Собирают фракции по 40 мл. Фракции

9-19 соединяют и выпаривают в вакууме до получения 1,55. r продукта, который далее очищают перекристаллиэацией из петролейного эфира 1,33 г, т;пл. 92,5-94 С..

После перекристаллизации этого продукта из смеси этилацетат-гексан (1:1) получают аналитический образец, т.пл. 94-95 С.

Найдено,Ъ: С 61,54, Н 6,55;

М 4,94.

С1Г Н 905 М °

Вычислено,Ъ: С 61,42, Н 6,53;

М 4,78.

m/å 293 (m+)

Пример 14. 4,0 -5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Способ A. Смесь ледяной уксусной кислоты (240 мл), 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты (240 мл) и .1-карбэтокси-5,7-диметокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина

15 (16,0 г, 55 ммоль) кипятят с обрат- ным холодильником, а затем концентрируют в вакууме до образования темного масла. Последнее растворяют в воде (200 мл), водный. раствор нейтра;Щ лизуют до рН 6-7 1 н. гидроокисью натрия, добавляют насыщенный раствор соли (200 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл).

Экстракты объединяют, высушивают (И9504) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла (12,8 r). К маслу добавляют смесь гексан-этипацетат (10:1) и полученные кристаллы фильтруют. Выход 3,8 г, т.пл. 159-165 С. Растирание кристаллов в этилацетате дает

1,65 r 165-168 С.

При выдержке из маточного раствора выделяют дополнительное количество вещества (2,9 г), т.пл. 168170 С. При хроматографировании фильтрата на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве .растворителя смеси бензол-простой эфир (1:1) получают дополнительно

4Q 4,6 r продукта, т.пл. 167-169оС.

Дальнейшую очистку осуществляют, перекристаллизовывая продукт из этилацетата, т.пл. 173-174 С;

Найдено,Ъ: С 62,00, Н 5,83;

4 М 7, 14, m/е 193 (m+ )

С

Вычислено,Ъ: С 62,16; Н 5,75;

М 7,25.

Способ Б. Смесь 4,6 -3- l(3,5-диметокси-М-этоксикарбонил)-анилино — масляной кислоты (100 г 0,32 моль), 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты (500 мл), ледяной уксусной кислоты (300 мл) нагревают на масляной бане при 110 С в течение 2 ч. Затем температуру масляной бани повышают до

145 С и продолжают нагревать в течение 2 ч. Во время последнего нагревания отгоняют азеотропную смесь (т.кип. 42- 110 С, 200-300 мл) и пощо лученный темно-красный раствор оставляют остывать до комнатной температуры. Смесь выливают в ледяную воду (3 л) и простой эфир (2 л), слои разделяют и водный раствор промывают простым. эфиром (2 х 1000 мл) 812173

Эфирные слои объединяют и промывают последовательно водой (2 х 1000 мл), раствором соли (1 l 500 мл) и затем- сушат (NgSО ). Обеспечивание активированным углем и отгонка простого эфира приводят к получению желтого пенообразного соединения, которое кристаллизуют из 300 мл хлористого метилена, Получают 3,3 г (50,4%) чистого 5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. С помощью хроматографии на силикагеле из маточного раствора выделяют дополнительное количество продукта.

m/e 193 (m+) .

Найдено,Ъ; С 62,01, Н 5,85;

7,02. 15

С„, Н,„О й.

Вычислено,Ъ: С 62,16," Н 5,74;

N 7,25.

Аналогично метил-d,R --3- (3-гидрокси-5-(б-фенил-2-пентил)-анилино))-про- 20 пионат превращают в d.0-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентил)-4-оксо-1, 2, 3, 4-тетрагидрохкнолин,который очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь бензолпростой эфир (5:1) в качестве элюента. m/е 309 (е+).

Затем хлоргидрид этил-d,0-3-(3,5диметоксианилино)-гексаноата превращают в d,5 --5,7-дигидрокси-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин, т.пл. 117-119 С (из хлористого метклена), m/е 221 (в+), 135 (основной пик, m -пропил), и d-3- j(3,5-диметокси-й-этоксикарбонил)-анилино) -масляную кислоту превращают в

4-5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2, 3,4. -тетрагидрохинолин, т.пл. 167168 С, ГА) .= +167,8 (с 1,0,СН 0Н), m/å 193 (m+) .

Найдено, Ъ: С .61,87, Н 5,63; 40

И 6,96.

СЮН „„„O„NВычислено, %; С 62, 16; Н 5, 74; и 7,25.

d-3- ((3,5-диметокси-й-этокси45 карббнил)-анилино) -масляную кислоту превращают в -5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 166-168 С, Я.) з = 168,5 (с 1,0; СНЪОН), m/е -193 (m+ ) .

Найдено,Ъ: С 61,82, Н 5,83;

N 7,22 °

С„, Н„OЗN.

Вычислено,Ъ: С 62, 16; Н 5,74, N 725. 55

Пример 15. 4, В-5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 3,5-диметоксианилина (230 r, 1,5 моль), метилкротоната (150 г, 1,5 моль) и ледяной уксусной кислоты 40 (90 г, 1,5 моль) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение б ч, затем добавляют дополнительное количество ледяной уксусной кислоты (90 г, 1,5 моль) и смесь ки- Я

\ пятят с обратным холодильником в течение суток. Далее к реакционной смеси приливают бромистоводородную кислоту (1000 мл, 48Ъ-ный раствор) и ледяную уксусную кислоту (850 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Целевой продукт выделяют, как в примере 12. Выход 36 г, т.пл. 166-170 C.

П р и м e p 16. d, -5,7-Дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 3,5-диметоксианилина (4, r) (0,03 моль), кротоновой кислоты (2,54 r, 0.,03 моль) и хлоргидрата пиридина (3,0 r, 1,26 моль) нагревают при 185-200ОС в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь суспендируют в воде (500 мл, рН 3) и рН доводят до 7, после чего полученную смесь перемешивают в течение 10 мин.

Органический слой отделяют, сушат (NgS0 ) и концентрируют до образования 3,2 г желтого масла.

Смесь ледяной уксусной кислоты (110 мл), 48%-ной бромистоводородной кислоты (110 мл) и желтого масла кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем концентрируют в вакууме до образования темного масла.

Масло растворяют в воде и полученный водный раствор нейтрализуют до рН б7 1 н. гидроокисью натрия. К образовавшейся смеси приливают насыщенный водный солевой раствор и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат (NgS04) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла (2,8 r).

После хроматографического выделения неочищенного остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси бензол-эфир (4:1) получают дополнительно 510 мг продукта, т.пл. 168-170 С.

Дальнейшую очистку осуществляют путем перекристаллизации продукта из этилацетата, т.пл. 173-174оС.

Найдено,Ъ." С 62,00; H 5,83;

N 7,14.

С„, H.„O3NВычислено,Ъ: С 62,16, Н 5,74;

И 7,25.

m/е 193 (m+), 178 (m+-метил, основной пик);

Аналогично пблучают из 3,3-диметилакриловой кислоты и 3,5-диметоксианилина после хроматографической очистки на силикагеле с использованием смеси бензол-простой эфир (1:1) в качестве элюента 5,5дигидрокси-3,2-диметил-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин в виде желтого масла.

Масс-спектр, молекулярный пик.

Найдено,Ъ: 207,0895.

1з 3

Вычислено,Ъ: 207,0895 .

Основной пик (m+ -15) .

13

812173

Найдено: 192,0655.

С40 H|OÎ ".

Вйчислейо: 192,0661.

Аналогично конденсируют стирилуксусную кислоту и 3,5-диметоксианилин. Пслучают d,6 -5,7-дигидрокси-2-бензил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла. Очистку проводят хроматографически, используя смесь бензол-простой эфир в качестве элюентг..

m/е 269 (m+) и 178 (m+-бензил, основной пик).

Пример 17. d,Р -гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин. 15

Таблетки гидроокиси калия (325 мг, 52 ммоль) вносят в раствор d,В -5,7дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 r, 52 моль) в N,N-диметилформамиде 10 мл).Смесь 20 медленно нагревают до 100 С.и к полученному раствору прибавляют в один прием при хорошем размешивании d,0-2-бромпентан (1,08 г,- 60 ммоль).

Через 10 мин в реакционную массу вно- у5 сят дополнительно таблетки гидроокиси калия (160 мг), а затем еще d,6-2-бромпентан (500 мг). Добавление гидроокиси калия и d,E -2-бромпентана повторяют еще дважды, используя 70 мг гидроокиси калия и 250 мг d,C -2-бромпентана каждый раз. Реакционную смесь перемешивают еще 10 мин, затем охлаждают, добавляют хлороформ (50 мл) и водную гидроокись калия (25 мл, 1 н.). Смесь перемешивают в течение

10 мин и затем разделяют слои. Экстракцию хлороформом повторяют, экстракты соединяют, сушат (Н950+) и концентрируют при пониженном давлении до получения темного масла. Последнее 40 хроматографируют на силикагеле(120 г), используя бензол в качестве растворителя и собирая фракции по 30 мл каждая. Фракции 12-18 объединяют и концентрируют при пониженном давлении 45 до получения светло-желтого масла (850 мг), которое кристаллизуется при стоянии. Полученное соединение выделяют фильтрованием и перекристаллизацией из гексана, т.пл..его 76- О

77 С.

Вышеописанную процедуру повторяют в 20-кратном масштабе при использовании в качестве хроматографического растворителя смеси бензол-этилацетат (9:1), собирая фракции по 750 мл каж- 55 дая.

Объединение фракций 2-6 дает 32 г масла, из которого после перекристаллизации из гексана при выдержке и охлаждении получают 18,2 г продукта. gp

В результате концентрирования маточного раствора и кристаллизации из него при стоянии и охлаждении получают дополнительно 3,2 r вещества.

Общий выход 21,4 r. 65

Найдено,%: С 69,82; Н 8,67;

N 4,93.

C. .ó Н Оз М, Вычислено, %.: С 70, 07, Н 8, 65;

N 4,82, m/е 291 (m+) .

Аналогично 5,7-дигидрокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,0 -5-гидрокси-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который выделяют в виде масла.

Пример 18. d,И -Гидрокси-2-метил-7-(фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Смесь 5-фенил-2(R,S)пентанола (16,4 г 100 ммоль), триэтиламина (28 мл, 200 ммоль) и сухого тетрагидрофурана (80 мл) в атмосфере азота охлаждают в бане, заполненной смесью лед.-вода. Метансульфонилхлорид (8,5 мл, 110 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляют по каплям с такой скоростью, что температура оставалась постоянной, затем смесь выдерживают, чтобы она нагрелась до комнатной температуры, и отфильтровывают выпавший хлоргидрат тризтиламина. Полученный после фильтрования осадок промывают сухим тетрагидрофураном. Тетрагидрофурановый раствор прибавляют к фильтрату и смесь упаривают при пониженном давлении до получения продукта в виде масла. Затем масло растворяют в хлороформе (100 мл) и полученный раствор промывают водой (2 к 100 мл) и насыщенным раствором соли(1 20 мл).

После отгонки растворителя остается 21,7 г (89,7% выход) меэилат-d,R-5-фенил-2-пентанола, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь d,< --5,7-дигидрокси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,0 г 5,2 моль), карбоната калия (14,35 r, 0,104 моль), N,N-диметилформамида (60 мл) и 4,Е -5-фенил-2-пентанолмезилйта (13,68 г, 57 ммоль) в атмосфере азота нагревают до 80-82. С на масляной бане в о течение 1,75 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в смесь лед-вода (300 мл).

Водный раствор экстрагируют этилаце- татом (2 х 50 мл) и объединенные экстракты промывают последовательно водой (3 к 50 мл) и насыщенным раствором соли (1 х 50 мл). Затем экстракт сушат (И950+), обеспечивают активированным углем и выпаривают, в результате чего получают продукт.

m/e 339 (m+).

Вышеописанную процедуру повторяют,используя 114,8 г (0,594 моль) d,Ð-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 612 мл й,N-диметилформамида, 174,8 г (1,265 моль) карбоната калия и 165,5 г (0,638 моль) d,< -515

16

31217

-фенил-2-пентанолмезилата. Реакционную смесь охлаждают и выливают в ледя ею воду (4 л), затем водный раствор экстрагируют этилацетатом (2. х 4 л). Объединенные экстракты промывают водой (4 х 2 л), раствором соли (1 2 л) и сушат (MgS04 ). После выпаривания получают 196 r целевого продукта. Его используют без дополнительной очистки.

П р и M e p 19. d k -5-гидрокси- 10

-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Аналогично примеру 18, но используя 5,7-дигидрокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин вместо 5 7-дигидрI

15 окси-2-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, получают d,8-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла с выходом 74Ъ. m/å 325 (m ).

Найдено,Ъ: С 73,69; H 7,15; 20 и 4,08.

С20Н 2 0зй .

Вычислено,Ъ: С 73,70; Н 7,12;

N 4,31.

Аналогично d,8 -5, 7-дигидрокси-2- 25

-метил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (27 r 0,14 моль) алкилируют

4-фенилбутилметансульфонатом (35,2 г

0,154 моль), в результате чего получают с выходом 41,1 г (90%) d,Â-5-гидрокси-2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2 3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 88-90 С. Перекристаллиэация из смеси ацетат-гексан . (1:2) да4ет аналитический образец, т.пл. 9091 С.

Найдено,Ъ: С 73,60; Н 7,09;

N 4,26.

С2ОН 2 ON

Вычислено,Ъ: С 73.,82, Н 7,12;

N 4,30- 40

m/е 325 (m+) .

Аналогично алкилирование d-5,7-дигидрокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 4-2-октилметансульфонатом приводит к получению д-5-гидрокси- 45

-2-метил-7-(2-и-октилокси)-4-оксо-1 2,3,4-тетрагидрохинолина, т.пл 6468 С, Й)",= +110,2 С (c 1,0СНСЕ, ), и алкилирование d,0-5,7-дигидрокси-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина d,Ð-5-фенил-2-2-пентанолмезилатом приводит к получению d,)-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси-2-пропил)-4-оксо-1,2,3.,4-тетрагидрохинолина. m/å 367 (m+).

Пример 20. d,8-1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7- (S-фенил.-2-пентилокси) -4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Раствор d,p --5-гидрокси-2-метил-7(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3, 60

4-тетрагидрохинолина (196 г,0,58 моль) в этилформиате (1140 г, 14,6 моль) прикапывают к гидриду натрия (72 r„

3,0 моль), полученному промыванием

144 г 50%-ного гидрида натрия гек- Я саном (3 50 мл) при интенсивном перемешивании. Череэ 1,5 ч после добавления 2/3 раствора этилформиата прикапывание прекращают, чтобы дать осесть интенсивно образующейся пене.

Затем приливают диэтиловый эфир (600 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин, прежде чем добавить оставшийся раствор этилформиата. Когда прикапывание заканчивают, добавляют 600 мл диэтилового эфира, реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 мин, после чего выливают в ледяную воду (2 л), Водный слой подкисляют до рН 1 10Ъ-ной соляной кис-i лотой, массу выделяют и экстрагируют этилацетатом (2 2 л). Объединенные органические растворы промывают последовательно водой (2 х 2 л), раствором соли (1 " 1 .л) и сушат (MgS04).

После концентрирования получают

231 г темно-красного масла, которое используют без дополнительной очистки. R < 0,1-0,5 (соединены) на тонкослойной хроматограмме на пластинках силик геля, смесь бенэол-простой эфир (1:1).

Аналогично d -5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси)-2-пропил-4.-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,t.-1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7-(5-фенил-2-пентилокси)-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин. Его используют в дальнейших примерах без дополнительной очистки.

Пример 21. d g -1- формил-5-гидрокси-(3-гидроксиметилен -2-ме тил-7)-2-гептилокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К гидриду натрия (18,2 r, 0,33 моль), полученному промыванием

50Ъ-ного гидрида натрия, диспергированного в минеральном масле, пентаном, добавляют по каплям в течение 30 мин раствор d,3 --5-гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина (11,1 r, 0,038 моль) в этилформиате (110 r, 1,48 моль). Происходит экэотермическая реакция с интенсивным выделением водорода и образованием желтого осадка. Реакционную смесь охлаждают, добавляют простой эфир (750 мл) и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 3 ч.

Затем ее охлаждают до 0 С и нейтрализуют 1 н. соляной кислотой (400 мл).

Эфирный слой отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром (2 х 150 мл). Эфирные экстракты объе,диняют, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл) и раствором соли (1 < 150 мл), а затем сушат (HgS04).

После концентрирования высушенного экстракта .получают пенообразный органический продукт (10,8 r). Допол812173

18 нительные 2,3 г продукта получают путем подкисления промывного раствора бикарбоната натрия концентрированной соляной кислотой с последующей экстракцией кислого раствора простым эфиром (2 х 100 мл). В результате концентрирования объединенных эфирных фракций после сушки получают

2,3 г продукта (всего 13,1 г). Продукт испольэут беэ дополнительной очистки.

Аналогично d,8-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1, 2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в d,Р -формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7-(5-фенил-2-пентил- 15 . окси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, d,8-5-гидрокси-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин †-в

d, -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7-(2-гептилокси)-4-оксо-1,2, 20

3,4-тетрагидрохинолин, который выделяют в виде масла, d,E -5-гидрокси-7†(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин — в d,Р -1-формил-5-гидрокси-З-гидроксиметилен-7-, †(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1;2, 3,4-тетрагидрохинолин.

Аналогично d,R --5-гидрокси -2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают .в д,0,-1-формил-5-гидрокси-3-гидроксимети- 30 лен-2-метил.-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, т.пл. 132-135 С (из гексана).

Перекристаллиэация из горячего метанола приводит к получению аналитического образца, т.пл. 131-132 С. о

Найдено,%: С 69,26, Н 5,88, и 3,88.

С Н ЗО И. Вычислено,%: С 69,27, Н 6,08; 40

N 3,67.

m/е 381 (m+) .

Пример 22. d,И -1-Формил-5-гидрокси-2-метил-7- (5-фенил-2-пентилокси)-6-оксо-3-(3-оксобутил)-1 2 4

3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору d,0-1-формил-3-гидроксиметилен-5-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (229 г, 0,58 моль)в метаноле (880 мл) в атмосфере азота при перемешивании приливают триэтиламин (27,2 мл) и затем метилвинилкетон (97,0 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образуется смесь це- 55 левого соединения и d,0,-1,3-диформил-5- гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина. Для превращения диформильного соединения в целе-щ вое соединение проводят дополнительные стадии.

Реакционную смесь разбавляют эфиром (6 л ) и затем последовательно проьывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия(4 1700 мл), слдевым раствором (1 х 2 л) и сушат (MgS0+), После концентрирования раствора получают 238 r темно-красного масла. Масло растворяют в метаноле (1920 мл) и раствор охлаждают до Oog, добавляют карбонат калия (21,2 F) и смесь перемешивают в течение 3 ч при 0 С, после чего обрабатывают уксусной кислотой (18,7 r). Метанол отгоняют при пониженном давлении и полученное масло перемешивают с водой (2 л). Объединенные растворы этилацетата промывают водой (2 2 л), раствором соли (1,2 л) и сушат(М950 ), После концентрирования при пониженном давлении и хроматографической очистки концентрата на колонке с силикагелем (1,8 кг) получают 159 г укаэанного в названии продукта.

m/е 437 (m+), Аналогичная обработка 3 г (0,09.моль) d,% -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина дает 22,7 г (60Ъ) 4,Й—

-формил-5-гидрокси-2-метил-7-(4-фенилбутилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина,т.пл 101103 С. После перекристаллиэации из метанола получают аналитический образец, т.пл. 104- 105 С.

Наидено,Ъ: С 70,77, Н 6,81;

М 3,46.

С „Н290

Вычислено,Ъ: С 70,90, Н 6,90, N 3,31.

Аналогично d,P. -1-формил-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-7-(5-фенил-2-пентилокси)-2-пропил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин превращают в В,E--1-формил-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо.-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который используют беэ дополнительной очистки.

Пример 23. d,P -Формил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и d Ð -1,3-диформил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-гелтилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору d,K-5-гидрокси-3-гидроксиметилен-2-метил-7-(2-гептилоксй)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (13.,1 r, 37,7 ммоль) в метаноле (56 мл) и метилвенилкетоне (5,52 мг, 68 ммоль) добавляют тризтиламин (1,3 мл„ 9,3 .ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч в атмосфере азота при комнатной температуре и затем разбавляют простым эфиром (550.мл).

Раствор промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия(4к60 мл), а затем раствором соли (1 х 100 мл) и сушат (N9S04). После выпаривания эфира остается темное масло (16 г).

Масло растворяют в минимальном объе19

812173

40 ме бензола и раствор вводят в колонку с силикагелем (500 r). Затем колонку промывают объемом бензола, равным объему колонки. Элюирующий растворитель заменяют смесью 15Ъ-ный эфир-бензол и собирают фракции по

100 мл каждая после того, как из колонки начнет появляться первая окрашенная порция. Фракции 5-13 объединяют и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают

d,В -1,3-диформил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-3-(оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде желтого масла (8,7 r). Далее колонку еще промывают смесью 15Ъ-ный эфир-бензол. Фракции 19-37 объединяют 15 и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают d Â-формил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин в виде масла 20 (4,6 г). Дополнительный продукт моноформила получают следующим образом.

1 г диформильного соединения перемешивают с 200 мг карбоната калия в метаноле (25 мл) в течение 2 ч

25 при ООC. Затем растворитель выпаривают в вакууме, а остаток суспендируют в простом эфире и фильтруют. фильтрат концентрируют, органический слой выделяют, водную фазу подкисляют

10Ъ-ной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, а затем сушат (MgS0+) фильтруют и концентрируют, 35 в результате чего получают дополнительный моноформильный продукт.

Аналогично из соответствующих реагентов получают следующие соединения:

d 6 -1-формил-5-гидрокси-7-(2-гептилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2, 3,4-тетрагидрохинолин, масло;

d,0-1-формил-5-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)- 4-оксо-3†(3-оксобутил)-1,2,3,4- тетрагидрохинолин;

d б-1-формил-5-гидрокси-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, m/е 423 (m+).

Во всех этих методиках в качестве побочного продукта получается соответствующее производное 1,3-диформила.

Строение полученных промежуточных продуктов подвержено ЯИР-спектрами.

П р и м,е р 24. Получение целевых продуктов. d,0-5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидрокси-6Р-метил-3- (5-фенил-2-пентилокси) -бензо (с) хинолин-9 (8Н) -oH gp

Раствор d, 3-1-формил-5-гидрокси-2-метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (174 г, 0,398 моль) в метанольном 2 н. растворе едкого кали (5,9 л) и метаноле (5,9 л) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. К охлажденному раствору добавляют по каплям при перемешиванин в течение 15 мин уксусную кислоту (708 г). Полученный раствор концентрируют в роторном испарителе (в вакууме)с водяным насосом до полутвердого состояния, затем фильтруют и промывают сначала водой, чтобы удалить ацетат калия, а затем этилацетатом, пока не удалят весь черный остаток. Выход твердого соединения желтого цвета 68 r (44Ъ), т.пл. 188-190"С. После перекристаллизации из горячего этилацетата получают чистый продукт, т.пл. 194-195 С.

m/e 391 (m+) .

Найдено,Ъ: С 76,43, H 7,48;

N 3,58 .

С Н 290 3Й, Вычислено, Ъ: С 76, 09, Н 7, 47;

N 3,58 °

После выпаривания маточного раствора получают небольшое количество соответствующего оксильного метильного производного. его очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь бензол-простой эфир. После отгонки элюата и перекристаллизации остатка из смеси простой эфир-гексан (1:1) получают аналитически чистый продукт, т.пл. 225-228 С.

Значение R для него, полученное тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением 2,5Ъ-ного метанола в эфире в качестве элюента и проявлением прочного синего, составило 0,34. 6(-Метилпроизводное имеет значение R 0,41. m/е 391(m+).

Аналогичная обработка 22 г d,9-1-формил-5-гидрокси-2-метил-7-(4-фенилбутокси)-4-оксо-3-(3-оксобутил)

-1,2,3,4-тетрагидрохинолина дает

17,1 г (87Ъ) d,3 -5,б,ба,7-тетрагидро-1-гидрокси-б-метил-3-(4-фенилбутокси)-бензо(с)хинолин-9(BH)-он, т.пл. 222-224 С. Аналитический образец получают перекристаллизацией из метанола, т.пл. 224-225 С.

О

Найдено, Ъ: С 76, 03, Н 7, 08;

И 3 68.

С24Н 170 3К.

Вычислено,Ъ: С 76,36; Н 7,21;

N 3,71.

После выпаривания маточного раствора получают 2,8 г (т.пл. 185

195 С) продукта, который, как показал ЯМР-спектр, является смесью 6Р-метилпроизводного (вычислено 40Ъ) и d,Я -5,6,6а,7-тетрагидро-1-гидрокси-бй-метил-3-(4-фенилбутилокси-бензо(с)хинолин-9(8Н)-она.

Пример 25. 4,К -5,6,ба,7-Тетрагидро-1-гидрокси-бф-метил-3†(2-гептилокси)-бензо(с)хинолин.-9(8Н)-он.

22

21

812173

Раствор d,%-1-формил-5-гидрокси-2-метил-7-(2-гептилокси)-4-оксо-3I (З-оксобутил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,5 г 11,5 ммоль) в метаноле (150 мл) обрабатывают 2 н. раствором гидроокиси кали в метаноле (150 мл).

Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в атмосфере.азота в течение 20 ч. Темнокрасную cEIBcb охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют при понижен.ном давлении до объема 100 мл. Концентрат разбавляют водой (400 мл) и коричнево-красный твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат (6 г). Полученную массу растирают сначала в эфире, а затем в метаноле, фильтруют и сушат (1,96 г), т.пл. 223-229 С. После перекристаллизации из горячего метанола получают кристаллы с т.пл. 235-237 С. о

Найдено,Ъ: С 73,22; Н 8,30; и 4,11

С 1 Н О й.

Вычислено, Ъ: С 73,43; Н 8,51, N 4,08.

После выпаривания. всего маточного раствора получают дополнительное количество продукта, который экстрагируют хлороформом из водного раствора, после отгонки растворителя получают неочищенный коричнево-красный продукт. Остатки соединяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя простой эфир в качестве элюента.

Аналогичным способом получают из соответствующих реагентов следующие соединения:

d,9 -5,6,6а,7-.тетрагидро-1-гидрокси-3-(5-фенил-2-пентилокси).-бензо(с) о хинолин-9(8Н)-он, т.пл. 170-173 С (перекристаллизован из хлороформа), m/e 377 (mt ).

Найдено,%: С 76,38; Н 7,21; и 3,85. сх Н2703й

Вычислено, Ъ: С 76,36; Н 7,21, N 3,71.

d g -5, 6, ба, 7-Тетрагидро-1-гидрокси-3- (2-гептилокси) -бензо (с ) хинолин-9 (8Н), т. пл. 208-209 С, . m/е 329 (m+) .

Найдено,Ъ: С 72,92; Н 8,31; и 4,42:

С р Н, ОЗN

Вычислено,Ъ: С 72,92; Н 8,26;

N 4,25.

d,В -5,6,ба,7-Тетрагидро-1-гидрокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-6Р-про1© пилбензо(с)хинолин-9(8Н)-он, т.пл. 164-166 С.

Найдено,Ъ: С 76,97, Н 7,98;

N 3,41.

НЪ О9й.

Вычислено,%: С 77,29, Н 7,93;

iS и 3,34.

6-5,6,6а,7=Тетрагидро-1-гидрокси3-(5-фенил-2-пентилокси)-бР-метилбензо(с)хинолин-9-(8H)-он,т.пл. 1761780C, Alp = -416,0 (с 0,33;СН ОН), m/е 391 (m+) .

Найдено,Ъ: С 76,32; Н 7,36;

N 3,33.

С Н 9 О й.

Вычислено,%: С 76,69; Н 7,47;

25 N 3,58.

d-5,6,6а,7-Тетрагидро-1-гидрокси-3-(5-фенил-2-пентилокси)-66-метилбензо(с)хинолин-9(8Н)-он,т.пл. 172174ОС, ГИ = +412,9О (с 1,0;СН он), у) m/å 391 (m ) .

Найдено,Ъ: С 76,40, Н 7,39;

N 3,61.

С25 н 903 N.

Вычислено, Ъ: С 76,69, Н 7,47; и 3,58.

Аналогично описанному в примере

25 получают соединения, приведенные в табл. 1-3.

Предложенные соединения применяют в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений, действующих на центральную нервную систему в ка4S честве анальгезирующих препаратов, транквилизаторов и препаратов, понижающих артериальное давление, а также для борьбы с глаукомой.

812173

О О «Ч 1 «О

lA «О «О СЧ «О

« Ч ч.««Ч чй т-1 е-1

co ch «« I ь л У ««Ъ «О СЧ «Ч «О

«Ч а- CV CO а гЧ

СО

I л

«Ч

«Ч

lA

%-1

««Ъ о

«33 IA ««Ъ

00 ч-1 а-1 «Ч

1 I I

О О Ch

ОЪ «О «С3

«h гЧ с.4 «Ч

Ю

Ю

«Ч

«О

Ch

%-1. Ф

1

О1

« Ъ

% 1

Ю

° 3

«-I

«О

« Ъ м

° Ф

О\ «"4 Ul Iс. Ф Ol Ul Ch I

М «"Ъ С Ъ С Ъ

М С Ъ 1 « Ъ

М М сФ lO

° э з т м

Ul

Ю с3

Ch «Ч

ОЪ lA ОЪ «СЪ с с с с м м «ъ м

% 1 с м

М О\ гЧ 00 с с м м

%-1 %-1 с

М 1 Ъ

ОЪ

Ю с

M л м с

M -1 м с

С Ъ -1

СЧ м «3 м с

\Р ч-1 «Ч М

1О Ф СЧ 1с с с с с

Ч> «О Ch 00

СЧ м Оъ с с

CO 3

Ch P

«-1 «-1 с СО 1 м

%-1 с л

«Ч

00 с

«О

133 00

CO «Ч с

«с

Л 1

М Ol с1 с

Л \О

1 1

«О

«Ч с

iIA

СО «3е «Ч

M ОЪ «О с с с

М 1- «А

1 1. 1

1 1

Ч

Ю с Р

00 сФ СЧ

««Ъ Ch (Г) с

М М M

Р4 м

С Ъ М

«Ч «Ч с м м м й) -«00 с м м м

СЧ с

« Ъ

««Ъ с3 м м

«Ч с м

% 1

ОЪ с

«Ч. м

Ю с м

«О 3 « Ъ CO с с

«О СЗЪ ÑO

\ I

«Ч с л« Ъ С Ъ

« Ъ Ch с с

CO «О м м с

1 «3 Ф

«-1 « с

СО CO

«Ч

1А с

СО

Ю

СО с

° 1

%-1

СО Ю с

«О л

Ю

СО с

Ch

1 с

Ю

CO с «3

«с.

ЧР «О

««Ъ ««Ъ с с

r л л- л

«Ч M O M

«О l0 W lA с

М М l ««Ъ

I Л

lA

Ю с

СО

1 с

Ю с

1 с

1п х х х х

Ю с0 Ю ииии е«ъ ««ъ ««ъ «п

01 к к к х х х х

o o u o

К cv х .х

o u

««Ъ ««Ъ х х

o v х и

«Cl х х о о о

О о о х

О и

О и

О х о

О о

О х х

o v

О О х х х х х х х х х х о

1 х х х х х х х

««Ъ х

4l и

С4

С« х и х

О о

I х

К о

1 Х х о х

С« и Ф u

I х х

\«Ъ ««Ъ ««1 ««l

5uovu х о

««Ъ х

v x х и

О и

««Ъ ««Ъ («11 ««3 х х х х х х

0 О О О 0 О

О О О О О О

Х- О Х О 0 8 О 0 Х Х Х х и

««Ъ СЧ х х х

Э 0 О ии3 х х

u u

«.1 сч х х х и

u v—

О О О

«Ю 1 х

««Ъ ф х о о, ««Ъ

С 3 Х

x u

u—

««Ъ х Ъ О

Х с

v x

v и О

ЬЪ ««, 1«Ъ х х х

М

u u o

«ФЪ ««Ъ «1\

К К«3 х х х

o u o

УЪ 3«Ъ Ю х х х

v o u

In х с9 и

««Ъ

«Ч х In и х

33 — u

««Ъ ФЪ х

0 к х х и

u—

О О

812173

26 а М М М М е3 an

О 3Ч rar В ф с с с с с

М М М М 4"Ъ rar М о

Э

Ц о

Ф

33I гЧ (Ч М чф чф М М а м w + м в с с с с с с с ф CO ф ф 3 10 о а 3 о ю о о о о ф а а ф о с с с с

3 со 3 r r в ю . 3 3- 3 ° 3- 3 3с. 3с. а в м ф r м в

О 3 3 3 В ф с с с с с с

М М М М М 3Ч М

1Ч М В 3Ч 3 Ф «Ф

\О а R в м м а-4 с с с с с с с ф ф r ф r с о

Э

Ц

С3

a3I х о ю м ф о w в ф ч r 3ч co ao с ° с с с с с О а Зс Зс В Ю

Г Г 3 3 3 3 3

z z z z z z z (4Ъ Ф СС ссЪ 4Ъ < (В

1 а

333 Е

ЪЪЪ

3ФЪ о u v яЪ

u v т4 о е ф nr Car

В I 1 о е

an о е

В N 3Ч и

О м 3Ч а О

%-4 %-4

1 1 о о а с> 3 %Ч

\О м а

1 1

an в а м

Ч 3 а с-3 1 м м м о э 3 м м co ao Ф ar arР 3 a3 ar

a3a+

3Е з

3Ч е т г г ххх

Й СЭ 33Ъ

uvv

Г )

\ х .о и

v ч

3Ч х О

u— 4 Ъ х и

О—

" 1 х

u u

1 1

O О

1 I

М М М> 4Ъ МЪ х х.х х х о о р О ооиоо

ЕП 3ЮЪ,а 333 ФЪ

cr с3 сч см . 3 3 х х х х х

v v v v u

34Ъ Ф е \ ФЪ < Ъ х х х х

О О.О 0 О х х х

О V О О О

I I 1 1 ° I

О О О О О

1 I 1 1 1

МЪ

Оо

М

oI х3 О

Ф - х

И х 1 О .Э

812173

М (Ъ Г Ъ CO

ГЧ (Ч (Ч (A ОЪ с с ъ

М М ГЪ М м (Ч

М м (-1 о

Cl

М о х

Э

Ц о х 3 (О

° ф (Ъ

Ю ОЪ

Г

СО

СО

M (О

М (О ( (Ч

М! о (О ( с с (Ъ (. (C)

CO 3 (. Г Ъ (A

М (ГЪ!

ГЧ

1А м

ОЪ Ch (A Ch

Г Ъ Г Ъ

ОЪ

%-1 м

М о х

Ф

Ц

Я ((I

Г Ъ (CO

СО У

M ОЪ с с

М 1

Г ( (Ч (О ((Ъ

Г

Я„Qv о о

1 О! о(: и У

:» а ао л и (n о о о ж ж оо; хх

uu: мо м с с -1 о о

o—— о (ЪЪ о с ГЧ (О с"( а ct

0 +

01 Ф

w Е

Е

1А

ОЪ (A м м

v о

Ц

И

Е.(о (ч (О \О ("((Ч

1 1 (-1

ОЪ (О с"((Ч

C)

CO о

Г Ъ " (1 (Ч (-1

ГЧ

%-1

09 о т-1 ((> ц

1-!Г(Е

Г-Ъ 1 .В -(% Ь а а

I (!! оо х х

1(1( х х ((! Ю х х (0 th

0С О

4Ъ ж

М и ((Ъ (Ч

4Ъ Ж ж о

Ъ

fV ((Ъ ж ео о (Ч (ч х и

Ж х v о— о v

I I

4Ъ м о

0! ж и о

1 ф

o— (Ч ж о о

1 ж о о

%-1 Т 1 %-1 (Ч (Ч (Ч с с с

Г о о о

00 CO 00 ъ ъ с

° 3 3 Р

1 У М 1 (Ч M (Ч с ъ с

ГЪ М М

О О ОЪ (Ч (Ч с ъ с ( т(Ю CO

Е О а с с ° Ф 3 (- 1- (и к z о с„о„

ЪЪЪ

M M М м м м У сР Ф

\О СО с-1(ГЧ

%(% 1

1 1

lA Гс3 (О (Ч

% (%1 % 1

4X .

0Ъ О

О и

0С

cV (Ч (Ъ ж ж,0

u u (0 ((Ъ

Г(С(х х

o v ((Ъ ж х

u v ж ж

v o о о

I 1

l0 О О

И ъО ((Ъ х 0 и (Г1

C( х о

\(Ъ ж

v ж

v о

1 с-1 е ((О

rl (Ч (О с с

\О ОЪ (О (Г(М ж ж ж

o v v

812173

Формула изобретения

30 где R„

R 2

Составитель Ж..Сергеева

Редактор 3. Бородкина Техред М.Рейвес Корректор М. Демчик

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 514/3

ФиЛиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бензо(с)хинолина общей формулы

М g Z Ю

Н вЂ” атом водорода или ацетил; — атом водорода, С1-С6 — алкил или -(CH>Q -Ñ Н, где .Ф

ll = 1 или 2; — атом водорода или С -C -ал1 кил; — С - -алкилен С - --ал4 -9 1 С9 киленокси; — атом водорода или феннл, отличающийся тем, что соединение общей формулы . 0

ll л,ego

rye R„R 2, R 3, 2 и Й aaMel0T указаННЫЕ вьзае значения;

R+ — атом водорода или формил, подвергают действию неорганического основания и целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг, Метод эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 712.