Способ получения r,s-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1- в/-тиазола

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Соеоз Советских

Социо алистимеских

Республик ()920056 (89) 25138 НРБ (61) Дополнительное к авт. саид-ву— (22) Заявлено 0507.78 {21) 7770242/23-04 (23} Приоритет — (32) 060777 (31) 36812 (331 НРБ (51) М. Кл.

С 07 D 513/04

Госудерстееккый кемктет

СССР ао делам кзобретеикй и еткрмткй

Опубликовано 150482 Бюллетень № 14

Д,ата опубликования описания 15p4g2 (53) УДК547 789.. 1 (088. 8) Иностранцы

Атанас Георгиев Георгиев, Христо Нетров Да =-кэяаа

Венцел Георгиев Михайлов и Кина Веселинова

Константинова (НРБ)

Иностранное предприятие

"ДСО Фармахим София" (HP6) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ (ПОЛУЧЕНИЯ R,S-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-б-фЕНИЛИМИДАЗО(2,l-в)-ТИАЗОЛА сн х

Изобретение относится к методам получения R,S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола, имеющего формулу 1, известного еще под названием тетрамизол, а также и его фармакологически переносимых. солей с неорганическими и органическими кислотами формулы

Тетрамизол имеет фармакологические свойства, из-за чего используется как мОщное антигельминтное средство широкого спектра. В последнее время значительно возрос интерес к нему М в связи с открытием иммунорегулирующих свойств препарата и его применением в терапии неоплазменных забо" леваний.

Описаны антидепрессивное и антинергическое действия R,S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидаэо(2,1-в)-тиаэола и его фармакологически активных солеЙ

Известен ряд методов синтеза тетрамизола, где чаще всего образование тетрагидроимидаэотиазоловой системы производится посредством создания связи между углеродным атомом в положении 6 и азотным атомом в положении

7 (формула T), т.е. образование связи С(6) -М(7). Зто производится посредством элиминирования,Я в соединении с общей формулой И где Х обозначает — ОН, CI, Вг, NHSp Са Н СН ь- р NQ - т1НСОВ; з 920056

У - чаще всего водород, но може> быть и RCO- или алкиловым

Метод почти неприменим в производственных условиях из-за уже указанных причин.

Получение соединения R S-1 †(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона без предварительного синтеза тетрамизола по какой-нибудь из известных схем невозможно. радикалом.

Метод синтеза исходных соединений - это обычно пятиэтапные синтезы, для которых используются такие реагенты, как стирол, окись стирола, фенацилбромид, этаноламин, азиридин, боргидрид натрия, хлорангидриды неорганических кислот, тиокарбамид, 1в производные тиоциановой кислоты и др.

Эти методы не имеют преимущества перед рассматриваемыми до сих пор, так как их более многоэтапная схема получения конечного продукта включает и некоторые соединения, которые труднодоступны. Указанные выше осложнения и раскрытие азиридинового цикла в соединении, имеющем форму. лу III 20 не только посредством разрывания связи N(7)-C{5) (Формула I I I), но и связи N (7) -С (6) (формула I I I;>, об > яс- >< няют небольшую ценность этого, синтетического подхода.

В рассмотренных до сих пор двух группах методов тетрагидро-6-фенилимидазотиазоловая система создается

35 пос редс твом одновременно го образова— ния связей 11(4)-С(5) и С(6)-N{7) (формула I) при взаимодействии

1-фенил-1,2-дибромэтана и 2-аминотиазолина-2.

Этот метод не имеет преимущества перед рассмотренными до сих пор изза возможности образования и 5-фенильного производного рассматривае" мой двукольцевой гетероциклической

45 системы и низкого выхода целевого продукта.

Известен способ построения тетрагидро-имидазотиазоловой кольцевой системы посредством надстройки первоначально созданной имидазоловой кольцевой системы. Второй гетероцикл - тиазолидиновая часть молекулы — получается посредством одновременного создания связей N(1)-С(2) и С (3)- В (4) (формула ) .

Недостатками этой синтетической схемь> являются трудная доступность исходного ключевого продукта 4-фе4 нилимидазолидин-2-тиона; дорогой и опасный при работе амид лития конденсирующий агент; низкий выход конечного продукта, особенно при использовании карбоната натрия под видом конденсирующего агента.

Описано также создание тетрагидро-имидазотиазоловой системы посредством циклизации С(3)-N(4) (формула I).

Согласно синтетическому способу построения тетрагидроимидазотиазоловой системы гетероцикл получается посредством создания связи S {1)- С(2) (формула I), для получения R, S- (-+)-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо (2, 1-в) -тиазола-постороннего продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола.

Это осуществляется посредством превращения физиологически неактивного P„S-(+) -2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в).-тиазола в рацемический к 5- 1- (2-гидроксиэтил)-4I

-фенилимидазолидин-2-тион посредством многостадийной, сложной и технологически трудноосуществимой схемы; под воздействием тионилхлорида

R,S -1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион снова циклизируют до

Р рацемической смеси тетрамизола. Выход при этом процессе 40" теоретического.

Ключевым промежуточным продуктом при получении R S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)- тиазола (I) ! является соединение Rl S-1 — (2-гидроксиэтил)-4 -фенилимидазолидин-2-тион, Цель изобретения - создание нового метода получения R, S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола

{тетрамизола), технологически легко осуществимого, удобного для применения в промышленных условиях и основанного на использовании более доступных исходных веществ (сырья), прежде всего R,S- 4= (2-гидроксиэтиламинометил)- бейзиламина, который получается из основных продуктов органического синтеза.

920056 6

Соединение V I I синтезируется из соединения IV по следующей схеме:

С Н -СН-СИ2-ЯЯ-СН - Н -QH + СЯ н

IV ь 1я(„

-с, н. -СН- СН„-йН, -Сч„- сн,-ОИ

Ф йн -С О

Предлагаемый метод получения

R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо (2,1-в)-тиазола осуществляется при ,взаимодействии 11 5- cI- -(2-гидроксиэтиламинометил)-бензиламина, имеющего формулу, с сероуглеродом в водной или водно-органической среде. При этом взаимодействии получается соединение R S-Н- U.- (2-гидроксиэтилами-!

1 но)-1-Фенилэтил1-амид дитиоугольнои О кислоты, имеющее формулу

0+

Н вЂ” СН вЂ” СК вЂ” БН =©>t - СН ОК

6 5

)Ян- б. О

Ч а которое со своей стороны превращается в R S 1- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион, имеющий формулу ч б 0

- 8, SH

Vl l одним из следующих способов: посредством термической циклизации соединения при расплавлении или в среде инертных растворителей; посредством химически индуцированной циклизации. соединения с реагентами, имеющими общую формулу RX, где R обозначает низ- 3$ ший алкиловый остаток, а Х - кислотный остаток. Такими реагентами могут быть метилйодид, диметилсульфат, ди" этилсульфат, бутилбромид, алкиловые сложные эфиры п-толуолсульфоновой, 40 метансульфоновой и Фторсульфоновой кислот; посредством превращения сое-, динения в R S-II- (2-(2-гидроксиэтил1 амино) -1-фенил1-амид-5-алкиловые сложные эфиры дитиоугольной кислоты, имеющие фор.1улу

1!Я

Тетрамизол получают предпочтительно при взаимодействии соединения IV с сероуглеродом, расплавлении полученного соединения Va, превращении его в R 5-1-(2-гидроксиэтил)-4-феI нилимидазолидин-2-тион Vll u его циклизации в среде соляной кислоты.

Так предлагаемый метод дает возможность новым и очень простым способом непосредственно получить физиологически применимую соль R, S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,l-e)"тиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид).

NH

esHs т 6 !!!! — м- !:н, — !!x,— он. 6115 и СИ1 Сй - йН-СИ -СИ1.-08 ь

ИН вЂ” с

V 6 в которой R представляет алиловый, бензиловый или цинамиловый остаток и последующим расплавлением соединения«Уб до соединения Vll.

V a о

С Н СЧ CH -NH CH1 Н 0Н « У

HHс Я S-Ô

В качестве алкилирующих агентов

R Х, имеющих формулу V l лучше все1 го использовать алилбромид, бензилбромид, пропаргилбромид и цинамилбромид. Указанные выше реакции предпочтительно осуществлять в водной, водно-айкогольной или алкогольной среде.

Посредством циклодегидратации полученного таким образом соединения

Vll c различными кислотными агентами, такими, как полифосфорная кислота или ее сложные эфиры, пятиокись фосфора, концентрированная серная кислота, соляная кислота или смесь указанных ниже веществ, при повышенной температуре получается R,S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазс 2,1-в)-тиазол формулы

920056

Предлагаемый метод обеспечивает экономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключевого промежуточного продукта R

Предлагаемый метод представляет новый рентабельный способ превращения В S- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона У11 в тетрамизол. Посредством его осуществляется целостная и экономически выгодная схема синтеза R, S-2,3,5,б-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазола 1.

Пример 1. R, S-Й-1. 2- (2- гидроксиэтиламино -1-фенил-этил) -амид дитиоугольной кислоты \/а.

При механическом перемешивании смешивают 18 г (0,10 моля) RiS-cL,—

- (2-гидроксиэтиламинометил) -бензиламина и 60 мл 96 !-ного этилового алкоголя. После получения гомогенного раствора, при 40 С по каплям прибавляют 11,4 г (0,15 моля} сероуглерода. После 4 ч кипения с обратным лабораторным холодильником отделенный осадок фильтруют и промывают 10 мл этилового алкоголя, Выход

Й S-И- 2- (2-,-идроксилэтиламино) -1-фенилэтил,-амида дитиоугольной кислоты 18,1 г (70 х теоретического), т.пл. 136-138 С (с разложением), мол. вес. 256,38.

Найдено,,,: С 51, 95; Н 6, 35;

И 10,/О; S ?4,80.

С,„Н„й,л

Вычйслено, ".: С 51,52; H 6,29;

И 10 93; S 25 01.

Пример 2. R, S-1- (2-гидроксиэтил)-4-Фенилимидазолидин-2-тион„

Циклизация посредством расплавления соединения Va.

Нагревают в масляной бане при

150 С 97 г (0,38 моля) R, S- И- (22- ("- гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил)-амида дитиоугольной кислоты в про должение 4-х часов. После этого к охлажденному до 20 С расплаву прибавляют 120 мл матиленхлорида. Полученный раствор фильтруется. Фильтрат экстрагируют l20 мл 10х-ной гидро" окисью калия, промывают 120 мл соляной кислоты (1:3) и потом метиленхлоридный экстракт промывают водой до рН 5 и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 42 r R,S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона с т.пл. 91-93 C. Выход 50:; теоретического.

Пример 3. R S-1-(2-гидрокси1 этил) -4-фенилимидазолидин-2-тион.

Циклизация с диметилсульфатом.

К 100 мл 5". .-ного водного раствора едкого натра прибавляют 25,6 г (0,10 моля) Р S- И- 12-(2-гидрокси— этиламино) — 1-фенилэтил1 -амида дитиоугольной кислоты, После этого раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. о

Фильтрат охлаждают до -5 С, при которой по капли прибавляют 13 r (0,10 моля) диметилсульфата, причем реакционную смесь перемешивают механически. Получают смолистообразную массу и верхний водный слой. Водный слой отдекантируют, а смолистообразную массу растворяют в метиленхлориде. После сушки метиленхлоридного раствора сульфатом натрия и полной отгонки метиленхлорида получают

10 4 г R S 1- (2- гидроксиэтил) -4-фенилимидазолидин-2-тиона. После перекристаллизации сырого продукта из бутилацетата получают R S- 1- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тион с т.пл . 91-93 С. Выход теоретического.

Пример 4. R S-1- (2-гидроксиэтил}-4-фенилимидазолидин-2-тион Ч,ll, (Циклизация с н-бутилбромидом).

В 100 мл воды суспендируют 25,6 r (0,10 моля) R, S-N-L 2-(2- гидрокси" этиламино)-1-фенилэтил1-амида дитиоугольной кислоты Ча. Суспензию прибавляют к 150 мл 54-ного водного раствора едкого натра. Полученный раствор фильтруют через асбестовоцеллюлозную поверхность. К фильтрату добавляют 16,5 г (0,12 моля) бутилбромида при 50 С. После 4 ч перемешивания добавляют 100 мл метиленхлорида, Иетиленхлоридный слой отделяют, сушат, после чего растворитель целиком отгоняют. Полученный сырой R S-J-(2- гидроксиэтил)-4-фе1 нилимидазолидин-2-тион 10,7 г пере10

920056

9 кристаллизовывают из бутилацетата.

О

Т.п. 91-93 С. Выход 48,23 теоретического.

" p и м e p 5. R,S-tl- j2- (2-гидроксиэтиламино) -! -фенилэтил) -амид- 5

-S-алилэфир дитиоугольной кислоты V6.

В 100 мл воды суспендируют 25,6 r (0,10 моля) R,S-N-(2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил1-амида дитиоугольной кислоты. Суспензию прибавляют к 150 мл 5i-ного водного раствора едкого натра. Полученный расгвор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату прибавляют 14,5 r (0,12 моля) алил- 1S бромида. Смесь перемешивают в продолжении 1 ч при комнатной температуре.

После этого к ней прибавляют 100 мл метиленхлорида, при этом выделяются кристаллы, которые фильтруются. Полу- 20 ченный R

Т.пл. 124-1?6 С. Выход 323 теоретического, мол. вес 282,42.

ИК спектр: суспензия в нуйоле - ) (СН-СН ) - 1625 см

Найдено, Ж: С 55,01; Н 6,70;

N 10,20; S 22,93. !

Ъ «В Е

Вычислено,"!: С 55,31; "6у,38;

N 9,92; S 22,69.

Пример 6. R S-l- (2- гидроксиJ этил)-4-фенилимидазолидин-2"тион Vli; (Циклизация посредством расплавления соединения V61

В продолжении 2 ч нагревают 8,7 г (0,032 моля) Р,S- 12-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил)-амид-S-алил- . 40 эфира дитиоугольной кислоты при

150 С. После охлаждения смеси до комо натной температуры прибавляют 50 мл метиленхлорида и раствор фильтруют через асбестово-целлюлозную поверх45 ность. Фильтрат промывают первоначально 25 мл 10".-ного водного раствора едкого натра, после этого 25 мл водного раствора соляной кислоты (1:3) и в конце 50 мл воды до рН 6.

Иетипенхлоридный экстракт сушат сульфатом натрия. После отгонки метиленхлорида получают 2,47 r сырого

R S-1-(2-гидроксиэтип)-4-фенилимиt дазолидин-2-тиона. Перекристаплизованный из метиленхлорида R,S-1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимидазолидин-2-тион имеет т.пл. 91-93 С. Выход о

34 теоретического.

Пример 7. R.,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол гидрохлорид. (Циклодегидратация с соляной кислотой).

При механическом перемешивании растворяют 11,2 r (0,05 моля) R,S- 1- (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона.в 100 мл соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в продолжение 3-х ч, после чего растворитель отгоняют пад уменьшенным давлением, Полученный сырой продукт суспендируется в 40 мл изапропанола и фильтруют. Выход Г S I

-2,3,5,6-тетрагидро-о -фенилимидазо (2,1-в)-тиазол,гидрохлорида 11,6 г.

Т.пл. 256-258 С. Выход количественный.

Ю

Пример 8. RI,S-2,3,5,6-тетра- гидро-6-фенилимидазо (2, 1-в) -тиазол T (Циклодегидратация с полифосфорной кислотой).

K 8,9 г,0,04 моля) мелко размельченного R S- 1- (2-гидроксиэтил)- 4-фенилимидазолидин-2-тиона добавляют

200 мл 1 олифосфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 150 С в продолжение 6 ч, после чего выливают на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мп воды. Кислую смесь алкализируют 45l-ным водным раствором едкого натра до рН вЂ” 11,5. Щелочный раствор экстрагируют 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида.

После отгонки растворителя получают

2 г R IS-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо(2,l-в)-тиазола. Т.пл. перекристаллизованного продукта 90о

92 С. Выход 24 теоретического.

" р и м е р 9. R S 2 3 5 6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол f. (Циклодегидратация с двупятиокисью фосфора).

При механическом перемешивании растворяют 22,2 г (0,10 моля) К,5- !-(2-гидроксиэтил)-4 -фенилимидазолидин2-тиона в 250 мл мезитилена. После добавления 28,4 г (0,20 моля) пятиокиси фосфора суспензию перемешивают о при 110 С в продолжение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 100 мл

301-ного водного раствора едкого натра и органический слой отделяют от щелочного раствора. Органический слой промывают два раза водой до нейтральной реакции. К промытому

1! 9200 органическому слою добавляют сульфат натрия для сушки. После упаривания мезитилена при пониженном давлении, получают 12 r !1! S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1- в)- тиаэола. Т.пл. перекристаллизованного из циклогексана продукта 90-92 С.

Выход 58,51 теоретического.

Пример 10. R! S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1- в) тиазол 10 гидрохлорид 1 (Циклодегидратация с серной кислотой).

К 196 г (2 моля) охлажденной до -5t серной кислоты добавляют 22,2 r (0,10 моля) R, S-1-12-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в продолжение 10 ч. Кислую смесь алкализирует 30 -ным водным раствором едкого натра до рН 11,5. Щелочную смесь экстрагируют 3 раза, по 100 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный экстракт промывают водой до нейтральной реакции, после чего сушат сульфатом в натрия. После полной гонки метиленхлорида получают R, S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол.

Сырой R! S- 2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол растворяют в ацетоне и осаждают 203-ным раствором хлористого водорода в изопропаноле. Полученный К,S-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1-в)-тиазол имеет т.пл. 254-256 С. 35

Формула изобретения

1. Способ получения и S- 2,3,5, б-тетрагидро-б-фенилимидазо(2,1- в)— тиазола формулы и его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а ю щ и й- о с я тем, что R,S- d -(2- гидроксиэтиламинометил)-бензиламин формулы (eHs-CH -CHx ИН, -Сн -СН -ОН

NH2

SS подвергают взаимодействию с сероуглеродом до R,S-N- Г2-(2-гидроксиэтил56

12 амино)- 1-фенилэтил1-амида дитиоугольной кислоты формулы

t который циклизуют до R S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона формулы

NH

r y$

L — и-бн, — Сн,— онI который циклодегидратируют до R,S-2,3,5,б-тетрагидро-б-фенилимидазо (2,1-в)-тиазола.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что взаимодействие R S-*-(2-гидроксиэтиламинометил)\

-бензиламина с сероуглеродом осуществляют в водной или водно-органической среде.

3. Способ по и. 2, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие происходит при кипении в среде этилового алкоголя.

Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что К,5-N- 2- (2- гидроксиэтиламино) -1-фенилэтил1-амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фениламидазолидин-2-тиона при нагревании.

5. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что R,S- й- (2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил 1-амид дитиоугольной кислоты циклизуют до

R S-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилими I дазолидин-2-тиона, при нагревании в среде органических растворителей.

6. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что К,5-N- 12-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил)-амид дитиоугольной кислоты циклизуют до R S-1-(2-гидроксиэтил)-41

-фенилимидазолидин-2-тиона посредством промежуточного S-алкилирования в щелочной среде с алкилирующими агентами формулы RX, где и обозначает низший алкиловый радикал, с коли13

920056 14 среде полифосфорной кислоты или ее сложных эфиров.

10. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что циклодегидратацию RIS- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде инертных органических расто ворителей в присутствии пятиокиси

tO фосфора.

11. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что циклодегидратацию В,5- 1-(2- гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют в среде концентрированной серной кислоты.

Составитель Г. Жукова

Редактор Н. Киштулинец Техред А. Бабинец Корректор В. Синицкая

Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2262/23

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 чеством углеродных атомов от 1 го до 4-х, X — кислотный остаток.

7. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что R,S-N-(2-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил) "

-амид дитиоугольной кислоты - алкилируют алкилирующими агентами R Ф, ! где R - „"ãëåâîäîðîäíûé радикал алило вого, пропаргилового или бензиловог типа, Х - галоген до получения

R S- N- (2-(2-гидроксиэтиламино)-1-феI нилэтил1 -амид-S-алкилэфиров дитиоугольной кислоты, которые при нагревании циклизируют до R>S- 1-(2- гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона.

8. Способ по и, 1, о т л и ч а ю шийся тем, что циклодегидратацию R, S- 1- (2-гидроксиэтил)- 4-. !енилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при кипении в среде соляной кислоты, причем непосредственно выделяют тетрамизол гидрохлорид.

9. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что циклодегидратацию R S- l-(2- гидроксиэтил)- 4-фе-! нилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в

Ю ,12. Способ по п. 1, о т л ич а ю шийся тем, что циклодегидратацию R,S- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-2-тиона до тетрамизола осуществляют при нагреis вании в среде смесей циклодегидратирующих агентов, например, полифосфорной кислоты и соляной кислоты, концентрированной серной кислоты и пятиокиси фосфора.