Цис-дихлороаквогуанозинплатина ( @ ),моноэтанол,проявляющая антиканцерогенную активность

 

ЦИС-ДИХЛОРОАКВОГУАНОЗИНПЛЛТИРА (R) , МОНОЭТАНОЛ ФОРМУЛЫ 1 С1 HgO Pt CgHgOH 0 ci 0s НОНгО 0 нТ-Гн ott он (Л ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИКАНЦЕРОГЕННУЮ АКТИВ-: ность.

СОКИ СОВЕТСКИХ

ОЦИЕ

РЕСПУБЛИК,SU„„, 886472 А

ЭО) С 07 F 15 00 А 61 К 31 295

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

fO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТЙРЫЪ ИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTDPCHOMV СВИДфТОЗ СТВУ

С1 Н,О

Р1 ° С Н50Н:, Ено

О р0= HN

l (21) 2932237/23-04 (22) 28.. 05. 80 (46) 07.07.83. Бал. 9 25 (72) lf.И.Волченскова, Н. H.Майданевич, Л.И. Бударин, Е. П . Сидоры к, Л.М. Корче.вая, A.Ï.Áóðëàêà и О.А.Сидорик (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт физической химии им.A.Â.Ïèññàðæåâñêîãî и Институт проблем онкологии нм. P.Е.Кавецкого (53) 547.259.2(088.8) (54) (57) ЦИС-ДИХЛОРОАКВОГУАНОЗИНПЛА .ТИНА (6), МОНОЭТАНОЛ ФОРМУЛЫ 1

Н К

Ой ОБ

ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИКАНЦЕРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ, 886472

Изобретение относится к новому химическому соединению - к комплексному соединению платины - цкс-дихлороаквогуанозннплатина (9), моноэтанолу формулы 1

5 Qi H O

Л С8Н5ОВ, С1 gric 10

О 0.0 - гуаноэин проявляющему анткканцерогенную актив5

Иэвестно,.что комплексные соеди- 2 ,HeHQfK платины (6), имеющие азотсодержащне лиганды и два атома хлора в цис-положении, проявляют антйбласткческую активность. Нлттоимер, цис-дихлородиаммннопластина .Это соедине- 30 ние характеризуется высокой противоопухолевой активностью, однако оно высокотоксично . (29g0 ) составляет 1015 мг/кг ). Более>эффективно коьатлекс« ное соединение цнс-дихлоромоноаквогу-35 анинплатина (6), дигидрат (1950" равно 400 мг/кг ).

Целью изобретения является расши;рение(арсенала средств - потенциальных антиканцерогенных препаратов 40 с низкой токсичностью.

Цель достигается новой химической структурой цис-дихлороаквогуанозинплатины (К), моноэтанола формулы 1.

Полувоенное соединение представля- 45 ет собой мелкокристаллическкй порошок4 желтого цвета, плохо растворимый в воде, этнловом спирте, бензоле, хлороформе, хорошо растворимый в диме. тилсульфоксиде (ДИСО ). Его растворимость в ДИСО при 20 С составляет 50

1,2 моль/л. Растворы комплекса в ДИСО практически не проводят электрический ток и устойчивы во времени, Комплекс формулы 1 разлагается выше

120 С, устойчив на воздухе, при на- 55

:гревании до 60 С этанол медленно удаляется.

Состав.и строение комплекса подтверждены данными элементного аналиа, ИК-, Уф- и ПИР-спектроскопии. 6р с-строение полученного соединения потверждено также взаимодействием с тиомочевиной. Данные уФ-спектроско:пииг 62<9 16 500., F e =15900 для комплекса и Е З =16000, 8 6ь =13600 65 для свободного лиганда гуаноэина, В.

ИК-спектре присутствуют полосы в об4 ласти 700-800 см ", соответствующие скелетным. колебаниям гуанозина. Полосы в области 1500-1800 см-". соответствуют валентным колебаниям связей.С*С, С М и C=O, а также деформационным. колебаниям И Н -группы гу-. аноэина. Область поглощения от 3000. до 3700 см " соответствует валентным . колебаниям группы @HZ к гидрокскльных групп гуанозкна, воды и спирта.

В ПИР-спектре сигнал при 8,80 м.д. относится к протону при атоме углерода гуанозкна в положении 8. Сигнал при 6,80 м.д. относится к протонам аминогруппы .при углероде в лоло- жении 2. В области 5,92 м.д. химический сдвиг относится к рибозному протону Н1, а в области от 1,13 до

0,87 м.д. наблюдается характерный триплет этанола.

Заключение о способе координацки гуаноэина основано на сравнении

ПИР-спектров .свободного нуклеоэида и. его комплекса с платиной. В ПИРспектре гуанознда в ДМСО-Д нмевтся следующие сигналы Н 5,80, мд., f

ЙН26,50 м.д., И88,00 м.д, В комплексе химсдвиги наблюдаются при

Н 5,92 м. д., ЙН26,80 м.д., Hs=

8,80 м.д. Таким образом, присоедиНение металла к гуаноэину вызывает смещение в слабое поле химсдвигов

Н8.на 0,80 м.д.:, МН на 0,30 м.д. и Н на 0,12 м.д. Известно, что при комплексообраэовании сильнее всего

1 изменяются химсдвиги тех протонов., которые ближе .scего расположены к месту координации,иона металла. Так как из.спектров ПИР видно, что наибольшее изменение наблюдается для хнмсдвига протона Н-8, то центром присоединения иона платины. к.гуанозину следует считать атом Й . Кроме величины. смещения хнмсдвига Н8, на присоединение металла к атому N указывает форма скгнала Н8. В комплексах платины ближайший к месту координации протон взаимодействует с нзотопом " УФ (природное содержание которого составляет 34%), что обуславливает появление сателлитов слева и справа от основного сигнала и его триплетную структуру;Константа взаимодействия J < 26 Гц, что обычно для комплексов платины с нуклеоэ идами. Большая величина смещения химсдвига Н-8 триплетная структура сигнала однозначно свидетельствуют о том, что гуаноэин присоединен к иону платины через атом й,.

Антиканцерогенную активность цисдихлороаквогуанозинплатины (6), моноэтанола изучают на модели опухолей ,молочных желез (ОИЖ ), индуцнрованных введением канцерогенного вещества

- 7,12-диметилбенз/а/антрацена (дИБА).

I,886472

Составитель Е.Мнлаева

Редактор О.Hpкова Техред Ж.Кастелевйч Корректор H.8àTÐÓøêèíà, 1 :"

Заказ 6363/1 Тираж 387 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д.4/5

Фнлнал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4 индукцию опухолей проводят по нзвест» ной методике.

Токсичность цис-дихлороаквогуайозинплатины (П ), моноэтанола изучают .на белых беспородных крысах-самках, 5 в возрасте шести недель, весом 100120 г. Животным вводят Сэежеприготовленный раствор вещедтва: ж ДИСО в возрастающих дозах."З::результате ..эксперимента установлеЫ0; что sass- я ляемое соединение нетокоично даже в дозе 1 г/кг и терапевтическая доза его составляет 50 мг/кг:;

Известно, что токсичиость комплексного соедийеиия. цис-дихлоромоноак вагуанинплатины (6 ), проявляющей .противоойухолевую активность - 1Э 0 ..400 мг/кг..:

При изучении актиканцерохенной: активности крысам в хвостовую вену три раза с интервалом в три дня вводят цо 2 мг ДИВА в 0,1 мл ДМСО.

В процессе индукции канцерогенеза гибели .животных данной группы не наблюдалось.

Эксперименты по изучению антиканцерогенной активности проводят на двух группах животных: контрольной и экспериментальной.

В контрольной группе животным в период индукции опухолей внутрибрю-. ЗО шиино вводят по 0,1 мл ДМСО два раза в неделю.

Первые опухоли у животных появились:через 2,5 месяца после индукции. ОМЯ.. 35

Животным экспериментальной группы после начала -индукции ОМЖ внутрибрюшйнно два раза в неделю вводят по

50 мг/кг цис-дихлороаквогуанозинпла.тины 1П!., моноэтанола в 0,1 мп ДИСО. 4п

Суммарная доза введенного вещества составляет 500 мг/кг.

Первые опухоли появились только через четыре месяца.

Результаты опытов представлены в таблице.

Лнтиканцерогенная активность цис дихлороаквогуанозинплатины )II), моноэтанола

ДМСО 1 мл 2.,5 циа-(РСФСР рье(Н OJ)C

500 мг/кг 4,0!

Из таблицы следует, что заявляемое комплексное соединение отодвигает сроки выхода первых опухолей на 1,5 месяца.

Пример. К раствору, содержа- . щеьц 2,0 r тетрахлороплатинита калия в 20 мл 1н. HCJ, нагретому до 80 С, добавляют нагретый до такой же темпе- . ратуры раствор 1,35 г гуанозина в

40 мл 0,1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 18 ч и выдерживают при комнатной температуре трое суток. Образовавшийся мелкодисперс- .. ный глиноподобный осадок.декаитацией

;промывают три раза 20 мл 0,1 н.раст вора соляной кислоты. После этого

:осадок заз ивают 30 мл 98%-ного этило-.

;вого спирта и перемешивают в течение .

1часа. Затем осадок. отфильтровывают и промывают три раза порциями по: 20 мп

98%-ным этиловым спиртом до отрицательной реакции на ионы хлора, а по,том диэтиловым эфиром. Осадок высушивают на воздухе.

Выход целевого продукта составляет .

1,5 г (50% от теоретического).

Найдено, Ъ| Р 31,10; С1 11,42;

С 23,,80; М 11,66;

Н 8,39:

Вычислено, Ъ Р .31,80; С1 11,60, С 23,50; М 11,40;

H 8,42.