Способ получения производныхизохинолина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюз Соеетскик

Сециалистичеакив

Республик (щ852172 (61) Дополнительный к латемту(22) Завелемо 230178 (21) 2571448/23-04

{23) Гтриоритет - (32) 24. 01. 77 (31) 820/77 (33) Швейцария (51) М. Кл.з

С 07 0 221/02//

А 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.83г. .5.07(088.8) Опубликовано 3007,81.Бюллетень Ио 28

Дата опубликования описаиия 30ф 781

Иностранец

Жан-Мишель Бастьян (Швейцария) 1 (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R11

Изобретение относится к способу получения новых производных иэохино-. лина общей формулы

2 где Я„- атом водорода, атом галогена с атомным весом от 9 до 35 илн 9 до 35 или С -С -алкил, Яв - атом водорода, Ст -C -алкил, 15 свободный или монозамещенный

ф— С .алкилом или С -С4-алкоксигруппой фенил, Я - Ст-С4-алкил, циклопропилметил, фенилэтил, замещенный 2О в фенильном кольце хлором, или их солей, которые могут найти применение в химикофармацевтической провишпенности.

Известна реакция дегидратации спир-5 тов в присутствии минеральной кислоты $1) .

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных изохинолит0 на, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. указанная цель достигается тем, что в способе получения производных иэохинолина приведенной формулы 1 соединение общей формулы

Но R2 в которой Я„Яти Я имеют уже укаэанные значения, подвергают дегидратации и целевой продукт выделяют в свободнсм виде или в виде соли.

В качестве дегидратИрующего агента применяют сильные кислоты; ангидриды или,галоидангидриды кислот °

Соединения общей формулы I выделяют в виде свободного основания или солей с неорганическими кислотами, нащэимер малеиновой.

П р и и е р 1. транс-1,2,3,4,4а, 10Ь -Гексагидро-3,б-диметилбенз (f ) изохинолин.

a ) Смесь 14,б г транс-,2,3,4, 4а, 5,6, 10ъ-октагидро-3(б-диметилбенз(I )852172 изохинолкн-6-ола в 20 мп изопропанола ,и 30 мл 5 И,изопропаиольного раствора хлористого водорода нагревают в атмосфере азота в течение 30 мин до кипения. Нолученную суспензию охлаждают до 100С и выкристаллизовавшийся гндрохлорид целевого соединения отФильтровывают из смеси этанол/изопропанол, Т,пл. 302-3030С (разлагается), выход 75%, Исходный продукт может бить получен таким образом, 1Î

8 1500 мл безводного хлороформа медленно, го каплям добавляют раствор 39 г тконилхлорида в 30 мп безводного хлороформа при 0-50С. Реакционную смесь перемешивают при ком- 1$ наткой температуре в течение 1 ч, затем 1 ч при 40оС и непосредственно после этого в течение 3 ч при температуре кипения, растворитель от. гоняют досуха и остаток соединяют с я большим количеством эфира. Твердый

3-хлорметкл-1-метил-4-фенилпиперидин-гидрохлорид отсасывают на фильтре и высушивают в вакууме. Т.пл. 2032110С.

Ь ) Полученный продукт гидроокисью натрия переводят в основание, которое экстрагируют метиленхларидом.

Органическую фазу после высушивания над .сульфатом натрия испаряют досуха, 51 г остатка после испарения и 13,4 г 30 цианида натрия суспендируют в 40 мл диметилформамида и нагревают в тече-. ние 2 ч при сильном перемешивании до кипения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь 3$ разбавляют 200 мл воды, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, и растворитель испаряют. Оставшийся в виде густого масла 1-метил-4-фенил- @) пипериднн-3-илацетонитрил (Т.пл. соли нафталин-1,5-дисульфокислоты: 292=

296оС (с разложением) .применяют далее без специальной очистки.

Ь } Раствор 85 г полученного продукта в 150 мл абсолютного этанола при

10 С Иа ыщают хлористым водородом.

Темный реакционный раствор затем в течение 24 ч перемешивают при температуре кипения, растворитель упаризают досуха, остаток смешивают с $©

200 мл безводного бензола и бензол испаряют досуха. Остаток после испарения переносят в 290 мл абсолютного этанола„, смешивают с 7,2 мл воды к нагревают в течение 2 ч до кипения. $$

После испарения растворителя остаток растворяют в хлороформе, смешивают с водой и с помощью бикарбоната натрия устанавливают щелочное рН среды.

После отделения раствора хлороформа @ водный раствор еще раз встряхивают с хлороформом, экстракты проьывают

10%-ныл раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают иад сульфатом натрия и растворитель испаряют досуха. Остаток перегоняют под высоким вакуумом, выделяя этиловый эфир

1-метил-4-фенил-пиперидкн-3-илуксусной кислоты при 118-123оС, 0,08 мм рт.ст., п в 1.5220.

6) К предварительно нагретой до

90оС смеск 85 r полифосфорной кислоты и 25 мл безводного ксилола при сильном перемешивании в течение

15 мин добавляют раствор 16,8 г этилового эфира 1-метил-4-фенилпиперидин-3-илуксусной кислоты в

10 мл безводного ксилола, реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при

120-125 С, охлаждают ее приблизительно до 80©С и выливают в 300 мл воды. Полученный водный раствор промывают эфиром, подщелачивают 20%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия, испаряют, остаток растворяют в смеси метиленхлорид/метанол 9:1, фильтруют через окись алюминия и испаряют досуха. Оставшийся в виде масла 1,2,3,4,4a,10ь-гексагидро-З-метилбенз(f)HSoxHHQJIHH-6-(5Н)-он, смесь изомеров, перегоняют при 106-111 С при 0,08-0,1 мм рт.ст.

Разделение изомеров: транс-форму кристаллиэуют из смеси эфир-петролейный эфир, т.пл. 84-85оС (эфир/петролайный эфир); гидрохлоркд: т.пл.

300-302оС (с разложением, из метанола).

Из маточника выделяют цис-фЬрму в вида кислого фумарата. Т.пл. до перекристаллизации 172оС. Т.пл. 175177оС (из этанолэфира). д) К раствору 115 мл 2 М.метиллития в эфире и 400 мл безводного эфира при перемешивании в атмосфере азота IIo каплям добавляют в течение

45 мин при комнатной температуре

20,0 г транс-1,2,3,4,4a,ÕÎÜ-гексагидро-3-метилбенэ(f)-изохинолин-6-.

-(5H)-она в 400 мл безводного бензола.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч прк комнатной температуре, выливают ее в 1 мл 20%-ного раствора хлорида аммония, отделяют органическую Фазу и водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и растворитель испаряют. Оставшийся транс -1,2,3,4,4a-, -5,10Ь-октагидро-3,6-диметилбенз(f)— изохинолин-6-ол перекристаллизовывают из смеси бензол/гексан. Т.пл.

148-1530С (без перекристаллизации.

Т. пл. 130вС) .

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения формулы путем отщепления воды от соответствующих соединение формулы Н (см. табл. 1).

Пример 15. транс-1,2,3,4,4а, 10$-гексагидро-3-метиЛбенз(У)изохинолин.

852172 в течение 1 ч перемешивают при ком;натной температуре, при 0-5ос по кап« лям смешивают со 100 мл воды и нерастворимую часть отфильтровывают и несколько раз промывают меткпенхлоридом. Из фильтрата отделяют органическую Фазу, промывают водой, высу» шивают над,сульфатом натрия и испаряют. Твердый остаток перекристаллизовывают иэ смеси эфир/петролейный эфир. Т.пл. 118-128 С.

Аналогично примеру 15 получают соединения Формулы 1, приведенные в табл.2.

Соединения общей формулы 1 или их соли обладают антиагрессивными свойствами и могут найти применение в медицине.

Таблица 1

При- Поломер жение

Т.пл., С Выход, Ъ

2 3

Соль

262-265 70

2 цис Н -СН5 -CH> Гидрохлорнд

277-278

3 тра"с 8-СН То же То же То же

41

278-280 19

СН(СН ) сд

--- -(СИ2)

Более 300 22 (разложение)

254-265

5 Н б Н

73 бй

79 и

10 Н

11 цис Н

Кислый малеинат

Гидрохлорид

275-277 26

ВЫше 295 55 (разложение) То же

Таблица 2

Соль. Т.пл., С

При- Приложемер ние

Выход,Ъ

16 цис

17 транс

225-226

-СН Гидрохлорид

8-СВ

Выше 6 5 (разложение) -СН

90

То же

8 "СН5

224-225

252-253

240-241

То же

Н -СН

Н -СН -(j

Н

-(а

240

Аналогично примеру 1 из 10,0 г трайс,2,3,4,4а,5,6,105-октагидро-3-метилбенз(Г)изохинолин-б-ола в 25 мл нзопропанола и 30 мл 5Н.изопропанольного раствора хлористого водорода после 2-часового кипячения получают целевое соединение и выделяют его в виде гидрохлорида. Т.пл. выше 285оС (разлагается), выход 80%.

Исходное соединение может быть получено следующим образом.

f0

К суспензии 12,0 r литийалюминий.гидрида в 800 мл безводного эФира по каплям прибавляют в течение 30 мин при 0-5ОС раствор 15,0 г транс-1,2 34,4a,10Ü-гексагидро-3-метилбенз(Г)-изохннолин-6-(5H)-она в 300 мл безводного эфира. Полученную суспензию

4 То же Н С Н

2 5

7 -"- 8-СН

То же

8 Н Н5

2 5

9 -"- 8-СН -СН То же

Ц

То же

12 транс н / транс Н Ощ сн

То же 8-С(. / 1 То же

276-278

247-248

295-296

276-278

236-238

162-164

852172

Составитель Ж. Сергеева

Техред A. Савка Корректор С. Шекмар

Редактор Н. Вушаева

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по.делам изобретений и открытий

113035, Иосква, %-.35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6402/90

Филиал ППП "Патент, з . Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных изо- хинолина общей формулы Т

3-В

В где я - атом водорода, атом галогена с атомным весом от 9 до 35 или Q -С -алкил

Q- атом водорода, С, -С -алкил, свободный или монозамещенныя

С -С4-алкилом или С -С4-ал4 коксйгруппой фенил;

В - С -С -алкил, циклопропилметил, фенилэтил, замещенный в фенильном кольце хлором, илн их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы П

-Вз в которой В,, В и й5имеют указанные выше значения, подвергают дегидратации и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1э

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические реакции, И., 1973, т. 1, с. 86.