Способ получения производных 7-/2-(2-ами-нотиазолил-4-)-2- оксииминоацетамидо/-3-аце-токсиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты ввиде синизомеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К. ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик р >822754. (61) Дополнительный и патенту (22) Заявлено 18. 01. 77 (21) 2439818/23-04 (51)М. Кл. (23) Дрдоритет — (32) 230176, 110676р

18.0876

7601834 7617743 (31) 762505 (33) Франция

С 07 D 501/06

С 07 D 501/34//

А 61 К 31/545

Грсударствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий

Опубликовано15,0481. Бюллетень М 14 (53) УДК 547.869.. .1.07(088.8) Дата опубликования описания 15,0481

Иностранцы

Рене Эйме н Андре Лютц (72) Авторы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7- tl-(2-АМИНОТИАЗОЛИЛ-4)-2"СКСИИМИНОАЦЕТАМИДС1-3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-KAPBOHOBOA КИСЛОТЫ В ВИДЕ

СИН-ИЗОМЕРОВ 2

Изобретение относится к получению новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 7 (2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацет5 амидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде снн"иэомеров, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения цефалоспоринов ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты производньм карбоновой KHcJIGTbl (1)

Цель изобретения — получение новых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействи* на живой организм.

При получении производных 7- I2-(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо/ -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой. кислоты общей формулы — СООН

0 1 в виде син-изомера, в которой R4-С -С4 алкил, С -С+ алкенил или защитная группа, такая как тритил или тетрагидропиранил R - хлорацетил или защитная группа, такая как тритил, или с ее функциональным производным, в среде растворителя в присутствии основания при температуре. НН1

25 г

I б- бОНН

Ь

О и СН1-О -б- бн>.

И

СООА. О 30 в виде син-изомеров, в которой R — атом водорода, С,, -С„ алкил или С -С4 алкенил, A — атом водорода или щелочного металла или эквивалент органического амина, 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы а м р

0 сн -о — $- сн бООМ О подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

822754

40

50

d0 от -30 С до температуры окружающей среды и полученную кислоту формулы фн-R

$ — Соим

К

1 О м бн -О-б — CHg

1 ок, ОООН О в виде син"изомера, в которой R<и Rg имеют указанные вью значения, в случае необходимости обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислотному гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина.

7-йминоцефалоспорановую кислоту обрабатывают функциональным проиэводным кислоты, таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Можно также употреблять другие галоидангидриды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкилкарбодйимида или другого дициклоалкилкарбодиимида . Можно также употреблять другие производные кислот, такие как азид кислоты, активированный .амид кислоты,или активированный сложный эфир кислоты, образованный, например, с оксисукцинимидом, паранитрофенолом или 2,4-динитрофенолом.

В случае, когда реакцию 7-амнноцефалоспорановой кислоты ведут с галоидангидридом кислоты общей формулы Е или с ангидридом, образованным с изобутиловым эфиром хлоругольной кислоты,. берут основание, например карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как

N-метилморфолин, пиридин или триалкиламин, такой как триэтиламин.

В качестве реактива кислотного гидролиза, которому подвергают образующийся продукт, можно привести. муравьиную кисло ., трифторуксусную кислоту или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребляться безводными или в водном растворе. В качестве реактива гидролиза можно предложить, н частности, систему цинк — уксусная кислота.

В качестве реактива кислого гидролиэа предпочтительно употребляют безводную трифторуксусную кислоту или растворенную в воде муравьиную или уксусную кислоту для удаления такой .защитной группы, как тритил.

Реакцию тиомочевины с продуктом, .когда Rg — хлорацетил, предпочтительно ведут в нейтральной или кислой среде.

Свободная кислота может быть превращена в соль, например действием на кислоту минеральным основанием, таким как, например, гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия, или действием соли замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота или уксусная кислота.

Предпочтительными солями вышеупомянутых кислот являются соли натрия.

Превращение в соль может быть также осуществлено действием органического основания, например триэтиламина.

Для.приготовления солей в качестве исходных продуктов можно употреблять сольваты свободных кислот вместо свободных кислот, например сольваты, полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом.

Сольваты со спиртом, в частности с зтанолом, могут быть также получены, например, обработкой смесью спирта с водой сольвата, образованного с муравьиной кислотой, причем эта обработка ведется с последующей концен-. трацией раствора.

Превращение в соль выполняется предпочтительно в смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон.

Соли получают в аморфном виде или в виде кристаллов, в зависимости от употребляемых реакционных условий.

Кристаллизованные соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, например, с муравьиной кислотой или с этанолом, с одной из солей вышеупомянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия.

При получении соли натрия реакцию ведут в соответствующем органическом растворителе, например метаноле, причем растворитель может содержать маленькие количества воды.

Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. Для этого аморфную соль натрия, которая может находиться в ниде сольвата., например, с 0,5 1 или 1,5моль воды можно растворить в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в спирте малого молекулярного веса, таком как метанол, кристаллизацию можно вести непосредственно прибанкой других растворителей, например этанола, изопропанола, н-бутанола, ацетона, эфиров и органических растворителей, совместимых с метанолом.

Если Исходный продукт, растворитель или оба компонента содержат воду, то кристаллизованная соль может быть получена в виде гидрата. Например, кристаллизованная соль натрия,822754

40 кислоты. Усиленно перемешивают 15 мин ри 55 С.

Охлаждают,.прибавляют 10 мл воды, отсасывают, промывают водой, концентрируют в.,вакууме, прибавляют ацетон„ отсасывают, прибавляют 30 мл эфира, перемешивают, отсасывают, промывают эфиром и получают 0,665 r продукта.

65

3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо3цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, могла быть выделена, например, с 0,5, 1 или 1,5 моль воды.

П р и м.е р 1. 3-йцетоксиметил-7- f2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-25

-тритил-оксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Перемешивают суспензию 8,5 r

2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты в 50 мл метанола и прибавляют 5 мл М-метилморфолина. Перемешивают в течение

10 мин при 30 С, прибавляют 30 мл хлористого метилана, концентрируют, прибавляют 100 мл эфира, разрушают, 15 отсасывают, промывают эфиром, сушат и получают первый выход в 7,2 г соли. Концентрируют досуха, забирают эфиром и получают второй выход того же продукта. 20

4,24 г полученной соли морфолина вводят в суспензию при перемешивании в инертном газе в 60 мл хлористого метилена.

Перемешивают 5 мин, охлаждают до

-5 C и прибавляют 6 мл молярного раствора изобутилового эфира хлоругольной кислоты в хлористом метилене.

Оставляют 15 мин при перемешивании при — 5 C, охлаждают до -20 С и прибавляют раствор 1,36 .г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 25 мл хлористого метилена и 1,4 мл триэтиламина.

Оставляют 1 ч при комнатной температуре, промывают 50 мл воды, содержащей 10 мл 1 н.раствора соляной кислоты, отсасывают, декантируют, промывают водой и концентрируют досуха, растирают в эфире, отсасывают, промывают в эфире и получают 4,5 г сы-. ,рого продукта.

Перемешивают сырой продукт в течение 1 ч при +10 С в 10 мл хлористого метилена. Нерастворимое вещество отсасывают и прополаскивают хлористым метиленом. Прибавляют 50 мл 45 эфира к фильтрату, перемешивают, отсасывают осадок, промывают эфиром и получают 2,29 r целевого продукта.

Получают второй выход 0,856 г, т.е. в сумме 3,146 r целевого продух- о та.

Пример 2. 3-Ацетоксиметил-7-f2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

2,29 r полученного в примере 1 про.— дукта вводят в суспензию в 18,4 мл

50%-го водного раствора муравьиной

Получают еще 0,123 r продукта, который кристаллизуется, т.е. в сумме

0,788 г.

Растворяют 0,735 г продукта в

7,5 мл зтанола и 7,5.мл ацетона. Прибавляют 70,мг сажи, отсасывают, отгоняют растворители, разрушают в этаноле, промывают этанолом и получают первый выход 0,450,г, второй выход

0,105 г.

ИК-спектр:

С = 0 1774 см (P- лактам)

1740 см

1676 см

Я

М =С-NH11630 см

NH 1520 см

Пример 3. 3-Ацетоксиметил-7- (2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4"

-карбоновая кислота.

Сухую 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-уксусную кислоту растворяют в 30 мл сухого хлористого метилена, прибавляют 0,78 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в, течение 1 ч при комнатной температу- ре. Отсасывают образовавшуюся дицико логексилмочевину, охлаждают до -10 С, прибавляют раствор 1,01 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 13 мл хлористого метилена и 0,9 мл триэтийамина.

Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мп уксусной кислоты, отсасывают, промывают водой, содержащей соляную кислоту, сушат, кон- центрируют досуха, забирают в 10 мл диоксана, прибавляют 1 мп воды и

3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают, отсасывают, промывают и концентрируют досуха.

Забирают хлористым метиленом, промывают при помощи 10 мл воды и 5 мл

1 н. раствора соляной кислоты, декантируют, промывают водой, сушат, разрушают в эфире и получают 1,747 r сырого продукта, который очищают растворением в этиловом в эфире уксусной кислоты с последующим осаждением в эфире.

Получают 1,255 r чиотого продукта, который имеет конформацию син.

Пример 4. 3-Ацетоксиметил-7-f2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси- . иминоацетамидоjцеф-3-.ем-4-карбоновая кислота.

0,,975 г полученного в примере 3 продукта перемешивают в течение

10 мин при 55 С в 4 мл 50%-ro водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 4 мл воды, отсасывают, концентрируют досуха в вакууме. Разрушают в 2 мл этанола, отсасывают, промывают этанолом, а затем эфиром и получают 0,428 г чистого продукта. ,Найдено, Ъ : С 42,3; Н 4,1;

М 15,2; S 13,8

Вычислено, Ъ : С 42,19, Н 3,76, N 15,37; S 14,08.

С а Нл Оч М ь-5ъ

822754

Полученный продукт имеет конформацию син, HMP (Диметилсульфоксид 60 МГц) частей на миллион: 2,03 (-С СН,дублет). р

9,58 (j = 8 Гц, СОНН);6,76 (протон тиазолового кольца);

-Пример 5. Соль диэтиламина

3(-ацетоксиметил-7- (2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Сырую 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)цеф-3-ем-.4-карбоновую кислоту, полученную аналогично примеру 31 и 40,8 r (-аминоцефалоспорановой кислоты, растворяют в 350 мл диоксана. При перемешивании медленно прибавляют 350 мл серного эфира, а затем 3 3 мл диэтиламина. Перемешивают в течение 20 мин, отсасывают соль диэтиламина 2-(2-три тиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, которая выкристаллизовалась. Эту соль промывают два раза 30 мл предыдуцей смеси диоксан- . эфир и получают 62,6 г. Фильтрат концентрируют до сиропообразной густоты и прибавляют около двух с половиной литров серного эфира. Перемешивают и отсасывают; Получают 110,3 r целевой . соли диэтиламина. Полученный продукт имеет конформацию син.

Пример 6. 3-Ацетоксиметил-7- (2-(2-аминс-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

36 г полученного в примере 5 продукта прибавляют к 180 мл 50Ъ-ного ьодного раствора муравьиной кислоты при 50аС. Перемешивают 20 мин при

50 С, отсасывают образовавшийся трифенилкарбинол. Прибавляют 180 мл эта, нола, концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают смесью 100 мл воды и 20 мл этанола и заново концентрируют. Забирают в

100 мл воды, перемешивают 15 мин при

15 С, отсасывают, промывают водой, а затем эфиром и получают 15,6 r целевого продукта.

Продукт идентичен полученному в примере 4.

Пример 7. Соль натрия

3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Ii 45,55 г чистой 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, полученной по примерам 4 или б, прибавляют 100 мл дистиллированной воды. Постепенно прибавляют

8 r бикарбоната натрия и около 20 мл этанола.

Заново прибавляют 80 мл этанола, 4,5 г активированногс .угля, перемешивают 5 мин, фильтруют, прополаскивают этанолом и концентрируют досуха в вакууме. Забирают в 100 мл этанола, концентрируют досуха и растворяют остаток в 100 мл метанола. Прибавляют 2 л ацетона, усиленно перемешивают, отсасывают, прополаскивают ацетоном, а затем эфиром. После сушки в вакууме получают 43,7 r белого продукта, который заново гидратиру- ется на воздухе и его конечный вес доходит до 45,2 г.(с() = 55 2 (0,8% воды)Найдено, Ъ: С 40 3, Н 3 8

N 14,4;S 13,3, Na 4,84.

Вычислено, Ъ : С 40,24 Н 3,38; и 14,67; S 13,43;

15 Na 4, 81.

С16 Н. О И 5 Ма

Полученный продукт имеет конфигурацию син.

ЯМР (60 МГц,0 0) частей на милли20 он: 2,01 (СОСНэ) пара электронов при 9,53, Е =375

f< =18000

j = 8 Гц (NHCO (6,75) тиазоловый протон).

Пример 8. 3-Лцетоксиметил-7- (2-(2-тритиламино-4-тиааолил)-2†(2-пропенилоксиимино)ацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Смешивают 470 мг 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(2-пропенилоксиимино)-уксусной кислоты, 5 мл хлористого метилена и 130 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают малым количеством хлористого метилена и оставeaton при перемешивании 1 w натной температуре, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают фильтрат и прибавляют в атмосфере инертного газа 136 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты в рас40 творе 2,4 мл хлористого метилена и

0,14 мл триэтиламина. Оставляют 1 ч при комнатной температуре,прибавляют 2 мл 1 н. раствора соляной кислоты и воду, перемешивают, декантируют, 45 промывают водой, сушат, концентрируют и получают 610 мг сырого продукта.

Полученный продукт имеет конформацию син.

Пример 9. 3-ацетоксиметил-7- f2- (2-амино-4-тиазолил)2- (2-пропенилоксиимино)ацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Нагревают при 60 С в течение о

15 мин 610 мг полученного в примере

8 продукта и 3 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты, прибавляют 4 мл воды, перемешивают, отса- . сывают трифенилкарбинол, прополаскивают водой, концентрируют досуха в вакууме, забирают водой, разрушают, 60 отсасывают, прополаскивают и получают .120-мг целевой кислоты. Т.пл.

--..160а С.

УФ-спектр, В зтаноле:А 236 ммк макс

822754

10 перегиб 252 ммк Е1 -316 перегиб 295 ммк Е =138=6600

В смеси этанол — 0,1 н. раствор соляной кислоты: > ,с 263 ммк Е,=380 Я = 18300 перегиб 280 ммк Е = 317

ЯМР (Диметилсульфоксид, 90 МГц) частей на миллион: 2,02 (0Ac), 6,68 (тиазоловый протон). Следовательно, продукт имеет конформацию син.

Пример 10. 3-Ацетоксиметил-7- (2- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо) цеф-З-ем-4-.карбоновая кислота.

3,43 r 2-{2-тритиламино-4-тиазолил)-2-этоксииминоуксусной кислоты вводят в 34 мл хлористого метилена, 15 охлаждают суспензию и прибавляют

970 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают хлористым метиленом .и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают дициклогек- 20 силмочевину. о

Охлаждают фильтрат до -20 С и прибавляют за один раз раствор 1,02 г

7-аминоцефалоспорановой кислоты в

18 мл хлористого метилена и 1,06 мл 2с; триэтиламина при -20 С.

Дают нагреться в течение 1,5 ч, прибавляют 1,8 мл уксусной кислоты, прибавляют 9 мл 1 н.раствора соляной кислоты, перемешивают, декантируют, промывают водой,экстрагируют хлористым метиленом, сушат, концентрируют и получают 4,56 г целевого продукта..

Полученный продукт имеет конфигурацию син.

Пример 11. 3-Ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксиаминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

4,56 r полученного в примере 10 продукта вводят в 23 мл 50%-ного вод- 40 ного раствора муравьинойкислоты,нагревают 15 мин при 55 С, разбавляют водой (30 мл), отсасывают трифенил карбинол. Концентрируют фильтрат досуха, забирают водой, перемешивают, 4 отсасывают,прополаскивают, сушат и получают 116 мг загрязненного продукта. Второй выход в 674 мг кристаллизованного продукта получают концентрацией фильтрата, т.е. получают в общем о

790 мг.

Очистку осуществляют следующим образом.

1,063 г сырого продукта превращают в тесто в 5 мл воды, нагревают в течение 5 мин при 70 С, охлаждают, перемешивают полчаса, отсасывают, прополаскивают, сушат и выделяют 815 мг очищенного продукта. Эти 815 мг забирают в 2 мл води и 3 мл ацетона, Щ слегка нагревают, отсасывают нерастворимое вещество, прибавляют 3 мл воды, нагревают до 60 С и отгоняют о ацетОн, барботируя азот, отсасывают образовавшиеся зерна, прополаскивают водой, а затем эфиром и выделяют

438 мг целевого продукта.

Найдено, Ъ : С 44,5; Н 4,4;

N 14,8; 5 13,3.

Вычислено,Ъ| С 43,49; Н 4,08, N 14,92; S 13,66.

Н, д 0. N Sg

Продукт. имеет конфигурацию син. яМр (60 МГц, диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,05 (0Ac), 6,75 (протон тиазолового кольца).

П р и м е о 12. 3-Ацетоксиметил-7- f2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2†(1-метилэтоксиимино)ацета11идо(цеф-

-3-ем-4-карбоновая кислота.

В атмосфере аргона вводят 4,89 г

2-.(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)уксусной кислоты в 13,5 мл диметилформамида. После растворения охлаждают иа ледяной бане и прибавляют 1,62 r дициклогексилкарбодиимида в 16 мл хлористого метилена. Дициклогексилмочевина кристаллизуется.Перемешивают на ледяной бане, отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, сушат и выделяют

1,424 г дициклогексилмочевины. Охлаждают на бане метанол-лед и прибавляют раствор 1,41 г 7-чминоцефалоспорановой кислоты в 30 мл хлористого метилена и 1,45 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, прибавляют 20 мл 1 н.раствора соляной кислоты, перемешивают, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, о сасывают и получают

9,05 r смеси целевого продукта с первоначальным продуктом. .Забирают хлористым метиленом, затравляют, дают выкристаллизоваться при перемешивании, отсасывают кристаллы,прополаскивают, сушат, получают

1,6 г чистого, первоначального продукта, концентрируют досуха, забирают остаток в изопропиловый эфир при сильном перемешивании и выделяют

4,91 г нерастворимого вязкого продукта, т.е. целевого продукта. Полученный продукт имеет конфигурацию син.

Пример 13. 3-Ацетоксиметил"

-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)ацетамидо)цеф-3-ем -4-карбоновая кислота.

4,91 г полученного в примере 12 сырого продукта вводят в 30 мл 50Ъного в диого раствора муравьиной кис" лоты. Перемешивают на водяной бане при 60 С, разбавляют водой, отсасывают образовавшийся трифенилкарбинол, прополаскивают водой, сушат и выделяют 1,39 г трифенилкарбинола.

Концентрируют досуха, забирают водой, разрушают, отсасывают, прополаскивают водой, сушат и получают 800 мг целевого продукта.

Пробу для анализа получают, ðàñтворяя 972 мг сырого продукта в 4 мл метанола,. затем разбавляют 20 мл

822754

12 ды и 912 мг тиомочевины. При 20 С прибавляют 1 r бикарбоната калия.

После растворения перемешивают б ч при 20ОС в атмосфере азота. Клейкое осаждение начинается по истечении

1,5 ч (приблизительно). Прибавляют

30 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты, охлаждают до 5ОС, отсасывают, промывают водой, содержащей 10% муравьиной кислоты. Остаток растворяют при температуре около 5 С в 30 мл воды, содержащей триэтиламин. При

5 С прибавляют 3 мл муравьиной кислоты, отсасывают осадок, промывают превращением в тесто при помощи воды, содержащей муравьиную кислоту.

Удаляют клейкую темно-коричневую смолу.Водные слои соединяют и обрабатывают животным углем. Получают светложелтый раствор, который насыщают сульфатом аммония. Отсасывают осадок, превраща->

20 ют в тесто водой, отсасывают, промывают водой и получают осадок A.

Маточные растворы насыщают сульфатом аммония, что дает осадок, который отсасывают, промывают 3 раза и получают осадок В.

Осадки А и В соединяют. Забирают этанолом, перемешивают 1 ч при 20 С и оставляют 16 ч при О С. Отсасывают,промывают этанолом, эфиром, сушат в вакууме и получают 3,47 г целевого продукта, син-изомера. эфира, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают, сушат и получают 404 мг чистой целевой кислоты.

Т.пл.-200 С, Найдено, Ъ г С 44 5; Н 4 5;

М 14,1; S 13,2.

Вычислено, Ъ: С 44, 71; Н 4, 38;

N 14,48; S 13,26.

С1в "И 07 " 5 k

Продукт имеет конфигурацию син.

ЯМР (60 МГц, диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,01 (СН СО ); пара электронов при 9,46. j = 8 Гц (C0NH); 6,7 (протон тиазолового кольца).

Пример 14. 3-Ацетоксиметил-7- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамидо1цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

15,3 r 2-(,2-хлорацетамида-4-тиазолил -2-метоксииминоуксусной кислоты вводят в 80 мл хлористого метилена.

- При 5ОС прибавляют 8 мл триэтиламина, при 0 С в атмосфере азота вводят

3,8 мл хлористого тионила и 26 мл хлористого метилена, оставляют 15 мин при 0 С,а затем прибавляют 7 мл триэтиламина. При 0 С в атмосфере азота вводят 13,6 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 100 мл хлористого метилена и 14 мл триэтиламина. Поднимают температуру до 20 С, а затем перемешивают 1 ч. Раствор перегоняют досуха в вакууме при 30-35 С. Остаток растворяют в 250 мл воды, обрабатывают животным углем, прибавляют 50 мл

2 н. раствора соляной кислоты..Отсасывают осадок, промывают водой. Полученный сырой продукт вводят в суспен зию 80 мл этанола. При 5 С прибавляют 7 мл триэтиламина. Перемешиванием при 5 С прибавляют за один раз 15 мл

4 н. раствора серной кислоты, 15 мин спустя продукт кристаллизуется. Отсасывают, промывают этанолом„превращая в тесто, а затем эфиром сушат в вакууме и получают 18,6 г целевого продукта.(с() ) = 26 + 1 при 1Ъ в диметилформамиде.

Я.М.Р. (Диметилсульфоксид 60 МГц) 40

Ф (а) синглет 2,03 ч./млн; (Ь) синглет 3,90 ч./млн; (с) синглет 4,38 ч./млн; (4) синглет 7,45 ч./млн.

Пример 15 ° 3-Ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

5,32 г кислоты, полученной в примере 14, вводят в суспензию 10,6 мл вою ггнг нг иг-o-f-ca, N о4к, (ог

Я.M.Р. (Диметилсульфоксид 60 МГц ). (а)сйнглет 2,03 ч./млн; (Ь)синглет 3,55 ч./млн; .(с)дублет 5,19 ч./млн при = 5Гц; (4)синглет 6,8 ч./млн Пример 16.Соль диэтиламина

3-ацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамиv до )цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В колбу вводят 200 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, а затем 1200 мл хлористого метилена. Суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере аргона, а затем перегоняют при обычном давлении 600 мл хлористого метилена.Доводят до 18-.20ггС, а затем вводят, выдерживая температуру, 54 г дициклогексилкарбодиимида в 54 мл хлористого метилена. Перемешивают 1 ч при

18-20г С в атмосфере аргона, а затем прибавляют за 15 мин при этой температуре раствор, приготовленный из

61,4 г 7"аминоцефалоспорановой ки13

14

822754 слоты в 900 мл хлористого метилена и 63 мл триэтиламина. Перемешивают

1,5,ч при 20 С (pH = 6,5-7). Затем прибавляют 50 мл уксусной кислоты, оставляют 15 мин при перемешивании при 20 С, а затем отсасывают, чтобы о удалить исходную 7-аминоцефалоспорановую кислоту. Прополаскивают четыре раза по 200 мл хлористого метилена.

Органический раствор промывают три раза по 400 мл деминерализованной водой, а затем сушат на сернокислом магние. Отсасывают, прополаскивают .два раза по 200 мл хлористого метилена, перегоняют в вакууме и в атмосфере аргона досуха. Маслянистый сухой экстракт растворяют при 2025 С перемешиванием в атмосфере аро гона в 700 мл диоксана. Перегоняют в вакууме и в атмосфере аргона при температуре ниже 30ОС 300 мл смеси диоксана с хлористым метиленом. Доводят до 20 С+2 С, а затем прибавляр о ют 500MII серного эфира. Прибавляют .52 мл диэтиламина.Спустя 10 мин (приблизительно) соль диэтиламина 2-(2I

-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты кристаллизует- ся. Оставляют 1 ч в атмосфере аргона о при 20 С. Отсасывают, прополаскивают 3 раза по 100 мл раствора диоксансерный эфир. Сушат рекунерированную соль диэтиламина,и получают 113,6 г.

Органический раствор осаждается в течение 30 мин при перемешивании в

3,25 г изопропилового эфира. Оставляют 15 мин при перемешивании, а затем отсасывают в вакууме. Прополаскивают два раза по 400 мл изопропилового эфира, сушат в вакууме и получают 182 r продукта, идентичного продукту, полученному по примеру 5.

Пример 17. 3-Ацетоксиметил-7- j2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-карбоыовая кислота, син-изомер.

182 г продукта, полученного в примере 16, вводят при перемешивании в атмосфере аргона .при 20 — 30 С в

347 мл муравьиной кислоты и 87 мл деминерализованной воды. Происходит полное растворение и кристаллизация трифенилкарбинола. Оставляют при перемешивании в атмосфере аргона- 2 ч

30 мин при 28-30 С, а затем осаждают

15 мин при перемешивании в 1740 мл деминерализованной воды и 847 r сульфата аммония. Оставляют 30 мин при перемешивании. Отсасывают, промывают два раза ro 174 мл деминерализован" ной воды, сушат в вакууме при 25-30 С и получают 147 г смеси целевого продукта и трифенилкарбинола. Сырой продукт превращают в тесто в течение

1 ч при 18-20 С в 735 мл серного эфира. Отсасывают, прополаскивают два раза по 147 мл серного эфира, сушат при 25-30 С и получают 89 г целевого продукта.

Этот продукт превращается в тесто при перемешивании в атмосфере азота в 445 r этанола. Суспензию доводят до 45-50 С при перемешивании и выдерживают 1 ч в этих условиях. Затем перемешивают 1 ч при 18-20 С. Отсасывают, промывают два раза, сушат в вакууме при 20 С и получают 76,85 r целевого продукта.

Этот продукт оставляют в присутствии 230 мл уксусной кислоты. Перемешивают 15 мин в азоте, а затем прибавляют 77 мл деминерализованной воды. Затем прибавляют к этому раствору около 700 мл воды. Оставляют 1 ч при перемешивании

15 при 18 — 20 С, а затем прибавляют

10 мин около 269 г сульфата аммония„ оставляют 15 мин, а затем прибавляют

3,85 r животного угля. Оставляют

15 мин при перемешивании, отсасывают, 2О промывают при помощи 77 мл деминерализованной воды, содержащей 25В уксусной кислоты. При 18-20 С прибавляют при перемешивании 1 4 мл муравьиной кислоты, прибавляют затравку конечного продукта, а затем способствуют кристаллизации скоблением.

Оставляют 2 ч при перемешивании при

18-20 С, а затем 2 ч при 0 - 5 С.

Отсасывают, промывают четыре раза по

77 мл деминерализованной воды, содержащей 53 муравьиной кислоты. Сушат

20-25 С в вакууме, Получают 49,45 г продукта в виде эфира муравьиной кислоты.

Полученный эфир муравьиной кислоты сгущают при перемешивании 1 ч при

45-50 С в 250 мл этанола, а затем оставляют 1 ч при 18-20 С. Отсасывают, прополаскивают два раза по 50 мл этанола. Сушат при 20 С в вакууме, а

40 затем 10-15 ч при 35-40 С. Получают

45,45 r целевого продукта. Ы) =64,5 С при 0,5% в воде, 0,5Ъ в NaHC03

Продукт идентичен с продуктом примеров 4,6 и 15.

45 Пример 18. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил -2-метоксииминоацетамидо)деф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомею.

19 8 г 3-ацетоксиметил-7-(2-(2I

-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер,полученной по примерам,б и 15 или 17, растворяют в

65 мл молярного раствора уксуснокис 5 лого натрия в метаноле. Дают выкристаллизоваться 35 мин при комнатной .температуре, прибавляют в течение

1 ч 40 мл этанола, продолжают в течение 2 ч 30 мин перемешивание на леЩ дяной бане, отсасывают, промывают два раза при помощи 10 мл смеси метанолэтанол (1-1);два. раза при помощи

10 мл этанола, а затем два раза при помощи 20 мл эфира. После сушки 2 ч .при 45 С в вакууме и 48 ч в эксикато15

822754 ре в сернокислом вакууме получают

16,191 г кристаллизованного продукта.

Избегая контакта с влагой воздуха окружающей атмосферы, получают продукт с физически постоянными:

HXO (Карл Фишер) = 0,2%.

Метанол 0,1% (Определение хоомаЭтанол 0,45% j тографическим способом в паровой фазе

Мол.aec = 477,5.

Найдено,%: С 39,9; Н 3,5; и 14,5; S 13 1;Na 4,8.

Вычислено,%: С 40,24; Н 3,38 и 14,67; Na 4,81.

С Нлб 0 и >S Na

Продукт, оставленный на воздухе, заново гидратируется.

Рентгеновский спектр (Дебю Шеррер) позволил подтвердить кристаллическую природу полученного продукта. Для кристаллизации целевого продукта можно также употреблять изопропанол вместо этанола.

tI р и м е р 19. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7— (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Ф а з а А. Сольват между 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1цеф-3-ем-4карбоновой кислотой, син-изомер и муравьиной кислотой.

Прибавляют маленькими количествами и при перемешивании 87,2 г соли диэтиламина 3-ацетоксиметил-7- (2-. (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 5, к смеси 220 мл чистой муравьиной кислоты и 220 мл воды. Перемешивают 30 мин при 50 С, охлаждают, удаляют фильтрацией 30,1 г трифенилкарбинола. Наливают в фильтрат 450 мл воды, удаляют углем легкий осадок и концентрируют при 40 С в вакууме до образования осадка. Прибавляют 200 мл безводного этанола, охлаждают льдом, фильтруют, промывают этанолом и эфиром и сушат в вакууме.

Получают 31,1 . целевого продукта.

Найдено, % : С 39,2, Н 4,1; и 13,2; S 12,8;

НуО 4,15 °

Вычислено, %: С 39,3; Н 4,08; и 13,48;S 12,34

Н О 3,46

С1 Н1 N<0>S< НСО Н ° 0 Мол.вес.541,5.

Ф а з а Б. Кристаллизованная соль натрия.

15 г свежеприготовленного сольвата, полученного по способу фазы А, растворяют в 75 мл метанола, раствор обрабатывают 4,5 г уксуснокислого калия и 3 г активированного угля.

После фильтрации прибавляют 5 мл изопропанола при перемешивании.После выдерживания 16 ч при 0 выделяют кристаллы, промывают этанолом и эфиром и сушат 2 ч в большом вакууме при 50 С.

Получают 7,95 г целевого продукта.

Затем продукт оставляют короткое время на свежем воздухе.

Мол sec = 495,5.

Найдено, % : С 38 6; Н 3,7; и 13 8; Na 4 6;

f0

S 13,2 °

Вычислено,%: С 38,78; Н 3,66; и 14,14; йа 4,64;

S 12,94.

C«H«й йа0 S - »«0

15 Пример 20. Аморфная соль натрия 3-ацетоксиметил-7- (2-(2- амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

20 Ф а з а А. Сольват мЕжду 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислотой, син-изомером и этанолом.

25 52 r сольвата муравьиной кислоты, полученного в фазе A примера 19, растворяют в смеси 3 л 96%-ro этанола и 350.мл воды. Концентрируют в вакууме до получения объема около

300 мл. Сольват начинает кристаллизоваться во время концентрации. Охлаждают 1 ч на ледяной бане, фильтруют, промывают малым количеством этанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в присутствии концентрированной серной кислоты.

Получают 44 r целевого продукта.

О,8 моль С НЕОН. Мол.вес=492,3.

Найдено, % : С 43,0; Н 4,4; и 14,1; S 12,9.

40 Вычислено,%: С 42,94; Н 4,46; и 14,23; S 13,02.

Ñ16 Н 6g Nf 07S

Ф а з а Б. Аморфная соль натрия.

3 г сольвата с этанолом, полученного в фазе А, вводят в 60 мл воды при О С и прибавляют при перемешивании 0,504 r бикарбоната натрия, растворенного в 6 мл воды. Затем продукт оставляют короткое время на свежем воздухе.

Мол.вес = 504,47.

Сл Нла йбйа0. 52. 1,5 Н О

Найдено, % : С 38,2; Н 3,9;й 13,6.

Вычислено,%: С 38,09; Н 3,8; и 13,88.

Пример, 21. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7— (2- 12-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоно40 вой кислоты, син-изомер.

К 4,95 r 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-THhsoJIHJI)»2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, полученной по

65 примеру 4, 6,15 или 17, прибавляют

18

822754

250

400

Формула изобретения

Способ получения производных 7-(2†(2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем40 -4-карбоновой кислоты общей формулы 2 т 1 — 1-С вЂ” с он Ф

45 Н2 < аН, Ok eooA(5 мл этанола, а затем при перемешивании на ледяной бане 10 мл. 1-молярного водного раствора бакарбоната натрия. После растворения прибавляют 15 мл этанола, концентрируют .при

30 С в вакууме, забирают этанолом, сушат до постоянного веСа. Получают порошок, который забирают в 15 мл метанола. Затравляют кристаллизацию и оставляют на одну ночь в холодильном шкафу. Выделяют 3,407 r кристаллизованного продукта.

Пример 22. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

0,5 г аморфной соли натрия, полученной по примеру 20,растворяют в

2 мл метанола, медленно прибавляют при перемешивании 0,25 мл н.бутанола и охлаждают 48 ч в холодильнике при температуре около 6 С. Кристаллы промывают малым количеством холодного метанола и сушат 3 ч в вакууме при

40 С в присутствии концентрированной серной кислоты.

Получают 0,2 г кристаллизованного продукта, оставляют короткое время на свежем воздухе.

Мол.вес. = 504,47.

Найдено, Ъ : С 38,4; Н 3.8:

N 13,8; 0 27,1.

Вычислено,Ъ: С 38,09; Н 3,8;

И 13,88; 0 26,96.

С1ь Н ь N М а 0„5 1, 5 Й2 0

Действуя в аналогичных условиях получают подобные кристаллические виды, содержащие, например, 0,5 моль воды или 1 моль воды и 1 моль метанола.

Рентгеновские спектры (Дебю Шеррер) полученных выше продуктов подтверждают кристаллическую природу полученных продуктов.

Пример 23. Приготавливают препарат для инъекции.

3-Ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо1цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500

Стерильная вода, мл до 5.

Пример 24. Приготавливают препарат для инъекции.

3- Аце т о к с име ил- 7- $2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500

Стерильная вода, мл 5

Пример 25. Приготавливают препарат для инъекции.

Соль натрия 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси-иминоацетамидо)цеФ-3-ем -4-карбоновая : слота,мг .500

Стерильная вода, мл До 5

Пример 26. Приготавливают препарат для инъекции.

3-Ацетоксиметил-7- (2-(Я-амино-4-тиазолил)—

-2-(1-метилэтоксиимино) ацетамидо|цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 500

Стерильная вода, мг 5

Пример 27. Приготавливают желатинные капсулы.

З-Ацетоксиметил-.7- (2-(2-амино-4-тиазолил).—

-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота,мг 250

Желатин для получения одной капсулы,мг 400

Пример 28. Приготавливают

15 желатинные капсулы.

Соль натрия 3-ацетокси метил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3Щ -ем-4-карбоновой кислоты, мг

Желатин для получения одной капсулы, мг 400

Пример 29. Приготавливают желатинные капсулы.

3-Ацетоксиметил-7— (2-(2-.амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино)ацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, мг 250

Желатин для получения одной капсулы, мг в виде син-изомеров, в которой R — - атом водорода, С -С4 алкил или С 2-С 4 алкенил; A — атом водорода или щелочного металла или. эквивалент органического амина, отличающийся тем, что

7-аминоцефалоспорановую кислоту фор55 мулы

Нгя

СН2-0-4 3 1»1

О соо о подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

822 754

Составитель Э.Латыпова

Редактор Г.Тюрина Техред 3. Фанта Корректор С.шекмар

Заказ 1907/85 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ ГосударственногЬ комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4

s виде син-изомера, 5 в которой Й4 - С -С, алкил, С -С алкенил или защитная. -руппа, такая как тритил или тетрагидропиранил;Й вЂ” хлорацетил или защитная группа, такая как тритил, или с ее функциональным производным, в среде растворителя в присутствии основания .при температуре от - 30 С до температуры окружающей среды и полученную кислоту формулы

15 в виде син-изомера, в кОторой Й и R< имеют укаэанные выше значения, в случае необходимости обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислотному гидролиэу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина.

Приоритет п о и р изнакам

23.01.76 нри R †метил и A — атом водорода или натрия.

11.06.76 при R — этил или аллил и А — атом водорода или натрия.

18.08.76 при R — изопропил и Aатом водорода.

18.01.77 при R — С -С4 алкил или

С -С4 алкенил или аллил и А — атом щелочного металла или эквивалент органического амина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СшА Р 3891635, кл.260-243 С, опублик.1975.