Способ получения производных изохинолина, их изомеров,смеси изомеров или солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсинк

Соцналнстнческнк

Республик

< ц867312 (б1) Дополнительный k патенту{22) Заявлено 010879 (2! ) 2677515/

/2790355/23- 04

{23) Приоритет 26,1078 (И). 1011.77 09.08,78 (31) 7733890 (ЗЗ) Франция

7823469

Опубликовано 23,09,81бюллетень ЬЮ 35 (я)м. к„.

С 07 D 513/04//

А 61 K 31/47

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытии (53) УДК 547.831.

° 7 ° 07(08&.8) Дате опубликования описания 23ЯЯ&1

Иностранцы

Даниель Фарж, Ален Жоссен, Жерар Понсине и Даниель Рейсдорф (Франция) (72) Авторы изобретен м я

Иностранная .фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЧ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ИЗОМЕРОВ, СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способам

1 получения новых производных изохинолина общей формулы в виде свободных оснований или солей,1О где А означает З-пиридил, 5-изохинолил, З-алкил-5-изохинолил, алкильная часть которого содержит от 1 до

10 атомов углерода в прямой или разветвленной цепи, к получению (й) и (5) форм соединения общей формУлы

I, а также к получению смесей этих форм. Эти соединения обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

?О

Известна реакция взаимодействия аминов с галогенами 11.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих биологической ?5 активностью, в качестве болеутоляющих, противовоспалительных и жаропонижающих средств.

Поставленная цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу 30 для получения соединений формулы 1,, амин формулы й. в которой А имеет укаэанные значения, взаимодействует с солью общей формулы

R g в которой R - атом хлора или алкилтиорадикал, алкильная часть которого содержит от 1 до 4 атомов углерода или бензилтиорадикал, à A„ представ9 ляет собой аиион.

Преимущественно, когда R„ представляет собой атом хлора, à А Е ион хлора, реакция проводится в органическом растворителе, например в ацетонитриле, в присутствии щелочного агента конденсации, например триэтнламина, При температуре около 20 С.

В том случае, когда R представляет собой алкилтио- нли бенэилтиорадикал,а А@ - ион йода, сульфатион . тетрафторборат или фторсульфонат-ион, реакция ироводится при температуре в .пределах от 30 до 50 С в органичес867312

Yi

В общем случае реакция проводится в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, например в смеси толуола и тетрагидрофурана при температуре в пределах от 0 до 70 С.

Соль общей формулы !Н, в которой 16

R представляет собой алкилтио- или бензилтиорадикал, à A — ион иода сульЯ фат.-ион, тетрафторборат-ион или фторсульфонат-ион, может быть получена воздействием реакционноспособного эфи-25 ра общей формулы

R,-А„ в которой Я „ — алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4 или бензильный радикал, A1 - реакционноспособный эфирный остаток, например атом иода или алкилоксисульфонилоксирадикал, или путем воздействия триэтилоксонийтетрафторбората или метилфторсульфоната на продукт об- 35 щей формулы tY . .Обычно реакцию проводят в присутствии органичес-, кого растворителя, например дихлорметана, хлороформа или дихлорэтана, при температуре около 20 С, или беэ него. 40

1, 6, 11, 11 а-Тетрагидро- (1, 3-тиаэино)-(3,4-б)-4-тио-кетоизохинолин может быть получен при проведении реакции 3-(2-гидроксиэтил) -1,2,3,4-тет. Рагидроизохинолина последовательно 45 сначала с сероуглеродом в присутствии триэтиламина, затем с метансульфонилхлоридом или хлористым тозилом с последующей циклизацией получаемого промежуточного продукта. Реакция с сероуглеродом проводится обычно в присутствии основания, такого как третичный амин, например. триэтиламин. Последовательная обработка вначале сероуглеродом, затем метансульфонилхлоридом или хлористым тозилом проводится предпочтительно в органическом растворителе, например пиридине, при температуре в пределах от

-10 до +20 С. Циклизация проводитО ся обычно при нагревании реакцион- 60 .ной смеси в органическом растворителе, например диметилформамиде или в смеси органических растворителей (диметилформамидпиридин), при температуре в пределах от 50 до 100 С. Для про- 65

15 ком растворителе основного характера, например в пиридине.

Соль общей формулы III, в которой

R представляет собой атом хлора, а А„ - ион хлора, может быть полуЯ. чена при воздействии хлорирующего агента, например фосгена, пятихлорис- того фосфора, хлористого тионила или оксалилхлорида, на 1, 6, 11, 11а-тетрагидро-(1,3-тиазин) (3-4-б) -4-тиокетоизохинолина общей формулы

10 ведения циклизации выделение промежуточного продукта не обязательно.

3-(2-Гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин может быть получен исходя из З-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина согласно известному способу. З-Гидроксиметил-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин может быть в свою очередь, получен исходя иэ фенилаланина также согласно известному способу. В том случае, когда используется L-фенилаланин, продукт общей формулы I получают в S-форме. В этом случае, когда используется 0-фанилаланин, продукт общей формулы I получают в R-форме. В том случае, хогда используется L-фенилаланин, продукт общей формулы Т получают в ",5форме.

Амин общей формулы И, в которой

A представляет собой 3-алкил-5-изохинолильный радикал, может быть получен исходя из 3-алкилизохинолина общей формулы

В

Vl в которой R представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, с использованием известного способа.

Изохинолин общей формулы Vl может быть получен также согласно предлагаемому способу, Полученные соединения могут быть переведены в соли присоединением кислот. Соли присоединения могут быть получены при проведении реакции между полученными продуктами и кислотами в подходящих органических растворителях, в качестве которых используют, в частности, спирты, кетоны, эфиры или хлорсодержащие растворители. Образующиеся соли в случае необходимости выделяют B осадок IlpH концентрировании раствора, после чего их отделяют фильтрованием.

Новые соединения общей формулы Т и/или их соли могут подвергаться очистке различными физическими способами, например перекристаллизацией или хроматографией.

П р и и е р 1. K раствору 0,42 г

5-аминоиэохинолина в 20 мл пириди.— на добавляют 0,67 г иодистого 4-метилтио-1,6,11,11а-тетрагидро-(1,3-тиаэин) (3,4-б)-изохинолина-(Я,S), после чего реакционная смесь нагревается при 40 С в течение 48 ч. Раст0 воритель затем отгоняют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.) при 50 С, остаток растворяют в смеси о

50 мл хлористого метилена и 20 мл

2н.едкого натра. Орга ическую фазу декантируют, промывают два раза порциями по 30 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха при пониженном

867312

d давлении (40 апач рт.ст) при таток очи т которого после растворения в абсдлючищают хроматографически на тированном этиловом колонне диаметром 0 7 см овом, спирте и добавм, см, содержа- ления фумаровой кислоты после п щей б. r силикагеля, п именяя осле перечестве элюента ".ло истый кристаллизации получают нейтрал ый ьн р стый метилен и фумарат 4-(3-пиридиламино)-1,6,11, ro.ðàñòâoðà. Ф ак собирая фракции по 30 мл элюируемо5 11а-тетрагидро(1 3- .) (-тиазино) (3,4-б) изоракции с 3 по 5 оьъе- хинолина(й,5), имеющий т.пл. 150а диняют и отгоняют досуха раство итель при поннж енном давлении ри- p a м е р 3. Проводя те же. опе" р а ции в то и же и о с л е д с в а т е л ь н о с т и при С.Таким способом l1OJI

У получают 4 (3 метил и )ими

) tO но (1 б 11 11а етрагид а-тетрагидро- (1,3-тиазиы) зино)-(3,4-б)нзохинолин-(R,S), имею3,4-б)-изохинолина-(R,S) в виде щий т.пл.258 С. кристаллов белого цвета с т.пл. 150 С. Пример 4. Проводя те же опеЙодистый 4-метилтио-1 б 11 21 рации в той же после ова ио- . . . а- получают 4-(3-пропил-5-изохиноли

-изо- имино-(1 6,11,12à-тетрагидро)-(1,3хинолин-(R,S) может быть получен тиазино)-(3,4-б)нэохниолин-(R S) следующим образом. линиз которого после растворения в аб0,67 г 1,6,11,11а-тетрагидро- солютированном этиловом спи те и о)(, — )- -изохинолинтио- бавления фумаровой кислоты получают спите и дона- (R,S) растворяют в 20 мл Йодисто- 2() нейтральный фумарат 4-(3-пропил-5го метила. После стояния в течение ;-иэохинолил)имиио) -(1 б 1" 11а15 ч н и те е р мпературе около 20 С реак- гидро-1,3-тиазино) (3,4-б) иэохинолив а-тетрационную смесь концентрируют при по- на-(R,S) íìåþöê» т.пл. 145 С. ниженном давлении (20 мм.рт.ст.) и и 20 С по

° .. р и м е р, . Проводя те же опепри с, получая таким способом >5 рации в той же последовате О г иодистож 4-метилтио-1,6,11, получают 4-((3-октил-5 изохинолил)льн сти, 11а-тетрагидро-(2,3-тиаэин) (3,4-б) — имино3-1,6 ° 11,11а,- тетрагидро-(2,3-изохинолина (Й,S). чиазино -{3,4-б) изохинолин-(R,S)

1,6,11,11а-Тетрагидро-(1,3-тиазин) в виде масла, из которого после раст(3,4-б)-4-изохннолинтион-(R,S) Может ворения в абсолвтированном этиловом быть получен следующим способом . спирте и добаВЛения фумаровой кислоты

К раствору 5,3 мл триэтиламина в с последующей перекристаллизацией

3 мл сероуглерода в 10 мл пиридина получают кислый фумарат 4-((3-октилдобавляют по каплям при перемешива- -5-иэохииолил) имино)-1,6,11,11а-тетнии при температуре около -10 С раст- .рагидро- (1,3-тиазиноЯ- (3,4-б) -изохи-. вор 3,1 г 3-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4- 3 нолнна-(R,S), имеющий т.пл.144 С. аетрагидроизохинолииа-(R,5) в 15 мл . пиридина. Реакционная смесь выдерживается при этой температуре в течение 17.ч, после чего к ней добавляФормула изобретения ется по каплям растьор 1,35 мл хло- 4р

- ристого метансульфонила в 10 мл пи- 1. Способ получения производных ридина, Полученную реакционную смесь изохинолина обще» формулы 1 оставляют на 2 ч, за которые температура постепенно повышается до 20 С.

Ф

К реакционной смеси добавляют 45

Я

200 мл диметилформамида, после чего растворитель отгоняют досуха при

М-я

80"С и пониженном давлении(20 мм рт.ст.) в которой А представляет собой 3-пиОстаток подвергают хроматографичес- ридильный, 5-иэоминолильный или 3.кому разделению иа колонне диамет- 0 -алкнл-5-иэохинолильный радикал, алром 2 см, содержащей 60 г силикаге- кнльная группа содержит от 1 до 10 ля, используя i качестве элюента.хло- атомов углерода в разветвленной или ристый метилен и собирая фракции нераэветвленной цепи, их изомеров, элюируемого раствора по 200 мл. @рак смеси изомеров илн солей, о т л и— ции со 2 по 5 объединяют, а раство ч а ю шийся тем, что проводят ритель отгоняют досуха при понижен- 55 реакцию амина общей формулы и ном давлении (40 мм.рт.ст) при 30 С. А-ИН, Таким способом получают 0,68 г в которой А имеет указанное значение

1,6,11,11а-тетрагидро(1, 3-тиазин) с солью общей формулы и!

-(3,4-б)-4-изохинолинтнона-(R S) о в виде белых кристаллов с т.гл.162 С. ец

Пример 2. Проводя те же операции в той же последовательности, получают 4-(3"пиридилнмино) -1,6,11, Rg

11а-тетрагидро (1, 3-тиазино) - (3, 4-б) - в которой й„представляет собой

-изохинолин-(R,S) в виде масла, из . 65 атом хлора или алкилтио-радикал, 867312

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Пекарь Корректор М.Коста

Редактор Н.Егорова

Заказ 8118/85 Тираж 446

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауюская наб., д.4/5

Подписное

Филиал- ППП "Патент", r.ужгорэд, ул.Проектная,4 алкильная группа которого содержит от 1 до 4.атомов углерода, или бенэилтиорадикал, А представляет собой анион, с выделением целевого продукта в виде изомеров, смеси иэомеров или соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а вшийся тем, что, в случае, когда Й„представляет собой атом хлора, процесс проводят в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина при 20 С, в том случае, когда представляет собой алкилтио- или бенэилтиорадикал, процесс проводят среде пиридина при 30-50 С.

Приоритет по признакам:

10.11.77

A-3-алкил-5-изохинолил} 09.08.78

A-3-пиридил, 5-изохинолил

Источники ийформации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вюлер К., Пирсон Д. Органичес кие синтезы, T М., "Мир", 1973, с.504.