Способ получения производных простана или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советснив
Социалистически»
Республик
«» 921465
К Г(АТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (ЯЯ) 3аявлЕно !7 07.7& (Я) 2б36446/23-04 (23) Приоритет — (32) 29 07 77 (31) Р 2734791 7 (33) ФРГ (51) М. Кл, С 07 С 177/OOI/
А 61 К 31/19
3Ьеулеретеенеый кемнтет
СИР ве лавм наееретеннй в етнрытнй Опубликовано 1504.82. Бюллетень № 14 (оЗ) УДК 547.714..07 (088.8) Дата опубликования описания 15.04.82 .ч ,Хельмут Форбрюгген, а!ехардт Ыиллингер > (72} Авторы изобретения
Иностранцы
Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Норберт Шв
Бернд Мюллер, Герда Маннесманн Олаф Логе, (ФРГ) и Йорге Казальс — Штенцель (Исп
Иностранная фирма
"Шеринг АГ" . (ФРГ) (7l) Ваяв итель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНА или их сОлей
roe . Вт 60R, з Bs Q Ч т Ъ I \ I с "г R3iR4iRsi Йб и Я7 Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных простана общей формулы Я 8 Я 1 г м-ССн,С= Е .вц к о гидроксил или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, низшая алкилсульфониламиногруппа или низшая ациламиногруппа; оксиметиленовая группа или 0,Н> группа — С— а гидроксил или ацилоксигруппа 2 с 1 — 4 атомами углерода; водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, или Rs u Rs вместе означают одинарную . связь, или в случае В, — гидро ксил, и их солей, обладающих фармакологической активностью Известен способ получения спиртов, заключающийся в том, что карбонильное соединение восстанавливают боргидридом натрия 11) ° Цель изобретения — получение новых фарма, кологических активных производных простана общей формулы 1 или их солей, основанный на использовании известной реакции. Поставленная цель достигается способом получения производных простана общей формулы 1 или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы 3 921465 4 1 где Rs ° Йр Вз Rq, Rs R< и Вч — имеют вышеука- тетрагндрофурана добавляют 3,3 г ацетата ртузанные значения, ти (II) и 5 ч помешивают при комнатной темвосстанавлнвают боргидридом щелочного. метал- пературе в среде аргона. Добавляют 60 мл l н. ла с предварительной, в случае необходимости, едкого патра, помешивают 1 мин, добавляют защитнойсвободныхгидроксильныхгруппипо- 5 в раствор 1,5 г боргидрида натрия в 60 мл лученное соединение в любой последователь- . lн. едкого патра, перемешивают 5 мин, разности разделяют на эпимеры, освобождают за- бавляют смесь эфиром, взбалтывают органищищенные гидроксильные группы и/или эте- ческую фазу с водой, сушат сульфатом магрифицируют свободные гидроксильные группы, ния и вьшаривают в вакууме. После хроматоомыляют этерифицированную карбоксильную щ графин на силнкагеле получают с пентаном/эфигруппу илн этерифицируют карбоксильную груп- ром (8:2), 3,3 r целевого продукта в виде бену, карбоксильную группу замещают взаимо- лого масла. действием с соединением общей формулы l а = О, где Яв — Низший алкилсУльфонил lб) (1S 58, 68, 78,,33) -6-бензилоксиметил.или низший ацил и в случае, если 8 — гидцил -7-гидрокси-3- (4-метоксикарбонил-1-6 ил) -2оксил, превращают карбоксильную группу в -оксабицикло (3.3.0) октан и (18, 58, 6Я, соль и полученные соединения выделяют изl <8, 38)-6-беизилокснметил-7-гидрокси-3- (4вестными методами. - метоксикарбонил-1- бутил) -1-оксабицикло (3.3.07 октан. Производные простана общей формулы (Г) 20 . 3,2 г полученного по примеру lа соединеили их соли обладают гипотензивным и моче-. ния перемешивают 16 ч при комнатной темпегонным действием. Они также регулируют нару ратуре с 80 мя смеси ледяной уксусной кисщения сердечного ритма и являются ингибнто- лоты, воды и тетрагндрофурана (65/35/10), рами агрегации тромбоцитов., выпаривают в вакууме и разделяют осадок хроматографическим методом на силикагеле. ПуПример 1. (1S, 58, 68, 78> 3R) 7 тем использования эфира/пентана (7:3) полу- цетокси-6- ((Е)-(3S)-3-гидрокси-1-окте™-6- чают вначале 410 мг соединения 3S.кон30: рации с d, -целью 4-метоксикарбонилбутила В 800 мг раствора (1S, 58, 68, 78, 38)- в виде белого масла. -7-ацетокси-6- ((Е)-3-оксо-1" ктен 6-HHMnl-3- 1в), (1S, 58 68, 78 38)-7-ацетокси-6-бенз° (4 метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло илоксиметил-3- (4-метоксикарбонил- 1-бутил) -2(3.30) октан в.24 мл метанола и 10 мл Terp - -оксабицикло 13.3ЛЦ октан. гндрофурана добавляют при -40 С по частям 35 Раствор 15 г полученного п 420 мг боргидрида натрия и 1 ч помешивают .38-эпимера (полярный основно о -эпимера (полярный основной продукту, при -40 С, Затем осторожно смешивают C 1 Мп 1 мл ангидрида уксусной кислоты и 3 мл ангидрида уксусной кислоты и 3 мл пиледяной уксусной кислоты, концентрируют в ридина выдерживают 16 ч а выдерживают ч при комнатной вакууме, добавляют к осадку метиленхлорид гемперат1 е и затем выпарив е мперат1 е и затем выпаривают в вакувзбалтывают органический экстракт с 4 о-ным 40: ме получают 1 7 г е раствором бикарбоната натрия, промывают во-, виде масла дой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После матог ф осадка на силикагеле -оксабицикло (3.3,0 октан. эфиром/пентаном (6:4) получают .250 мг со аэ единения соответствующей (ь -конфигурации 48 r полученного п и 266 „целевого,дукта в в„де бе- Ю" " 200 цетата и 50 этанола с 0,9 г.палладия (10 o-.ro на угле) в среде водорода фильтруют и выпаривают в ваь(сходное вещество для целевого продукта кууме, получают 3,7 г целевого продукта в получают следующим образом. 50 виде белого масла. 1а), (1S, 58, 68, 78, 38S)-6-бензилоксиметил-3- (4- метоксикарбонкл-1-бутил) -7- (тетрагццро- .,: пиран-2-илокси) -2-оксабицикло. (3.3.01 октан. В раствор 4,5 г (9$, 118)-(52)-9-пщрокси. 5S -14-окса-15-фенил-11- (теграгидропиран-2-илокси)-16, 17, 18, 19, 20-пентанор-5-простенокислого сложного метилового эфира в 140 мл lд). (18, 58, 68, 7R, 38)-7-ацетокси-6-формап-3- (4.метоксикарбонил- l-бутнл) -2-оксабицикло (3.3,0) октан, К раствору (30 r свежеполученного реакти.ва Коллинза в 250 мл абс. метиленхлорнда) добавляют при 0 С раствор 4 г полученного по примеру 1 r соединения в 120 мл абс. ме92146 тиленхлорида, перемешивают 30 мин, смешивают с 700 мл эфира и четыре раза подряд взбалтывают с 40 мл 10%-ной серной кислоты и четыре раза с 40 мл воды. После высушивания сульфатом магния выпаривают в вакууме, получают 3,2 r целевого продукта в виде желтого масла., 1e). (1S, 58, 68, 7R, ÇR)-7-ацетокси-6- ((Е)-3-оксо-1-октан-6-инил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. 10 К суспензии 96 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 10 мл диметоксиэтана добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 53Р мг 2-оксо-гепт-5-инфосфоно15 кислого диметилэфира в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при 23 С в среде аргона. Затем смешивают при -20 С с раствором 620мг полученного по примеру lд альдегида в б.мл диметоксизтана, перемешивают 1,5 ч при-10 С, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с добавлением 4%-ного раствора бикарбоната натрия и воды, высушивают. сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонне получают с эфиром/ пентаном (1:1) 654 мг целевого продукта в виде белого масла. АК, см : 2960, 1730, 1690, 1632, 1245,975. 30 Пример 2. (1$, SR, 6R, 78, 38)-3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (ÇS) - 3-гидрокси-1-октан-б-инил) -2-оксабицикло (3,3.0) октаи. 200 мл полученного по примеру 1 соединения перемешивают 16 ч при 25 С с раствором 300 мг пщроксида натрия в 10 мл метанола и 1,6 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 5 мл рассола, подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 40 5, три раза экстрагируют метилснхлоридом, один раз взбалтывают экстракт с рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После фильтрации с небольшим ко.личеством силикагеля получают элюированием 4 хлороформом, содержащим 10% изопропанола, 140 мг целевого продукта в виде масла. ИК, см : 3600, 3450, 2960, 1710, 978, Пример 3. (1S,58,áR,7R,3S)7-ацетокси-6- ((Е)- (3$)-3 ° гидрокси-1-октен-650 -инил)-3-(4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. К раствору 390 мг (1$, 5R, 68, 7R, 3$)-7-. -ацетокси-6- ((Е) -3-оксо-1-октен-6-инил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан в 12 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана добавляют при -40 С по частям 210 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при о Ъ -40 С, Затем смешивают с 0,5 мл ледяной 6 уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают осадок с метиленхлоридом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка иа силикагеле с эфиром/ пентаном (6:4) получают 110 мг соединения Р-конфигурации и 150 мг целевого продукта в виде масла. Исходное вещество для описываемого соединения получают следующим образом. 3a) (1S, 58, 68, 78, 3$)-7-ацетокси-6-бензилоксиметил-3- (4-метокси-карбонил-1-бутил) -2-, -оксабицикло (3.3.0) октан. Раствор 300 мг полученного по примеру lб соединения ÇS-конфигурации (неполярный побочный продукт), 0,3 мл ангидрида ледяной уксусной кислоты и 1 мл пиридина выдерживают 16 ч при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме, получают 0,32 г. целевого продукта в виде масла. ИК, см : 2960, 2940, 1732, 1245. Зб). (1S, 58, 68, 78, ÇS)-7-ацетокси-6-гидрокси метил-3- (4- мето ксикарбонил-1-бутил) - 2-оксабицикло (3.3.0) октан. 0,8 r полученного по примеру За соединения в 30 мл уксусного эфира и 8 мл этанола взбалтывают с 150 мг палладия (10% ный на угле) 3 ч в среде водорода, фильтруют и выпаривают в вакууме, получают 610 мг целевого продукта в виде белого масла. ИК, см : 3600, 3450, 2960, 1732, 1245, Зв). (1$, 58, 6R, 7 ÇS)-7-ацетокси-6-формил-3- (4- м сто ксика рбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. К раствору 14 г свежеполученного реактива Коллинза в 120 мл абс. метиленхлорида добавляют,при 0 С раствор 1,9 г полученного по примеру Зб соединения в 50 мл абс., метиленхлорида, перемешивают 30 мин, смешивают с 35 мл эфира и взбалтывают четыре раза по 20 мл 4 -ного раствора бикарбоната натрия, два раза по 30 мл воды. После высушивания сульфатом магния выпаривают в вакууме, получают 1,5 г целевого продукта в виде желтого масла. ИК, см : 2960, 2870, 2720, 1730. Зг). (1S, 5R, 68, 78, ÇS)-7-ацетокси-6- ((Е)- 3- оксо- 1- о ктен-6-инил) -3- (4- метоксикарбонил-1- бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. К раствору 190 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 18 мл диметоксиэтана добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1,06 r 2-оксо- гепт-5-ин-фосфонокислого диметилэфира в 4 мл диметокснэтана и перемешивают 2 ч при 22 С в среде аргона. Затем смешивают при -20 С с раствором :1,25 г полученного по примеру Зв альдегида 9214 в 10 мл диметоксиэтана, перемешивают 2 ч при -10 С, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с 4%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонне получают с эфиром/пентаном (1:1) 1,35 г целевого продукта в виде масла. ИК, см" : 2960, 1732, 1690, 1632, 1245, 10 975. Пример 4. (IS, 5R, 68, 7R, ÇS)-3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (38)-3-гидрокси-1-октен-6-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. 15 150 мг полученного по примеру 3 соединео ния перемешивают 16 ч при 25 С с раствором 200 мг гидроокиси натрия в 7 мл метанола и 1,2 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 5 мл рассола, подкисляют до 2О рН 5 10%-ным раствором лимонной кислоты, трижды экстрагируют метиленхлоридом, взбалтывают экстракт один раз с рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают s вакууме. После фильтрации с небольшим количеством силикагеля получают элюированием хлороформом, содержащим 10 o иэопропанола,95 мг целевого продукта в виде масла. ИК, см, : 3640, 3440, 2960, 1710, 978. Пример 5. (IS, 8, 6R, 78, 38)-7- 5О -ацетокси-6- ((Е)- (38)-З-гидрокси-7-метил-1,6- окта- диенил) - 3- (4-метоксикарбойил-1-бутил)-2-оксабицикло, (3.3.0) октан. K раствору 900 мг (18, SR, 68, 78, 38}-7-ацетокси-6- ((IЕ)-7-метил-3-оксо- I,б-октадиенил) -3- (4- метоксикарбонил-1- бутил) -2-оксаби-. цикло (ÇЗ.O) октан в 28 мл метанола и 11 мл тстрагидрофурана добавлЯют по частЯм при -40 С 460 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40 С. Затем смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с метиленхлоридом,взбалтывают органический экстракт с 4%-иым раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического разделения на силикагеле получают со смесью эфир/пентан (1:1) 270 мг соответствующего соединения 13-конфигурации и 293 мг целевого продукта в виде 56 масла. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 5а). (18, 58, 6R, 78, 38)-7-ацетокси-6- ((IЕ)-7-метил-З-оксо-1,6-октадиенил) -3- (4-метокснкарбоиил-1-бутил)-2-оксабицикло (3,3.0) октан. 3,1 г полученного по примеру Iд альдегида ! и 4,2 г (6-метил-2-оксо-5-гептенилиден) -трнфенилфосфораиа растворяют в 80 мл абс. бен65 8эола и перемешивают 7 ч при комнатной тем пературе в среде аргона. Затем раствор концентрируют на ротационном выпарном аппарате до сухого состояния, а осадок очищают меХодом хроматографии на силикагеле на колонке и с эфиром/пентаном (1:1), получают 2,9 г целевого соединения в виде масла. ИК, см : 2960, 1732, 1690, 1630, 1245, 976, Hp и м е р б. (18, 5R, 68, 7R, 38)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6-((IE)-(ÇS)-З-гидрокси-7-метил-I,б-окта-диенил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. 220 мг полученного по примеру 5 соединения перемешивают 16 ч при 25 С с раствором 300 мг гидроокиси натрия в 10 мл метанола и 1,6 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 5 мл рассола, подкисляют до рН 5 10%-ным раствором лимонной кислоты, трйжды экстрагируют метиленхлоридом, взбалтывают экстракт с рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После фильтрации через силикагель получают с хлороформом, содержащим 10 o изопропанола, 150 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3620, 3450, 2960, 1712, 978. Пример 7. (18, 58, 68, 78, ÇS)-7ацетокси-6- ((IЕ)- (ÇS)-З-гидрокси-7-метил-1,6-окта-:диенил)-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3,0) октан. К раствору 470 мг (IS, 58, 68, 78, ÇS)-7-ацетокси-6- ((I E) -7-метил-Ç-оксо-1,6-октадиенил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) ок1ан и 14 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют при -40 С по частям 230 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40 С. Затем смешивают с 0,6 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме; смешивают с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического разделения на силикагеле получают с эфиром/пентаном (1:1) 120 мг соответствующего соединения Р-конфигурации и 160 мг целевого продукта в виде белого масла. ИК,см : 3640, 3460, 2960, 1730, 978. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 7а) (18, 58, 68, 78, ÇS)-7-ацетокси-6-!(IE)-7-метил-3-оксо- l,б-окта-диенил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабчцикло (3,3.0) октан. Аналогично примеру 5а из 1 58 г полученного по примеру Зв альдегида и 2,1 r (6-метил-2-оксо-5-гептенилиден) -трифенилфосфорана получают 1,4 г целевого соединения в виде масла. 921465 ?О Hp и м е р 8. (1$, 58, 6R, 7R, 3$)-3-(4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((1Е)- (3$) -3гидрокси-7- метил- 1,6- окта-диенил ) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 6 из. 140 мг полученного по примеру 7 соединения получают 83 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3620, 3450, 2960, 1712, 978. Пример 9. (1S, 5R, 68, 7R, 38)-7- ацетокси-6- f (Е) - (3RS) -3- гидрокси-3-метил-1- октен-6- инил) -3- (4- меток сикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.0J октан. К раствору 3 г полученного по примеру 1е кетона в 120 мл абс. тетрагидрофурана добавляют по каплям при -60 С 10 мл эфирного раствора метилмагнийбромида (получен из 0,05 г-атом магния), перемешивают 30 мин, сливают со.100 мл насыщенного раствора хлорида аммония, перемешивают при 20 С 10 мин, четыре раза экстрагируют по 150 мл эфира, промывают органический экстракт водой до: нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки на колонке методом хроматографии на силикагеле получают с эфиром/пентаном (8:2) 2,6 r целевого соединения в виде масла. ИК, см" : 3600, 3450, 2960, 1732, 975. Пример 10. (1S, 5R, 6R, 7R, 3R)-3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е)- (3 RS) -3- гидрокси-3- метил- 1-октен-6- инил ) - 2-оксабицикло (3:3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 410 мг полученного по примеру 9 соединения получают 305 мг целевого соединения в виде белого масла. ИК, см : 3600, 3450, 2960, 1710, 978. Пример 11. (1$, 5R, 6R, 78, 3S)-7-ацетокси-6- ((Е)-(38$)-3-гидрокси-3-метил-1-октен-6-инил)-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил- . -2-оксабицикло (3,3.0) октан. Аналогично примеру 9 из 0,9 г полученного по примеру Зг кетона получают 0,68 г целевого соединения в виде масла, ИК, см : 3600, 3450, 2960, 1710, 978. Пример 12. (1$, SR, 68, 78, 3S)-3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (38$)-3-гидрокси-3-метил-1-октен-6-инил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 380 мг получен,ного по примеру 11 соединения получают 288 мг целевого соединения в виде масла. Пример 13. (1S, 58, 6Я, 7Я, 3R)7-ацетокси-6- ((1Е)- (3RS)-3;7-диметил-3-гидрокси-1,6-окта-диенил) -3. (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3..0) октан. Аналогично примеру 9 из 0,8 г полученного по примеру 5а кетона получают 0,6 г целевого соединения в виде масла. Пример 14. (1$, 58, 6R, 7Я, 38) 3- (4- карбокси-1-бутил) -7- гидрокси-6- ((1Е)10 - (3 R S) - 3,7-диметил-3- гидрокси- 1,6-октадиенил) ° -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 320 мг полученного по примеру 13 соединения получают 245 мг целевого соединения в виде масла ИК, см : 3600, 3340, 2965, 1710, 978. . Пример 15. (1$, SR, 68, 78, 3S)-7-ацетокси-6- ((1Е) - (3RS)-3,7-диметил-3-гидрокси-1,6-окта-диенил)-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 9 из 0,6 r полученного по примеру 7а кетона получают 0,46 г целевого соединения в виде масла Пример 16. (1S, 58, 68, 7R, 3S)-3- (4-карбокси 1-бутил)-7-гидрокси-6- ((1E)- (3 RS) -3,7-диметил-3-гидракси-1,6-окта-диенил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 0,4 г полученного по примеру 15 соединения получают 0,3 т целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3620, 2965, 1710, 978. Пример 17. (1S, SR, 6Я, 7R, 38)-7ацетокси-6- ((Е)- (3S, 4RS)-3-гидрокси-4-метип1- октен- 6- бутил- инил) - 3- (4- меток сикарбонилз5., -1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан К раствору 440 мг полученного по примеру 17а кетона в 14 мл метанола и 5 мл ТГФ добавляют при -40 С по частям 220 мг боро гидрида натрия и перемешивают при -40 С 45 мин. Затем осторожно смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, осадок смешивают с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка на силикагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 140 мг соединения с Р-конфигурацией и 155 мг целевого соединения в виде белого масла. HK(CHCIa), см : 3600, 3950, 2960, 1732, 976. Исходное вещество для описанного соедине. ния получают следующим образом. 17а). (1S, 58, 68, 7R, 38)-7-ацетокси-6- ((E) - (4RS) -4-метил-3-оксо-1-октен-6 -инил)-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0 J октан. К сус пензии 192 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 20 мл. диметоксиэтана добавляют по каплям при комнат.ной температуре раствор .1,05 r 3-метил-2-оксо-гепт-5-ин-фосфонокислого диметил-эфира в 4 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при 23 С в среде аргона. Затем при -20 С сме55 шивают с раствором 1 24 r полученного по примеру 1д альдегида в 12 мл диметоксиэтана, перемешивают при -10 С 1,5 ч, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтыЪают с 4%-ным раствором бикарбоната нат921465 12 рия и водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонне получают с эфиром/пентаном (1:1) 1,31 r целевого соединения в виде масла. ИК, см 1: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976. Пример 18, (1S, 5R, бЯ, 7R, Зй)-3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((E) - (3$, 4RS) -3-гидрокси-4-метил-1-октан-6-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 140 мг полученного по примеру 17 соединения получают 85 мг целевого соединения в виде бедого масла ИК, см 1: 3600, 3450, 2960, 1712, 978. Пример 19. (1$, 5R, 6R, 7R, 3S)-7-ацетокси-6- ((Е)- (3$, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-ипил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3,0) октан. К раствору 800 мг полученного по примеру 19а кетона в 24 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана добавляют при -40 С по частям 420 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40 С. Затем осторожно смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают осадок с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтрализации реакции и выпаривают в вакууме. После хрома.тографии осадка получают с эфиром/пентаном (1:1) 230 мг спирта с Р-конфигурацией и 260 мг целевого соединения в виде белого масла. ИК, см : 3650, 3450, 2960, 1730, 978. 19а). (1S, 5R, 6R, 7R, 3S)-7-ацетокси-6- ((E)- (4RS) -4-метил-3-оксо-1-октен-6-ипил)-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 17а из 0,55 r 3-метил-2 оксо-гепт-5-ин-фосфонокислого диметилэфира и 0,6 r полученного по примеру Зд альдегида получают 0,68 r целевого соединения в виде масла. Пример 20. (1$, SR, 68, 7R, 3$)-3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (3$, 4R S) -3-гидрокси-4- метил- 1-октен-6-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 180 г полученного по примеру 19 соединения получают 110мг целевого соединения в виде белого масла ИК, см : 3600, 3430, 2960, 1712, 976. Пример 21. (1S, 5R, 6R, 7R, 3R(-7-ацетокси-6 ((1E) - (3$, 4RS) -4,7-диметил-З-гидрокси-1,6- октадиенил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бупш)-2-оксабицикло (3,3.0) октан. К раствору 440 мг полученного по примеру 21а кетона в 14 мл метанола и 5 мл тетра;гидрофурана добавляют по частям при -40 С ,230 мг боргидрида натрия и перемешивают S6 36 35 при -40 С 1 ч. Затем осторожно смешивают с 0,6 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического отделения на силикагеле.получают с эфиром/пентаном (1:1) 140 мг соединения с Р-конфигурацией и 145 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см" : 3600, 3450, 2960, 1732, 978. Исходное вещество для описанного соединения получают следующйм образом. 21а). (1S, 5R, 6R, 7R, ЗЯ)-7-ацетокси-6- ((lE)- (4RS)-4,7-диметил-3-оксо-1,6-октадиенил)-3- (4-метокси-карбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (3,3.0) октан. К суспензии 100 мг гидриданатрия (50%-ная суспензия в масле) в 8 мл диметоксиэтана добавляют по каплям при 23 С раствор 550 мг 2-окса-3,6-диметил-гент-5-ен-фосфонокислого диметилэфнра в 3 мл диметоксиэтана и перемешивают при 23 С 2 ч в среде аргона. Затем смешивают при -20 С с раствором 620 мг полученного по примеру 1д альдагида в б мл диметоксиэтана, перемешивают 1,5 ч при-1О С, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с 4%-ным раствором бикарбоната натрия и воды, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонке получают с эфнром/пектае ном (4:6) 590 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976. Необходимый для примера 21а фосфонат получают следующим образом. 21б). (2-оксо-3,6-диметил-гент-S-ен-фосфонокислый диметилэфир. К суспекзии 4,5 г гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 160 мл а6с. тетрагидрофурана добавляют по каплям при 24 С раствор 17 г 2-оксо-бутил-фосфонокнслый диметилэфир в 160 мл тетрапщрофурана, перемешивают 1,5 ч и затем по каплям добавляют при 24 С 83 мл 1,24 молярного раствора бутиллития в гексане и мешают 20 мин. Затем в эту смесь добавляют по каплям при 0 С раствор 15„5 г 4-бром-2-метил-2-бутена в 40 мл абс. тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч, нейтрализуют 3 r соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Смешивают с 50 мл рассола, трижды экстрагируют 100 мл хлористого метилена, дважды взбалтывают органический экстракт с 50 мл рассола, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После дистилляции осадка через трубку с шаровым расширителем при 14 ты, концентрируют в вакууме, смецпгвают осадок с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4 o-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка на снликагеле получают с эфиром/пентаном (б:4) 123 мг р-спирта и 140 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3640, 3450, 2965, 1732, 978. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 25a). (1$, 5R, 68, 7R, 38)-7-.ацетокси-б((Е)-4,Фдиметил-З-оксо- I-октен-б-ипил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. В суспензию 192 мг гидрида натрия (5tF íàÿ суспензия в масле) в 20 мл абс. диметоксиэтана добавляют по каплям цри 23 С раствор 1,1 г 3,3-диметил-2-оксо-гепт.-5-ин-.фосфонокислый диметилэфнра в 4 мл I о диметоксиэтана и перемешивают при 23 С 2 ч в среде аргона. Затем смешивают при -20 С с раствором 1,24 г полученного по примеру 1д альдегида в 12 мл диметоксиэтана, перемешивают при -10 С 1,5 ч, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с 4%-ным раствором.бикарбоната натрия и воды, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонке получают с эфиром/пентаном (1:1) 1,28 г целевого соединения в виде белого масла. Пример 26. (1$, SR, 6R, 7R, 3R)-3- (4- карбокси-1- бутип) -"7- гидрокси-6- ((Е) - (3R)-4,4-диметил-З-гидрокси- I -октен-б-инил).-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из. 180 мг полученного по примеру 25 соединения получают 120 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3450, 2960, 1710, 916. Пример 27. К раствору 380 мг полу» ченного по примеру 27а кетона в 13 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют при -40 С 210 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч нри -40 С. Смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают осадок с хлористым метиленом, взбацтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают в вакууме. После хроматографического отделения осадка на силикагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 143 мг целевого соединения в виде масла. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 13 921465 :150 С/0,5 мм получают 13,5 г целевого соеди пения в виде бесцветной жидкости. ИК, см : 3600, 2960, 2915, 2863, .1720, 1260, 1040. П р и м.е р 22. (1S, 58, 68, 7R, 38)-3- (4- карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((1Е) - (3S, 4RS) -4,7-диметил-З-гидрокси-1,6-октадиенил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 210 мг полученного по примеру 21 соединения получают 10 160 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3640, 3450, 2960, 1710, 978;, Пример 23. (1$, 58, 68, 7R, 3$) 7- ацетокси-б- ((1Е) - (3$, 4R8) -4,7-диметил-3-гидрокси-1,6-октадиенил) -3- (4-метоксикарб- 5 онил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. К раствору 780 мг полученного по примеру 23а кетона в 24 мл метанола и 8 мл тетрагидрофурана добавляют нри -40 С по частям 420 мг боргидрида натрия и перемещива- 2!! ют при -40 С 1 ч. Затем смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают осадок с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4/-ным раствором бикарбоната натрия,промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка на силикагеле получают с эфиром/пентаном (1:1) 260 мг спирта с Р-конфигурацией и 255 мг 30 целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600,i2960, 1732, 1245, 976. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим, образом. 23а). (1$, 5R, 6R, 7R, 3$)-7-ацетокси-6- ((! Е) - (4RS) -5,7-диметил-3-оксо-1,6-октадиенил)-3- (3- метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксаби цикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 21а из 1,1 r 2-оксо-3,6-диметил-гепт-5-ен-фосфонокислого диметил- 4О эфира и 1,25 г полученного по примеру Зд альдегида получают 1,28 г целевого соединения в виде масла. Пример24, (1$,58,6R,78,3S)3(4-карбокси-1-бутил) -7- гилрокси-6- (1E) - (3$, . 45 4RS) -4,7-диметил-З-гидрокси-1,6-октадиенил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 290 мг полученного ло примеру 23 соединения получают 190 мг целевого соединения в виде масла. Пример 25. (!$, 5R, 6R, 7R, 38)-7-ацетокси-6- ((E) - (3R) -4,4-диметил-3- гидрокси- -1-октен-6-инил) -3- (4-метокси-карбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. К раствору 410 мг полученного по примеру 25а кетона в 14 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана добавляют лои -40 С 220 мг боргидрида натрия и перемешивают ч при-40 С. Смешивают с 1 мл ледяной уксусной кисло921465 27а), (IS, 58, 6R, 7R, ÇS)-7-ацетокси-6- ((Е)-4,4-диметил-Ç-оксо- I-октен-б-ипил) -3- (4- метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло, (3.3.0) октан. Аналогично примеру 25а иэ 0,6 г 3,3-ди- 5 метил- 2-оксо-гент-5-фосфонокислого диметилэфира и 0,55 г полученного по, примеру Зд альдегида получают 0,59 r целевого соединения В -виде масла. Пример 28. (1$, 5R, 6R 78 3$)-3- 10 - (4- карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (3 R)-4,4-диметил-З-гидрокси- I-октен-б-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 160 мг полученного по примеру 27 соединения получают 105 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3610, 3450, 2965, 1710, 978. fI р и м е р 29. (1$, 5R, 6R, 7R, 38)-7-ацетокси-6- (IЕ)- (ÇR) -З-гидрокси-4,4,7-три- 20 метил-1,6-октадиенил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (З.З.OJ октан. К раствору 400 мг полученного по примеру 29а кетона в 14 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют при -40 С 230 мг бор- 2S гидрида натрия и перемешивают при -40 С 1 ч. Смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с хлористым метиленом; взбалтывают с 4 о-ным раствором бикарбоната натрия, про- 30 мывают водой до нейтральной реакция, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического отделения на силикагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 154 мг целевого соединения в виде белого масла. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 29а). (1$, SR, 6R, 7R, 38)-7-ацетокси-б- ((I E) -З-оксо-4,4,7-триметил-1,6-октадненил)- 3- (4- метоксикарбонил- 1-бутнл) -2-о ксабицикло (3.3.0) октан. 1,6 r полученного по примеру Iд альдегида и 2,3 г (3,3,6-триметнл-2-оксо-5-гептенилиден)-трифеннлфосфорана в 40 мл а6с. бензола перемешивают 16 ч при комнатной температуре в среде аргона. Затем раствор выпаривают, а осадок очищают методом хроматографии на силикагеле на колонке с эфир/ пентаном (1:1), получают 0,8 г целевого сое50 динения в виде масла. Пример 30. (IS, SR, 6R, 7R, 38)-3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((IЕ)- (3 R) - 3-гидрокси-4,4,7- триметил-1,6- о ктадиенил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 130 мг полученно55 го по примеру 29 соединения получают 82 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3400, 2965, 1710, 978: 16, П р и м е,р 31. (IS, SR, 6R, 7R, ÇS)-7. - ацетокси-6- ((I E) - (3 R) -3- пщрокси-4,4,7-триметил- 1,6- октадиенил ) -3- (4- метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. В раствор 395 мг полученного по примеру 31а кетона в 14 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют при -40 С 230 мг боргидрида. натрия и перемешивают при -40" С 1 ч. Смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с хлористым метилено л, взбалтывают с 4% -ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического отделения на силикагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 133 мг целевого соединения в виде масла. Исходное вещество для ойисанного соединения пол чают след ющим об азом, У у, р ! 3Ia). (1S, 5R, 68, 7R, 3S)-7-ацетокси-6- f(IE)-З-оксо-4,4,7-триметил- I,б-октадиенил) -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 29а из 1,4 г полученного по примеру Зд альдегида получают 0,62 r целевого соединения в виде масла. П р и м e p 32. (IS, 58, 68, 78, ÇS)-З-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-б- ((IÅ)- (38) -3-гидрокси-4,4,7-триметил- I,á-октадиенил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 2 из 140 мг полученного по примеру 31 соединения получают 90 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3640, 3400, 2965, 1710; 978. Пример 33. (1$, 5R, 68, 7R, 38)-6- f (Е)- (ÇS)-3-гидрокси- I-октен-б.ипил) -7-гидрокси-3- (4-метилсульфонилкарбамоил- l бутил)-2-оксабицнкло (3.3.0) сктан. 400 мг (IS, SR, 68, 7R, 38) -3- (4-карбокси-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (3$) -3-гидроксн-1-октен-6-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан (см. пример 2), растворенного в 1 мл пиридина и 0,5 мл ангидрида уксусной кислоты и 100 мг 4-диметнламинопиридина выдерживают а течение ночи при комнатной температуре, затем смешивают с 0,2 мл воды, вновь отстаивают 2 ч, разбавляют 50 мл воды и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт поочередно с разбавленной серной кислотой и рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный диацетат высушивают в вакууме при 40 С/0,01 мм 1 ч, затем растворяют в 25 мл сухого тетрагидрофурана и смешивают с 1,5 мл триэтиламина. В этот раствор добавляют по каплям 160 мг метансульфонилизоцианата, растворенного в IO мл тетрагидро; фурана и перемешивают при 20 С б ч. 18 После нейтрализации уксусной кислотой выпаривают в вакууме, растворяют осадок в 50 мл хлористого метилена, взбалтывают с насыщенным раствором бикарбоната натрия и воды, высушивают их сульфатом магния и вы-. g паривают в вакууме. Для отщепления защитной группы осадок перемешивают при 20 С 16 ч с раствором 400 мг гидроокиси натрия в 12 мл метанола и 2 мл воды. Затем концентрируют в вакуу- 10 ме, разбавляют 15 мл рассола, подкисляют до рН 5 10%-ным раствором лимонной кисло- „ ты, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт с рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают 15 в вакууме. После хроматографии осадка на 10 г силикагеля с хлороформом, содержащим 10% изопропанола, получают 185 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3380, 2945, 1720, 976. 2о Пример 34. (IS, 58, 68, 78, 3$)-6- ((E) - (3S) -3-гидрокси-1-октен-6-ипил) -7-гидрокси- 3- (4-метилсульфонилкарбамоил-1-бутил)-2- оксабицикло (3,3.0) октан. Согласно примеру 33 из 340 мг (1$, 58, 68, 78, 3$) -3- (4-карбокси-1-бутил)-7-гндрокси.-6- ((Е) - (ÇS)-3- гидрокси-1-октен-6-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октана получают 90 мг целевого соединения. ИК, см : 3600, 3385, 2945, 1718, 976. Пример 35. (IS, SR, 68, 78, 38)-6- ((Е)- (ÇS)-3-гидрокси-7-метил- l,б-октадиен- l- ил) -7- гидро кси-3- (4- метил сульфонилкарбамоил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Согласно примеру 33 из 400 мг (1S, 58, 35 68, 78, 38)-3- (4-карбокси-.1-бутил)-7-гидрокси-6- ((Е) - (ÇS) -3- гидрокси-7-метил- l,б-октадиенил)-2-оксабицнкло (3.3.0) октана (см. пример 6) получают 210 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см ; 3600, 3390, 2955, 1718, 978. Пример 36. (IS, 58, 68, 78, 3$)-6- ((Е)- (ÇS) - 3- гидрокси-7- метил-1,6-октадиен-1-ил) -7-.гидрокси-3- (4- метилсульфонилкарбамоил-1-бутил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан, Согласно примеру 33 из 300 мг (lS, SR„ 68, 78, ÇS) -3- (4-карбокси-1-бутил)-7-т идроксй:-6- ((IЕ)- (3$)-Ç-гидрокси-7-метил- l,б-октадиенил) -2-оксабицикло (3.3.0) октана (см. при, мер 8) получают 155 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3610, 3485, 2955,.1720, 978. Пример 37. (IS, SR, 68, 78, ÇR)-6- ((Е) - (3 R) -4,4-диметил-З-гидрокси-1-октен-6- инил ) -7- гидрокси- 3- (4- метил сул ьфонилкарбамоил-1- бутил) -2-оксабицикло (3.3. 0) октан. 55 Согласно примеру 33 из 300 мг (1$, 5R„ bR, 78, 38) -3- (4-карбокси-1-бутил)-7- гидрокси-6- ((6)- (38)-4,4-диметил-З-гидрокси-l-октен-б-ипил)-2-оксабицикло (3,3.0) октана (см. при. мер 26) получают 180 мг целевого соединения в виде масла ИК, см : 3600, 3480, 2955, 1718, 976. Пример 38. (IS, SR, 6R, 78, 38)-6- ((Е)- (3$)-3-гидрокси-1-октеи-6-ипил)-7-гидрокси-3- (4-изопропилсульфонилкарбамоил-1-бутил) -2- оксабицикло (3.3.0), октан. Раствор 500 мг (1$, 58, 6R, 7R, 38)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- ((Е)- (3$)-3- гидрокси-1-октен-6-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан (см. пример 2), 100 мг 4-диметиламинопиридина и 0,5 ангидрида уксусной кислоты в 1 мл пиридина выдерживают при комнатной температуре 4 ч, смешивают с 0,2 мл воды, перемешивают 2 ч, разбавляют 50 мл рассола и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт взбалтывают с разбавленной серной кислотой и рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Высушенный осадок (в течение 1 ч нри 40 С/0,01 мм) растворяют в 25 мл сухого тетрагидрофурана и раствор поочередно смеши вают с 1,5 мл триэтиламина и раствором 250 мг изопропилсульфонилизоцианата в IS мл о тетрагидрофурана, перемешивают 6 ч при 20 С, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают . растворитель в вакууме. Осадок растворяют в 100 мл хлористого метилена, взбалтывают раствор с насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассола, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Для отщепления защитных ацетатных групп осадок перемешивают 16 ч при 20 С с раствором 450 мг гидроокиси натрия в 14 мл метанола и 2 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 20 мл рассола, подкисляют до рН 5 10%-ным раствором лимонкой кислоты, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт с рассолом, высушивают сульфатом магния ивыпаривают в вакууме. После хроматографии на 10 г силикагеля получают с хлороформом, со держащим 10% изопропанола, 280 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3385, 2960, 1720, 976. Пример 39. (1S, SR, 6R, 7R, 38)-6- ((Е) - (ÇS) -3- пщрокси-7-метил- l,б-октадиенил-1-ил) -7-гидрокси- 3- (4-изопропилсульфонилкарбамоил-1- бутил) -2.-оксабицикло (3.3.0) октан. Согласно примеру 38 из.300 мг (IS„SR„ 68, 7R, 38)-3- (4-карбокси-1-бутил)-2-гидрокси-6- ((IE)- (ÇS) -3-гидрокси-7-метил- l,б-окта-диенил)-2-оксабицикло (3.3.0) октана (см. пример 6) получают 145 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3485, 1715, 978. 921465 Пример 46. (1$, 58,, 68, 7R, 38)-6 - f (Е) - (38$)-3-гищинса-З-.ьаетия-1-октеи-б-ипил)-7- гидрокси- 3- (4-изоиропижуиъфоииякаубамоип-1-бутил)-2-оксябицикло (33.0) вктаи. Согласно примеру 33 из 300 мг (1$, 5R, 6R, 78, 38)-3- (4-карбокои-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (388) - 3-гищюкси-3- метил-1-окта-6-винил) -2-оксабицикло (3.3.0) октаиа получают 180 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3610, 3485, 1718, 978. 10 Пример 41. (1S, 58, 68, 78, 38)-б- ((Е) - (3$, 483) -3-гидрокаи-44-метил-1-октен-6-ипил) -7-гидрасси-3- (4-изопропиисульфонилкарбамоил-1-бутил)-2-окаабииикло (3.3.0) ок:тан. 1S Согласно примеру 38 из 400 мг (1$, 58, 68, 78, 38)-3- (4-карбокси-1-бутип) -7-гидрокси-6- (ЕЗ) ° (3$, 48$)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6- wm) -2-оксабицикло (3.3.0) октаи (см. пример 18) получают 230 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см 1: 3600, 3485, 2950, 1715, 976. Пример 42. (1$, 58, 68, 78, 38)-6- ((Е) - (ÇS, 48S) -4,7-диметил-Ç-гидрокси- l,á-октадиен-1-ил)-7-гидрокси-3- (4-изопропилсульфонилкарбамоил-1-бутил)-2-оксабицикло f3.3.0) октан. Аналогично примеру 38 из 210 мг полученной по примеру 22 карбоновой кислоты получают 95 мг целевого соединения в виде масла. ЗЕ ИК, см" : 3600, 3480, 2955, 1718, 976. Пример 43. (1S, 58, 68, 78, 38)-б- f (Е) - (38) -4,4-диметил-З-гидрокси-1-октен-б-инил) -7-гидрокси-3- (4-иэопропилсуяьфонилкарбамоил-1-бутил) -2-оксабицикло f3.3.0) октаЫ Аналогично примеру, 38 из 400 мг полученной по примеру 26 карбоновой кислоты получают 225 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см 1: 3600, 3480, 2950, 1715, 976. Пример 44. (1$, 58, 6R, 7R, 38)-6- ((E) - (38) -З-гидрокси-4,4,7-триметил-1,б-окта. диен-1-ил) -7- гидрокси- 3- (4-иэопропилсульфонил карбамоил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Я Аналогично примеру 38 из 400 мг полученной по примеру 30 карбоновой кислоты получают 205 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3480, 2950, 1718, 978. Согласно примеру 39 с применением полученных по примерам 4, 8, 12, 14, 16, 20, 24, 28 и 32 карбоновых кислот получают соответствующие соединения изойропилсульфонилкарбамоила. Пример 45. (1$, 5R, 6R, 7R, ÇR)-3- (4-ацетилкарбамоил-1-бутип-6- ((E)- (ÇS) -3-гидрокси-1-октен-6-ипил) -7-гидрокси-2-оксаби цикло (3.3.0) октан..20 400 мг (1S, 5R, 68, 78, ÇR).-3-(4-карбокси. -1-бутил)-7-гидрокси-6- ((Е)- (ÇS)-3-гидрокси-1-октен-6-инил) -2-оксабииикло (3,3.0) октана, 100 мг 4-днметиламинопиридин, 0,5 мл ангидрида уксусной кислоты и 1 мл пириднна перемешивают при 20 С 16 ч, смешивают с0,2 мл воды, вновь перемешивают 2 ч, разбавляют 50 мл воды и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт поочередно с разбавленной серной кислотой и рассолом, высушивают сульфатом магния. и выпаривают в вакууме. Высушенный осадок (в течение l ч при 40 С и 0,01 мм) растворяют в 15 мл ацетонитрила и затем добавляют в него по каплям при 0 С раствор 150 мг ацетилизоцианата в 10 мл ацетоннтрнла. Вновь перемешивают 2 ч при 20 С, концентрируют в вакууме, подкисляют до до рН 5 разбавленной серной кислотой, несколько раз экстрагируют эфиром и промывают экстракт рассолом до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Для отшепления защитных аиетатных групп осадок 5 ч перемешивают при 20 С с раствором 200 мг гндроокиси натрия в 10 мл метанола и 1 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 20 мл рассола, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, высушивают сульфатом магния, выпаривают в вакууме. Осадок очищают методом хроматографии на 15 г силикагеля с хлороформом, содержащим 1 — 10% нзопропанола, получают 295 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3400, 2945, 1705, 976. Пример 46. (1$, 58, 6Я, 7R, 38)-3- (4-ацетилкарбамонл-1-бутнл)-6- ((Е) - (3S) -3-гидрокси-7- метил-1,6-октадиен-1-ил) -7- гидрокси-2-оксабйцикло (3,3,0) октан. Аналогично примеру 45 из 200 мг полученной .по примеру 6 карбоновой кислоты получают 120 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см. : 3600, 3380, 2950, 1710, 978. Н р и м е р 47. (1S, 58, 6R, 7R, ÇR)-3- (4-ацетилкарбамоил-1-бутнл) -6- ((Е) - (3$, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-ипил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан,Аналогйчно примеру 45 из 200 мг полученной ло примеру 18 карбоновой кислоты получают 135 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см " : 3600, 3400, 2945, 1708, 978. Пример 48. (1S, 5R, 6Я, 7R, 3R)-3- (4-ацетилкарбамоил-1-бутил)-6- ((Е) - (3$, 4RS)-4,7-диметнл-З-гидрокси-1,6-октадиен-1-ил) -7.гидрокси-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 45 из 200 мг полученной по примеру 22 карбоновой кислоты получают 133 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см : 3600, 3400, 2955, 1710, 978. 21 П р им е р 49. (IS, 5R, 68, 78, 38)3- (4-ацетилкарбамоил-1-бутил) -6- ((Е) - (38) -4,4-диметил- 3-гидрокси-1- октен-б- ипил) -7- гидрокси-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 45 из 200 мг полученного по примеру 26 соединения получают 120 мг целевого соединения в виде масла. Пример 50. (1$, 5R, 6R, 7R, ÇR)-3.- (4-ацетилкарбамоил-1-бутил) -6- ((Е) - (38) -3гидрокси-4,4,7-триметил- I,б-октадиен- I-ил) -7- >0 гидрокси-1-оксабицикло (3.3.0) октан. Аналогично примеру 45 из 200 мг полученной по примеру 30 карбоновой кислоты получают 130 мг целевого соединения в виде масла. Согласно примеру 45 .полученные по при- 15 мерам 4, 8, 10, 12, 14, 16; 20, 24, 28 и 32 карбоновые кислоты также превращаются в соединения ацетилкарбамоила. Пример 51. (1$, 58, 68, 78, 38)-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил) -7-гидрокси-6- ((Е) - (38) -3-гидрокси-4,4,7-триметил-1,6-октадиен-1-ил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан. Раствор 100 мг полученной по примеру 30 карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида смешивайт по каплям при 0 С с эфирным 25 раствором диазометана до тех пор, пока не установится желтая окраска. Спустя 5 мин выпаривают в вакууме, а остаток в растворе хлористого метилеиа, содержащего 2% изопропанола, фильтруют через силикагель, получают ЗО 95 мг целевого соединения в вице масла. ИК, см. 1:. 3600, 3420, 2955, 1735, 978. Аналогичным образом превращают в сложные метиловые эфиры и все остальные описанные в примерах карбоновые кислоты. Пример 52. (!S, 5R, 6R, 7R, 38).3- (4-карбокси-1- бутил) -7- гидро кси-6- ((Е) - (3 $)-3- гидрокси-1-октен-6-инил) -2-оксабицикло (3.3.0) октан-трис- (гидрокси-метил)-соль аминометана. В раствор 100 мг полученной по примеру 2 карбоновой кислоты в 15 мл ацетонитрила добавляют при 80 С 0,05 мл раствора трис- (гидроксиметил) -аминометана, полученного растворением 82,25.r основания в 150 мл во- 45 ды, и отстаивают при комнатной температуре 16 ч. Фильтруют, промывают осадок 5 мл ацетонитрила, высушивают в вакууме и получают 80 мг целевого соединения в виде белого порошка. Пример 53. (1$, SR, 6R, 78, ÇR)-7- гидрокси- б ((Е) - (3$) - 3-гидро кси-7- метил-1,6-октадиен-1-ил)-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.0) октан (полярный про55 (1$, 5R, 68, 7R, 3$)-7-гидрокси-6- ((E)-(ÇS)-3-гидрокси-7-метил- 1,6-октадиен- I-ил) ) -3- (4- метоксикарбонил- 1- бутил) -2-Die сабицикло- (3.3.0) октан (неполярный продукт). Раствор 480 мг (5Z, 13 Е)-(9S, 11R, !5S)-9, 11, 5-тригидрокси-19-метил-5,13,18-проста. триенкислый метиловый эфир и 530 мг ацетата ртути (П) в 20 мл тетрагидрофурана перемешивают с 200 мг распыленного карбоната кальция 48 ч при 25 С, затем смешивают поочередно при 0 С с 8 мл I н. натрового щелока и раствором 200 мг боргидрида натрия в 8 мл 1н. натрового щелока, перемешивают 10 мин, сливают с 100 мл буферного раствора цитрата (рН 4) и три раза зкстрагируют соответственно по 50 мл хлористого метилена. Экстракт взбалтывают с раствором бикарбоната натрия и рассола, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. На тонкослойной хроматограмме в системе эфир/ диоксан (9:I) осадок проявляет два, неполярных относительно исходного материала, пятна. Для очистки используют метод хроматографии на силикагеле с применением гексан/уксусного сложного эфира. Получают 100 мг неполярного иэомера и 210 мг полярного изомера, оба в виде масла. ИК (полярный изомер), см : 3600, 3450, 2955, 1735,. 978, ИК-спектр неполярного продукта идентичен полярному, Формула изобретения Способ получения производных г)ростана общей формулы I (! o3, О, В$ 5 Я ) vT-.CCH e- C ю в7 8, — гидроксил или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, низшая алкилсульфониламиногруппа или низшая ациламиногруппа; Ф вЂ” оксиметиленовая группа или где группа Я „ ) 1 с) R — Гидроксил или ацилоксигруппа с 1-4 атомами углерода; 8з> Rn7 Rs, 8ь и 87 — Водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, или R и R4 вместе означают одинарную связь, или в случае R, — гидроксил, 23 321465 24 полученное соединение в любой последователь ности разделяют на эпимеры, освобождают защищенные гидроксильные группы и/или зтерифицируют свободные гидроксильные группы, омыляют этерифицированную карбоксильную группу или зтерифицируют карбоксильную группу, карбоксильную группу замещают взаимодействием с соединением общей формулы RqN = С = О, где R — низапй алкилсульфонил или низший 1Î ацил, и, в случае, если R — гндроксил, превращают карбоксильную группу в соль и, полученные продукты выделяют. бОВ» О,. % Ф где Rq, Йа, Йз, Rq, Rq, В и Йт — имеют вышеука% эанные значения, восстанавливают боргндридом щелочного метал- 15. ла с предварительной в случае необходимости, . защитой свободных гидроксильных групп N, Составитель T. Левашова Техред Ж.Кастелевич Корректор Г. Решетник Редактор М. Петрова Тираж 448 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 2399/78 Подписное Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная; 4 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Н Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд- Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 86.
