Способ получения /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4- бензодиазепинов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту нн9О 4526 (Ы) В. Кл.

С 07 D 513/04

С 07 D 498/04

С 07 0 487/04 /A б1 К 31/55 (22) Заявлено 07,08.79(21) 2798349/23-04 (233 Пркорнтет — (32) 1б. 08. 78 (3I) P 2835708.б (33} ФРГ

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УЛК 547.892 ° 07 (088 ° 8) Опубликовано 07.0282. Бюллетень,% 5

Лата опубликования опнсания 0702.82.Иностранцы

Ханс Липманн, Рольф Хюшенс, Вольфганг Мил

Инэа Хелль, Клаус-Улльрих Вольф, Хорст 1 (ФРГ) (723 Авторы нзобретеика, Иностранная фирма Кали-Хеми Фарма ГмбХ (ФРГ) Pf) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1, 2 ) -AHHEËÈÐOÂAÍÍÛÕ

7-ФЕНИЛ-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ

Щк

Изобретение относится к способу получения новых (1,2) -аннелированных производных 7-фенил-1,4-бензодиазепина, обладающих ценными фармакологи ческими свойствами. 5

Известен способ получения (1,2)— аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей путем синтеза последних, основан на реакции межмолекулярной конденсации (1). 10

Цель изобретения — получение новых, йолеэных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается согласно способу получения новых (1,2)-аннелированных

7-фенил-1,4-бензодиазепинов общей формулы I где X — атом кислорода, серы или аминогруппа -ЮН, в которойкпредставляет собой атом водорода; С -С алкил, неэамещенный или замещенный на конце фенильным остатком, который также может быть замещен 1-2 метоксигруппами или 3,4-метилен- или 3,4этнлендиоксигруппами; С -С вЂ” алкил, замещенный на конце галоидом оксиили метоксигруппой или С -С вЂ” ал . кенильный остаток;

Ъ Г

R<-R< — являются одинаковыми или различнйми и представляют собой атом водорода, галоид, трифторметильную группу, нитрогруппу, алкильную группу, алкоксигруппу или алкилтиогруппу, при этом алкильный остаток состоит из 1-4 атомов углерода или два соседних остатка Я,1-R совместно являются метнлен- или этилендиоксигруппой, или их солей, соединение общей формулы ll М (1Н"

904526 где й„-R6 имеют приведенные выше зна. .1ени11 / а х и Z,лнлл1отсл одина коны/ли или различными и представляют собой реакционноспособный остаток, выбранный иэ Группы, включающей галанд, толуалсульфонилокси-, бенэолсульфонилокси- или метансульфонилаксисстаток, циклизуют н присутстнии или гидроакиси или карбоната или сульфи. да щелочного металла или аминосоединения <рсрмулы RNH>, Где Р, имеет приведенные вью=/е эначенил, при темо пера уре от 60 до 120 С, в присутствии инертнОГО Органи 1ескОГО раст— варителл.

Целевой продукт выделяют известными приемами в свободном состоянии или в виде соли.

Предпочтительными в качестве ис;,ходных материалов являются соедине11ИЛ фор1";уЛЫ H ГДЕ Ъ И g ИМЕЮТ Оди— наковые значения и обозначают хлор

HJIH TosIуолсульфонилОксиОстаток.

Длл пОлучения аннелирсванных Ок сазипо — и тиази»n †(3,4-а) †(1,4)-бензодиаэепин производных формулы 1 соединения общей формулы П Гоцнергают вэаимодействи/о с гндроокислми, карбонатами или сульфидами натрия или калия. Как пранило, циклизациK/ проводят и инертном органическом раство1зителе, 11апример в низшем cliHpте, ацетоне, диэтиловам эфире, диоксане, тетрагидрофуране, пиридине, диметилсульфоксиде или дпметилформаяица, предпочтительно при этом может быть добавление воды. Благоприятно протекает реакция, если компоненты реакции находятся н растворе=

При получснип аннелиронанных пиридина-(1,2-а) (1,4) -бенэодиазепинов можно использовать такие же расворители, но можно также применять в качестве растворителя первичные opr àнические амины.

Взаимодействие можно проводить при нормальном или повышенном давлении. При циклизации в присутствии аммиака или низко кипящего амина работают н закрытом сосуде.

П р и и е р 1. Раствор 20 г 7хлор-1-(p-хлорзтил) -2-хлорметил-5фенил-2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепина в 100 мл диоксана и 250 мл 6%ного раствора гидроскиси натрия нагревают в течение 5,5 ч при температуре . кипения флегмы. После отгонкй растворителя в вакууме вещество в(/1деляют иэ хлорформа, непосредствепно после этого храматorðàôHðóют на окиси алюминия со степенью активности H метиленхларидам. Получают 12,8 г 1,2,4,4-а-тетрагидро-9хлор-7-фе.-/ил-5Н-(1,4) оксазино (4,3а) (1, 4) -бензодиаэепина в виде масла.

12, 8 r маслянистого основания растворяют н 30 мл изопропанола и смешивают с 4,8 г малеиновой кислоты. После добанления эфира кристал— лиэуетсл соль с точкой планления

143 — 145 С.

Онование иэ малеината можно получить следу/ощим образом.

Малеинат расноряют н хлороформе и аргани еску/о фазу обрабатывают раэ—

) 0 бавленным водным раствором гидроокиси натрия. Непосредс;âåííî вслед за этим органическую Фазу нейтрально промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают н вакууме. Осво15 божденное основание кристаллизуется из гексана с точкой плавления 156158 С.

Р.налогично получают из 1-7 -хлорэтил) -2-хлсрметил — 5 — Фенил — 2,3-дигидро-lН-1,.4-бензодиаэепина, а также из его соответствую/цих 7-фтор-, 7-бром-, 7-нитрс-, 7-метил-,8-метил-,7-трифторметил-, 7,8-диметил-, 8-метокси-,7,8-дихлар-, 8-хлор-7-метил-, 7-бром-8-ме2» тил, 7,8-метилендиОксипрОизнОдных или ,иэ 7-хлор-1-(-хлорэтил)-2-хлорметил/ Г /

5- (3 — трифтсрметилфенил) или (3,4-дихт/орфенил) -2, З-дигидро-1Н-1, 4 — бензодиазепи нов или из 7-фтор — 1 — {)"--хлор30 этил) -2-хлорметил — 5-(3, 4, 5 -триме— тоскифенил) -?,3 — дигидро-lН-1,4„-бенэодиазепина следующие соединения:

1/?,4,4а-тетрагидро — 7-фенил-5Н-(1,4)

Оксаэино (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т..пл ° 102-105 С; 1,2,4,4а-тетрагидрО 9-Фтар-7-фенил — 5Н-(1,4) оксаэиHO (4,3 — а)(1,4) -бензодиазепин с т.пл.

154-156 С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9бром-7-фенил-5Н (1,4)-оксаэино40 (4,3-а)(1,4)-бензодиазепин .с т.пл, 176-179 С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9 нитра-7-фенил-5Н-(1,-4)оксазино(4,3-а)

/(1,4) -бенэодиазепин с т.пл. 142—

145оС; 1,2„-4,4а — тетрагидрс — 9-метил- 7-фенил-5Н-(1,4)оксаэино(4,3 — а)

5 (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 174176 С; 1,2,4,4а-тетрагидро -10 †метил7-фенил-5Н-(1, 4) -оксаэино(4, 3-а) (1,4) -бенэодиазепин с т.пл. 123124 С; 1,2,4,4а-тетрагидра-9-трифтор1 метил-7-фенил-5Н- (1, 4) оксазино (4, 3а)(1,4)-бензодиазепин в ниде масла, ИК-спектр: 1615 см " (С-N); 1,2,4,4атетрагидро-9,10-диметил-7-фенил-5Н(1,4)оксазино(4,3-а)(1,4) -бензодиазепин с т.пл. 132 †1 С; 1,2,4,4атетрагидро-10-метокси-7-фенил-5Н(1,4)оксазино(4,3-а)(1,4) †бензодиазепин с т.пл. 107-110о С; 1, 2, 4, 4а-тетра гидро-9, 10-дихлор-7-фенил-5Н-(1, 4)

60 окса зина (4, 3-а) (1, 4) -бен зодиа зепин с т.пл. 163-165оС; 1,2,4,4а-тетрагидро-10-хлор-9-метил-7-фе нил-5Н(1,4) оксаэино(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин с т. пл. 115-118,С; 1,2, 4, 4а-тет65 рагидро-9-бром-10-метил-7-фенил-5Н904526 (1,4)оксазино(4,3-а)(1,4)-бензодиа- фторфенилпроизводного, а также 7зепин с т.пл. 117-119 С; 1,2,4,4а- хлор-1-(tf-хлорэтил) -2-хлорметил-5тетрагидро-9,10-метилендиокси-7-фе- (3 -трифторметилфенил)-2,3-дигидронил-5Н-(1 4)оксазино(4,3-а)(,"f)-бен 1Н-1,4-бензодиазепина следующие

Ф зодиазепин с т.пл. 156-158 C,l 2 4а соединения: тетрагидро-9-хлор-7-(3 -трифторме- 5 1,2,4,4а-тетрагидро-7-фенил-5Нтилфенил)-5Н-(1,4)оксазино(4,3-а) ††(1,4)тиазино(4,3-а).(1,4) -бензодиа(1,4)-бензодиазепин с т.пл. 104- зепин с т.пл. 125-128 С; 1,2,4,4а107 С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9-хлор- тетрагидро-9-фтор-7-фенил-5Н-(1,4)—

7-(3, 4 -дихлорфенил-5-(1, 4)оксази- тиазино(4, 3-а) (1, 4) -бензодиазепин но(4, 3-а) (1, 4) -бензодиазепин с т .пл. о с т .пл . 168-170 С; 1, 2, 4, 4а †тетра145-1480С; 1,2,4,4а-тетрагидро †9 гидро-9-нитро-7-фенил-5Н-(1,4)тиазихлор-7-(3,4 -дихлорфенил) — 5Н-(1,4) — но(4,3-а)(1,4)-бензодиазепин с т ° пл. оксазино(4,3-а)(1,4)-бензодиазепйн 166-172 С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9с т.пл. 145 †1 С; 1,2,4,4а-тетра- метил-7-фенил-5Н-(1,4)тиазино(4,3-а) гидро-9-фтор-7-(3,4,5 -триметокси- (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 143фенил)-5Н-(1,4)оксазино(4,3-а)(1,4) — 5 146 С; 1,2,4,4а-тетрагидро-10-метокбензодиазепин с т.пл. 165-166 С. си-7-фенил-5Н-(1,4)тиазино(4,3-а)

Пример 2. К перемешиваемой (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 125суспензии 8,0 г 7-хлор-1-(p-окси- . 131 С; 1,2,4,4а-тетрагидро-7-(2 этил) -2 †(оксиметил-5-(2 -хлорфенил) — Фторфенил) -5Н-(1, 4) тиазино(4, 3-а)

2,3-дигидро- —, — ен

2,3 — -1Н-1 4-бензодиазепина и 2() (1,4) -бензодиазепин в виде масла, С=И

5,2 г п-толуолсульфохлорида в 80 мл ИК-спектр: 1610 см (C=N); диоксана добавляют раствор ба ляют раствор 5, 2 г 1, 2, 4, 4а-тетра гидро-9-хлор-7- (3 гидроокиси калия в лия в 17 2 мл воды . трифторметилфенил) -5Н вЂ” (1, 4) тиазинои непосредственно нно после этого на- (4,3-а)(1,4) -бензодиаэепин с т.пл. г евают в течение 1 ч до тем- р5 102-104 С, П р и и е р 4. 10 г 7-хлор-l†- (Pкую фазу отделяют от в ф ляют от водной фазы и -хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил-2,3перегоняют в вакууме. акууме. Поодчкт ре- -дигидро-lН-1,4-бензодиазепина в акции выделяют из хлорформа. После 200 мл метанола подвергают взаимохроматографирования через окись алю З действию с 20 г газа аммиака в автоминия: со степенью активности If хлоро клаве из стекла в течение 16 ч при

90-95О С. После отгонки растворителя рагидро-9-хлор-7- (2 -xxtopg>eH>m) 5II- в вакууме продукт реакции вносят в (l 4) оксазино(4,3-а) (1, 4) бензодиазе хлороформ и громывают ра бавленным пин с т.пл. 140-141 С.

35 водным раствором гидроокиси натрия.

Соответственно получают из 1-(- После высушивания и отгонки раствооксиэтил) -2-оксиметил-5-(2 -хлорфе- рителя в вакууме полученный маслонил) — или (2 -фторфенил)2,3-дигидро- образный реакционный продукт вносят

1Н-1,4-бензодиазепина; 1,2,4,4а-тет- в эфир. Из концентрированного растрагидро-7-(2 -хлорфенил) — 5Н-(1,4)ок- вора получают кристаллический сазино (4, 3-а} (1, 4) -бензодиазепин в 4О 1, 2, 4, 4а, 5-гексагидро-9-хлор-7-февиде масла, ИК-спектр 1615 см-"(C=N); нил-пиразино-(1,2-а) (1,4) -бензодиа1,2,4,4а-тетрагидро-7-(2 -фторфенил)- зепина в количестве 5 г с т.пл. 132I

5Н- (1,4) оксазино(4, 3-а) (1,4) -бензо» диазепин в виде масла, ИК-спектр:

1610 cM (C=N) . 45, Таким же образом получают иэ 1-, Пример 3. 10,0 г 7-хлор-1- (p-хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил-2, 3. (P-хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил- дигидро-1Н вЂ”.1, 4-бензодиазепина, его

2, З-дигидро-1Н-1, 4-бензодиазепина в 7-бром-, 7-метил-, 8-метокси-, 7,8100 мл этанола нагревают с 7,2 г нон- -диметил- и 7-бром — 8-метил- произ

:агидрата сульфида натрия . в тече- о водных, из 7 — хлор-1 (p — хлорэтил} -2ние 4 ч при температуре кипения флег- хлорметил-5- (2 -хлорфенил) — или . 7мы. Растворитель отгоняют в вакууме хлор- или 7 — GopM-1- (p-хлорэтил) -2и продукт . реакции выделяют из хлоро- хлорметил — 5- (3, 4 -дихлорфенил} форма. После хроматографической 2,3-дигидро-lН-1,4-бенэодиаэепина очистки алюминия со степенью актив- следующие, соединения: 1,2,3,4,4а,5ности Н метиленхлоридом получают в

55 гексагидро-7-фенил-пираэино- (1, 2-а)— результате кристаллизации из гекса- (1,4)-бензодиазепин, HK-спектр: на 5>4 г 1,2,4,4а-тетрагидро-9- 3500 см (ИН), 1610 см (C=N), мас-4 -1 хлор-7 "фенил-5Н вЂ” (1, 4)тиазино (4, 3-а) — ло; 1, 2, 3, 4, 4а, 5-гексагидро-9-бром(1,4) -бензодиазепин с,т.пл. 136- 7-фенил-пиразино- (1, 2-а) (1, 4) -бензо138 С.

60 диазепин, т. пл. 133-138О С; 1, 2, 3, 4, Таким же образом получают из 1- 4а, 5-гексагидро-9-метил-7-фенил-пи(P-хлорэтил) -2-хлорметил-5- фенил- разино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепино

2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепина, дитоэилат, т.пл. 192-198 С;1,2,3,4, его 7-фтор-, 7-нитро-, 7-метил- и 4а,5-гексагидро- 0-метркси-7-фенил8-метоксипроизводных или его 2 — 65 пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, 904526

ИК-спектр: 3500 см-1 (IIII), 16.1.0 см- 1 (C=11), масло; 1,2,3,4,4а,5 †гексагид-, ро-9,10 — ди1летил-7-фенил-пиразино(1, 2-а)(1, 4) -бензодиазепин-дитозилат, т.пл. 232-23 1 С; 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-бром-10-метил-7 — фенил-пиразино-(1, 2-а)(1, 4) -бензодиазепин-дитозилат, т.пл. 260-263 С;1,2,3,4,4а,5гексагидро-9-хлор-7-(2-хлорфенил)— пиразино-(1,2-à)(1,4) -бензодиазепин, т.пл, 131-137 C; 1,2,3,4,,4а,5-гексагидро-9-хлор-7-(3, 4 -дихлорфенил)— пиразино-(1,2- a)(1,4) — бензодиазепин, Н1(-спектр; 3500 см Л (ИН), 1610 см (С=И), масло? 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-бром-7-(3, 4 -дихлорфенил) — 15

rl1Ipa3I1i1o- (1, 2-а) (1, 4) -62Hao??Ha381?11Hдигидрохлорид, 1 моль изопропанола, о

0,3 мол lir О, T. пл. 210-212 С.

«

Пример ". 18,4 г 7-хлор-1— (-хлорэтил) -2-;<лориc= òèë-5-фенил- 20

2,3-дигидро-1Н-1, 4-бензодиазепина в

20 0 мл мета ИОла подвергa:-аi 13 за!?лодей ствию с 10 г метиламина в течен ?е

1.6 ч при 110 С в стеклянном автоклаве. После обработки реакционного продукта получают 12 г 1,2,3,4 — 1а — 5— гексагидро-9-хлор-3 — летил-7 — фенил— пиразино †(1,2-а)(1,4} -бензодиазепин— .ДигиДрОхлОриДа, 1 мОль Н О т.пл.

262" С (при разложении). Соответствую в З щ?м образом получают иэ 7-хлор † (<о-хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенилI

2.3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин в метаноле с а) 1?зопропиламином,, б } н — бутила?1ином, в) трет-бутиламином, г) аллила?!ииомр д1 этанслймином и

e) p (3,4- и?л.=токси<Ре< ил) -эт илам?iНО?Л OJIC Ä ò?al к Е СОЕДИНЕПИЯ; а} 1,2," 4, 4а, "-гексагидро — 9-хлор3-изопропил — 7-фенил-пиразино- (1, 2-а) (1, 4) -бензодиазепин-дигидрохлорид, 4О

2, 5 моль EIr О, T.ïë. 236-245 С; б) 1, 2, 3, 4, 4а, 5-гексагидро — 9-хлор3-бутил-7--фенил-пиразино-(1,2-а) (1,4) — бЕНЗОдиаЗЕПИН, т.ПЛ. «04-106оС; в) 1,2,3,4,4а,=-гексагидро-9-хлор- 45

3-трет-бутил-7-фенил-пиразино †(1,2-а)

;(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 143-146 С;

r) 1,2,3,4,4а,5-гексагидоо-9-хлор3-аллил-7-фенил-пиразино †(1,2 — а) (1,4)-бензодиазепин-дигидрохлорид1,5 моль Н.,О1 0,3 моль изопропанола, т.пл. 230-233 С (при разложении). д) 1,2,,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор3-(P-оксиэтил) -7-фенил-пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 129131 С, его дигидрохлорид, 2,5 моль о

Н70, имеет т.пл. 216 С (при разлох<енйи); е) 1, 3, 3, 4, 4а, 5-гексагидро-9— хлор-3-(3 4-диметоксифенэтил) -7-феб0 нил-пиразино — (1, 2-а) (1, 4) -бензодиазепин-дигидрохлорид-дигидрат, т.пл.

180 С (при разложении) .

Пример б .: Если подвергают взаимодейств1?ю 1летиламин в метаноль 65 ном растворе при температуре от 90 дс 95 С в стеклянном автоклаве, с а) 7-хлор-1 †(P-хлорэтил)-2-хлормет" ë-5-(2 -хлорфенил) -2,3-дигидро1Н-1,4-бензодиазепином; б) 7 †хл-). ††(p-хлорэтил) -2-хлорметил — 5 — (2 -глетоксифенил) -2;3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепином; в) 7-метил-1-((-хлорэтил)-2-хлорметил-5-фенил-2,3-дигидро-lII-1,4бензодиазепином; г) 8-метил †1 †(p-хлОрэтил) -2-хлОрметил-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепином;. д) 8-метил †). †(P — хлорэтил-2-хлорс метил — 5 — (21-хлорфенил) -2, 3-дигидро1Н-1,4-бензодиазепином, e) 7 — борм-8 †?летил-1 †(p-хлорэтил)— (2 — хлорметил-5 — (2 -хлорфенил) -2, 3— ди гидро-1Н -1, 4 — бе из одиа 3 еп и ном ? ж) 7,8-диметил-1- ЦЗ-хлорэтил)—

2 — хлормстил-5 — фенил-2,3-дигидро-1Нl. -1-бе1-1зодиазепино?л;:

-) 1 †(1<1-хлорэтил) -?.-хлорметил-" фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепином, а также его 7-фтор-, 7-нитро-, 7,8-дихлср — и 8-?летоксипроизводньми; и) 1 †(3-хлорэтил) -2-хлорметил-5(2 -хлорфенил) — 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепином, 1О получают следующие соединения: а),?,3,4,4а,.5-гексагидро-9хлор-3-метил-7-(21 -хлорфенил) -пиразино-(1,2-а)(1, 1) -бензодиазепин, = . 11 ë . 1 3 7 — 1 3 8 С; б) 1,?, 3, 4, 4а, 5 — гексагидро — 9—

l хлор — 3 — летил-7 — (2 — метоксифенил) -пиразино-(.1,2-a)(1,4) -бензодиазепин, iI<-спектр: 1615 см (C=N), масло; в) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-3,9— диметил-7-фенил-пиразино-(1,2-а) (1,4) — бензодиазепин-дигидрохлорид, 1,5 глоль Н20, т,пл. 230-233 С;

z) 1,2,3,4,4а, 5-гексагидро-3,10димеTHJI 7-фенил — пиразино-(1,2 — а) (1,4)-бензодиазепин, т.пл. 164-165 С; д) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-3,10диметлл-7-(2 -хлорфенил) -пиразино° 1 (1,2-a) (1,4) -бензодиазепин, т.пл.

145-147 С; е) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9бром-3,10-диМетил-7-(2 -хлорфенил),— пиразино(1,2 — а)(1,4) -бензодиазепин, т.пл. 106-108 С; ж) 1,2,3,4,4а,4-гексагидро — 3,9,10триметил-7-фенил-пиразино(1,.2-а} (1,4) -бензодиазепин, т.пл..139-140 С; з) 1,2,3,4,4а,5- гексагидро-3-ме тил-/-Жейи??-пираз???;o-(1,2-а)(1 4} бензодиазепин, т.пл.

Л и) 1,7 3, 4, 4а, 5-гексагидро-9-фтор3-метил — 7-фенил-пиразино (1, 2-а ) (1141-бензодиазепин-дигидрохлорид, О, 3 моль этанола,т.пл. 200 С (при разложении), к) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро — 9-нитро-3-?летил-7-фенил-пираэино-(1,2-а)— (1,4) -бензодиазепин, т.пл. 191-194 C:

904526

10 лекарственными препаратами, как например, против язвы, вызванной индометацином. Следует отметить, что в случае соединений в соответствии с изобретением отсутствует выраженное воздействие на центральную нервную систему производных 1,4-бензодиазепин-2-она так, что при введении. терапевтических количеств соединений в соответствии с изобретением или их

10 солей не считаются с мешающим побочным действием, как например влияние на мускульный тонус. Вследствие их незначительной токсичности соединения показывают к тому же хорошую те)5 рапевтическую широту. Поэтому они особенно пригодны для лечения язвы в амбулаторных условиях.

Формула изобретения

1. Способ получения (1,2) -аннелированных 7-фенил — 1,4-бензодиазепинов (формулы I л) 1, 2, 3, 4, 4а, 5 — гексагидро-9, 10дихлор-3-метил-7-фенил-пиразино(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл.

158-160 С. м) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-10метокси-3-метил-7-фенил-пиразино(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл.

121-123 С. н) 1,2,3,4,4а,5 — гексагидро — 3-метил-7-(2 -хлорфенил)-пиразино(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл.

136-138 С.

Пример 7. 3,7 г 7-хлор † (p-хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина в

50 мл. бензиламина нагревают в течение 5,5 ч до 120 С. Непосредственно после этого избыточное количество бензиламина отгоняют в вакууме реакционный продукт смешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия и выделяют из хлороформа. Перекристаллизованный из этанола 1,2,3, 4,4а,5-гексагидро-9-хлор-3 †бензил7-фенил-пиразино-(1, 2-а) (1, 4) -бензодиазепин-дигидрохлорид, 1 моль Н О

0,1 моль этанола, т.пл. 236-239 С (при разложении). Выход 3 г.

Соответственно получают из 7-хлор1-(P-хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил2 "3-дигидро-1Н вЂ” 1,4-бензодиазепина с

-метоксиэтиламином, 1,3-аминопропанолом, фенэтила лином, изопентиламином, неопентиламином следующие сое. динения:

1, 2, 3, 4, 4а, 5-гексагидро-9-хлор3-(P-метоксиэтил) -7-фенил-пиразино- З5 (1,2-а)(1,4) -бензодиазепин-дигидрохлорид, 0,7 моль Н О, т.пл. 237240 С, 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор3-(-оксипропил) -7-фенил — пиразино- 40 (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин †гидрохлориду 1 моль Н О, т. пл. 205 С (при разложении);

1, 2, 3, 4, 4а, 5-гексагидро-9-хлор3-(фенэтил -7-фенил-пиразино- (1, 2-а) -45 (1,4) -бензодиазепин, т.пл. 119-121 С;

1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор3-изопентил-7-фенил-пиразино-(1,2-a)— (1,4) -бензодиазепин-гидрохлорид, 0,5 моль Н О, 1 моль этанола, т.пл.

240 245о С

1, 2, 3, 4, 4а, 5-гексагидро-9-хлор3-неопентил-7-фенил-пира зи но- (1, 2-а )— (1, 4) -бензодиазепин-дигидрохлорид, 0,3 моль Н2О, 1 моль этанола, т.пл.

215 С (при разложении).

Новые соединения и их соли обла— дают ценными терапевтическими свойствами, особенно они обладают отличным язвозамедляющим действием. 60

/ (1,2) -аннелированные производные

1,4-бензодиазепина в соответствии с изобретением эффективны против язвы желудка, вызванной стрессом, а также против язвы желудка, индуцированной 65

2 где Х -атом кислорода, серы или иминогруппа =ИВ, в которой R представляет собой атом водорода; СлС алкил, незамещенный или замещенный на конце фенильным остатком, который также может быть замещен 1-2-метоксигруппами или 3,4-метилен- или 3,4этилендиоксигруппами; С -С алкил, замещенный на конце галоидом, оксиили метоксигруппой, или С -С -алкенильный остаток;

R --R являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, галоид, трифторметильную группу, нитрогруппу, алкильную группу, алкоксигруппу или алкилтиогруппу, при этом алкильный остаток состоит из 1-4 атомов углерода или два соседних остатка R л-к совместно явля ются метилен- или этилендиоксигруппой, .или их солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы П

Ю

ЩХ

904526

Составитель Г.Коннова

Редактор H.Ãóíüêî Техред Т. Маточка Корректор В.Бутяга

Заказ 173/48 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент r. Ужгород, ул. Проектная, 4 в которой R -R< имеют вышеуказанные значения, и Y и Е являются одинаковыми или различными и представляют собой реакционноспособный остаток, выбранный из группы, включающей толуолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или метансульфонилоксиостаток, циклизуют в присутствии или гидроокиси или карбоната или сульфида щелочного металла или аминосоединения формулы RNH» где к. имеет вышеуказанные значейия, при температуре от 60 до 120 С, в присутствии инертного органического растворителя с по следующим выделе ни ем целе во го продукта в свободном состоянии или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что реакционноспособные остатки Y H Z имеют одинаковое значение и обозначают хлор или толуолсульфонилоксигруппу.

Источники информации. принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под ред. P.Ýëüäåðôèëäà, т. 6. М., ИЛ, 1960, с. 409.