Способ получения производных цефалоспорина или их солей

 

кэе ная

)зе.те> нф. т):,>ни (оская

ОПИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (> )Я I Д

ИЗОБРЕТЕНИЯ (6!) Дополнительный к патенту (5 1) M. Кл.

С 07 Р 501/06

С 07 D 501/60//

A 61 К 1/545

2026345/

/2196607/23-04

15.0 4.7 4, 1 7.0 7.74, 1 3.1.1,74 (22) Заявлено 09.1275 (21) (23) Приоритет 2 1274 (32)

42574/74. (31) 82623/74 (33)

131381/74

Опубликовано 050679.

Гг>суаарствеииый комнтег сссР

>н»гелам изобретений и открытий

Япония (БЗ) УДК 547. 86, .07 (088. 8) Бюллетень №21

Дата опубликования описания 050679

Иностранцы

Мицуо Нумата, Исао Минамида, Масаеси Ямаока, Мицури Сираиси и Тосно Мияваки (Япония) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Япония) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ!

-:,Изобретение относится к способу получения новых производных цефало спорина, характеризующихся улучшенным антимикробным спектром действия, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспориновых соединений взаимодействием 7-аминоцефалоспориновой кислоты или ее производных с различными активированными производными карбоновой кислоты tl) .

Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых производных с улучшенным антимикробным спектром действия.

Цель достигается тем, что получают соединения общей формулы

Х

М CH2ЮОМН

И1 М . ЕН У

600М Ц. ) где R — атом водорода или С -С-алкнл; . Х; - атом "кислорода, серы или

; группа формулы NRq„ где В> — атом водорода или метил;

У вЂ” ацетоксигруцпа или группа формулы SR, 2 в которой R -:аэотсодержм(ая гетероЬ циклическая группа, имеющая от 1 до

4 гетероатомов в его гетероциклическом кольце, в результате чего само

5 кольцО может быть пяти- или шести/ членным и имеет один или более заместителей,выбираемых иэ группы, состоящей из N-окси, Cf -С2-алкила, СРЗ, алкил (Cf -C ) тиогруппы, иэ группы, представляемой группой формулы †(СН2)П -Р, где n=l или 2, Р являт f ется морфолиновой, алкокси (С -С ) карбонильной, диалкил (Сг -С2)аминокарбонильной, карбоксильной, карбамоильной, диалкил-(С(-Со) аминогруппой, алкил (С(-Сg) тиогруппой, алкил(С1-C } сульфонильной, гидроксильной гни морфолинокарбонильной группой, из группы, представляемой группой

20 формулы -Я-(СН )0 -Р, где п=1 или 2, Р является гидроксильной, карбоксильной, карбамоильной, морфолинокарбонильной, алкил (С(-С>) аминогруппой, ацетильной, ацетилоксигруп25 пой, алкил (Cf-С ) аминокарбонильной или а,ткокси (С(-С2) карбонильной группой, или иэ группы, представляемсй группой формулы -NH-P5, где Р является алкильной (С -С2), алкокси

80 (С(-С2) карбонильной, алкил (С -С ) 667139

000Н

3 аминоацетильной, оксиалкильной (С» -С ), диалкил (С(-С.г) аминоэтильной или сульфоалкильной (С1-Cg) группой, или их соли способом согласно из:обретению, заключающийся в том, что соединение общей формулы

Н2М где У имеет вышеуказанные значения, 10 или его соль подвергают взаимодейст вию с ""îåäèíeíéåì общей формулы

А в бкзбоон (1гг )

К1 где R имеет вьааеуказанные эначенияг

Х, - атом кислорода, серы или защищенная иминогруппа, в среде растворителя при"температуре 20, от 0 до 40ггС в присутствии конденсирующего средства, такого как дизаме-. щенный карбодиимид, азолидинбвое соединение, или s присутствии дегидрирующего агента, такбго, как хлоран- . гидрид фосфорной кислоты, и, если необходимо, удаляют защитную группу иминогруппы и выделяют целевой прбдукт в свободном вйде или в виде соли.

В случаях, когда Х вЂ имийогрупйа, желательно до ацилирования эту имино- 30 группу защитить легко удаляемой защитной группой, йапример протоноэой, трет.-бутоксикарбонильной, трихлорэтоксикарбанильной и другими группа-., ми. Реакция ацилирования может быть 35 эффективно проведена в растворителе.

В качестве последнего используют обычные растворители или их смеси при условии, что эти растворители не мешают этой реакции, например та- 4О кие, как вода, ацетон, тетрагидрофу- . -фШ, j5fojccaa„ ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтилен, пиридин, диметиланиЛин, диметилсульфоксид. .

При использовании соединения-кар- 45 боновой кислоты общей формулы (Я ) в виде свободной кислоты или Соли совместно с ниии применяют конденси-.. рующий реагент. В качестве последнеfo берут двуэамещенные карбодиимйды, г например N, Ы-дициклогексилкарбоди имид, соедйнения аэолида, например

N, N-к арбонилимидазол, а также дегидрирующие соединения, например хлорангигрид фосфорной:кислоты..Когда в ребультате реакции образуется кислота, s реакционную систему для нейтрализации ее вводят основание, на- . пример алифатические, ароматические или гетероциклические азотсодержащие основания, карбонаты или бикарбонаты В) щелочных металлов, в частности триэтиламин, N,N-диметиламин, й-этилморфолин, пйридин, карбонат натрия, карбонат калия, двууглекислый натрий, двууглекислый калий. При испольэова4 нии дегидрирующего а".ента необходимо исключить из раствора воду. Иногда желательно проводить реакцию по этому способу в атмосфере инертного газа, например азота, для исключения влаги.

Полученное в результате реакции соединение общей формулы (J ) при необходимости подвергают обработке для удаления защитной группы и затем обычной обработке с целью выделения и очистки. При защите иминогруппы исходного продукта общей формулы (il ) протоном, высвобожденным из кислоты, соединение со свободной иминогруппой общей формулы (Й ) получают только путем смещения значения pH a сторону щелочей при очистке, При защите иминогруппы ацильной груйпой применяют обычный способ дезацилирования для этой группы. В приводимых ниже примерах смолы с фирменным наименованием Амбврлит. представляют собой продукты, изготовленнйе фирмой Ром энд Хэнс (CIQA), все температуры не откорректированы и все проценты даны как весовйе, за исключением особо упомянутых случаев . Структура полученных соединений подтверждена ПМР-спектрами.

Все спектры сняты при использований спектрометра модели Варйант ЯА-100 (100 мгц) или Вариант Т-60" (60 мгц). В качестве внутреннего.или наружного эталона применяют тетра- метилсилан и все значения д "приведены в частях на 1 тыа.

Пример 1 (контрольный). Получение 2-оксбтиазол-4-уксусной кис-, лоты.

1). Этиловый" эфир 2-оксотиаэол,-4-уксуСной кислоты. .Смесь 2,1 rO-метилового эфира тиокарбаминовой кислоты, 1 r этил-4-бромацетоацетата и 1 мл диметилацетамида выдерживают при комйатной температуре в течение 16 ч.- К этой сме-. си затем добавляют 40 мп этилацетата образовавшуюся смесь промывают водой (40 мл х 3) и обезвоживают. . Затем растворитель дистиллируют и остаток"вйоушивагот до образования кристаллов. Полученную кристалличес- . кую массу Растирают в порошок вмес- . те с эфиром и фильтруют отсасыванием.

При этом способе выход укаэанного вгаае соединения составляет 1,07 r (57%); т.пл. 106-110 С

CC-сцектр (КВг), см" г 1745, 1655.

2) 2-Оксотиазол-4-уксусная кислоT ck °

В смеси 5 мп 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и 5 мл тетрагидрофурана Растворяют 0,83 г кристаллов, полученных описанным выше способом, и образовавшцйся раствор выдерживают "в холодильнике в течение 3 дней. Затем дистиллируют тетрагидрофуран в вакууме и РН полученного остатка до667139

5 водят до 2,5 концентриро..анной фос. Форной кислотой, после чего его экстрагируют смесью этилацетата и тетрагидрофурана в соотношении 1:1 (5 мл х 2). Полученные органические слои отстаивают, обезвоживают и повышают далее их концентрацию сушкой в 5 вакууме. К остатку прибавляют эфир и натирают внутреннюю стенку сосуда, после чего выделяются кристаллы, Последние восстанавливают фильтрованием. При этом способе выход соедине-(О ния, указанного в заголовке, составляет 0,39 г (55%), т.разл. 112 С.

ИК-спектр (KBr), см 1725.

П р и м е .р 2 (контрольный). Получение 2-тиокарбонилтиазол-4-уксус- 15 ной кислоты.

1) Этиловый эфир 2-тиокарбонил- тиазол-4-уксус .ой кислоты.

В 25 мл воды растворяют 6,2 r дитиокарбоната аммония и к полученному раствору прибавляют 11,8 г 4-бромацетоацетата. 3а счет выделяемой при этом теплоты реакции температура раствора становится равной примерно

50 С. Эту смесь сначала перемешивают в течение 1 дня при комнатной температуре, а затем в течение. 2 ч при

90-100 С. После охлаждения полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором З0 хлористого натрия и высушивают Затем растворитель дистиллируют и остаток растирают в порошок при добавлении к нему эфира, после чего из него выделяют кристаллы, Последние 35 восстанавливают фильтрованием и промывают водой. При этом способе выход укаэанного выше соединения составляет 2,5 г (22%) °

ИК-спектр (КВ ), см 1732. 40

2) 2-Тиокарбонилтиазол-4-уксусная кислота.

В 19,24 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия растворяют 1,68 г кристаллов, полученных способом, .описанным в п.l, и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. рН полученной реакционной смеси доводят до требуемого значения концентрированной фосфорной кислотой, после чего производят экстракцию этилацетатом (60 мя х 4). Образовавшиеся крис-таллы отстаивают, обезвоживают и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют эфир и полученной смеси 56 дают отстояться, после чего из нее выделяются "кристаллы. 3..тем последwe восстанавливают при помощи фильтрования всасыванием. Выход упомянутого выше соединения при описанном 60 способе составляет l, 42 г (983), т.разл. 155-157 С.

Пример 3 (контрольный) . Получение 2-аминотиазол-4-уксусной кислоты.

1) Этиловый эфир 2-аминотиазол-4-уксусной кислоты.

К перемешиваемому раствору 42 r этил-4-бромацетоацетата в 200 мл метанола добавляют 18,5 r тиомочевины и перемешивают с последующей выдержкой при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток выливают в смесь 100 мл. этилацетата и 100 мл воды и переме-. шивают в течение 30 мин. Водный слой отделяют и доводят рН до 8 добавлением 10%-ного раствора кислого карбоната натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют досуха. Кристаллическую массу растирают со смесью метанола, эфира и н-гексана (1:1:1) . Получают вышеназванный продукт, выход его

35,8 r, т.пл. 90-91 С.

ИК-спектр (КВ ), см 1712, 1622, 1520.

2) 2-Аминотиазол-4-уксусная кислота.

11,72 r 3-этил-2-аминотиазол-4-ацетата добавляют к 75,5 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору приливают 300 мл воды и подкисляют уксусной кислотой. Выделившиеся кристаллы отсасывают. Выход кристаллов 2-аминотиазол-4-ацетата

8,2 r.

ИК-спектр (KBc ), см 1630, 1590, 1370.

Пример 4. Соединения, перечисленные в табл.1-7, приготовлены при помощи приведеннйх ниже одного или нескольких методов 1-3.

Метод l.

В 4 мл тетрагидрофурана растворяют 0,159 г (1 ммоль) 2-оксотиазол-4-уксусной кислоТы, 0,15 F (1 ммоль)

N-оксисукцинимида и 0,206 г дициклогексилкарбодиимида..Полученный раствор перемешивают в теченйе .1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют всасыванием для удаления из нее осадка N,N-дициклогек1 силмочевины. Фильтрат постепенно вводят в раствор 1,2 ммоль 7-амино-3†(азотсодержащий гетероциклический тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,15 г (1,5 ммоль) триэтиламиНа a l мл дихлорметана, полученную смесь перемешивают .в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем производят дистилляцию всасыванием из смеси, к остатку добавляют воду, после чего рН полученного раствора .доводят до 2,5 путем добавления к нему концентрированной фосфорной кислоты.

Образо авшийся раствор зкстрагируют при помощи этилового эфира уксусной кислоты (3 х 60 мл), экстракт промывают водой и высушивают, после чего повышают его концентрацию путем фильт66713

Таблица 1

1 -КНСН

1780

Н B 5% ном растворе

НаНСО1 253 нм (1,28 ° 104) йфйфй@ИЯЯД Яф .Жйф М- ФФ М@1 ФММИМЙФЖЙМЪЯММЫ"ЯЙАЪ-.1"-* -

2 -SCH CONH Н - 1785

2, 3 -СН2- CO-М 0 H — . 1786

7 ревания всасыванием. Полученный осадок перемешивают с эфиром и образовавшуюся при этом смесь некоторое время выдерживают. Осадок собирают фильтрованием, получая при этом 7— (2-(2-оксотиазол-4- ацетамидо)).-3"(азотсодержащий гетероциклический 8 тиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту»

Метод 2.

1) В 10 мл диметилформамида растворяют 0,4 г (2 ммоль) хлоргидрата 2- 10

-аминотиазол-4-уксусной ййслотй, 2,2 мм,ль N-гидроксисукцинимида и

0,412 г (2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Полученный рабтвоК"вйдерживают при комнатной температуре 3 ч, после чего фильтруют, получая при этом осадок N,N -дициклогексилмочевины.

2) Полученный фильтрат постепенно добавляют к раствору 2 ммоль 7-ами-. но-3-(азотсодержащий гетароцикличес20 кий тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,404 r (4 ммоль) триэтиламина, растворенного в 20 мй дихлорметана. Полученный раствор перемешя- вают в течение 24 ч при комнатной 5 темпераг7ре,- а затем диотиллйруют в вакууме, рН остатка доводят до 7 добавлеийем к нему 10%-ного водйого раствора двууглекислого натрия. Образовавшийся раствор хроматографиру- З0 ют на колонне полистирольной смолй " (Амберлит ХАД-4 ), после чего проявляют его сначала водой, а затем

5%-ным этанолом. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и.су- 35 шат сублимацией, получая при этом соответствующий 7-(2-(2-аминотиазол9 8

-4-ацетамидо) ) -3- (ацетоксиметил или азотсодержащий гетероциклический тиометил) -3-цефем-4-карбоксилатный натрий.

Метод 3. К 3 мл хлорангидрида фосфорной кислоты добавляют ()„35 г

2-тиокарбонилтиазол-4-уксусной кислоты и полученную при этом смесь на-гревают 15 мин при 80-90 С до получения однородного раствора, после чего избыток хлорангидрида фосфорной кисЛоты дистиллируют в вакууме. Получейный остаток растворяют в 5 мл ацетона и образовавшийся раствор прикапывают к раствору из 2 ммоль 7-аминоцефалоспорановой кислоты или 7-амино-3-(чзотсодержащий гетероциклический тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 6 мп- ацетона и 10 мл воды, рН кЬторого доводят до 6,8 приливанием 10%-ного водного раствора двууглекислого натрия, причем при поддержании значения рН от 6 до 7 раствор перемешивают, охлаждая его льдом и одновременно добавляя к нему 10%ный водный раствор двууглекислого натрия. После дополнительного переманивания в течение еще 2 ч полученную смесь дистиллируют путем всасывания, удаляя из нее ацетон, и остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАД2 ), после чего проявляют его водой.

Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и сушат сублимацией, получая при этом соответствующую 7-(2-(2-тиокарбонилтиазол-4-ацетамидо))—

-3-(ацетокскметил или аэотсодержащий гетероциклический тиометил)-3-цефем-

-4-карбоновую кислоту.

667139

Таблица 2

1

О 4

НМ вЂ” - dnZ(!04M

li2R5 о

СООИ

4 2-метил-1,3,4-окса-диаэол-5-тио

Водород

1784

5 2-Метил-1,3,4-тиадиазрл-5-тио

То же

1786 б 1,3,4-ф н диазол1780

-5-тио

244 (1,22 - 10 ) 1785 этанол

7 1, 2, 3, 4-Тетразол-5-тио юг нм — - бн,сома -Lt ð>

N e all)A@6

О

C00N

Таблица 3

Натрий 258 (1,56 10 ) 1763

8 2-Метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил

9 1-Метил-1,3,4-триазол-5-ил

То же 261 (1,49 ° 10 ) 1765

10 3-Метил-2-N-окисьпиридаэин-6-ил

1750

ГМФЗ .Ф

2-Трифторметил-1,3,4-тиадиаэол-5-ил

Натрий 261 (1,59 ° 104 ) 1763

12 4, 5-Диметилтиазол-2-ил

То же 258 (1,61 104) 1757

Водород в 20%-ном раст- 1759 воре haHCOg 259 (1,61 ° 104) 13 4-Метилтиазол-2-ил

14 5-Метилтиаэол-2-ил Натрий 258 -(1, 73 104 ) 1758

667139

Продолжение табл. 3

4,5-Диметилo«»ол

-2-ил

То же 255 .(1,87 104) 1757

Натрий 259 (1,46 104) 1768

16 1,3,4-Триаэоа-2-ил

17 1,2-Диметил-1,3,4-триаэол-5-ил То же 250 (1, 60 ° 10 4) 1760

250 (1, 57 ° 10" ) 1758

18,.1-Метилимидазол-2-ил

1763

267 (157 ° 104) 1,3,4-Тиадиазол- ил

20 1-Метил-l,2,3,4-тетразол-5-ил - = 260 (1,48 10") 1763

1763

Таблица 4

22 -SCHWA

Натрий

1760

То же 261 (l 61 ° 10 ) 1760

2 3 -NHCOOCH

1765

260 (1,6 104) -СНг СН ОН

"F

25 «NHCOCHgN(CHy)2 — - . 261 (1,62 ° 10 ) 1760.

-сн сон(сн ) ф

260 (1,48 10) 26

1957

27 -ЯСН2СН Н(СН )2 - — 260 (1,64 " 104) 1768

28 -SCH СН OCOCH - — 260 (1,68 ° 104)

2 2 3 1973

29 -ЗСН СООС Н6, - — 261 (1,75 10 ) 1763

30 -6n>-СО-М О Натрий 260 (1,73 - 104) 1763

21 2-Метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил

° °

HM

ЕНг СОМН-т-

М вЂ” K нг6

l4

Продолжение табл. 4

667139

То же 261 (1,67 ° 104) I

1763 32 -SCH COONa

261 (1,69 ° 104) 1768

33 -SCH2CONH2

34 -SNHCH CH OH . - 260 {1 63 ° 10 ) 1765

-ИНСН СН Ы(СН ), - - 255

1760

262 (1,75 10 ) 36 -CQ COONa

1761

37 -СН . ООСН

261 (1,64 - 10 ) 1757

260 (1,64 " 104) 1762

38 . -СН CONH

39 -ННСН СН ЯО Иа .- - 260 (1,67 ° 10 ) 1760

1765

2 3

Натрий 260 (1, 58 ° 10 ) То же 262 {1,63 ° 104) 2 Э

1762

1765

42 -СН SO CH3

261 (1,64 10 ) 43 -сН -Cp-м p . - - 262 (1,65 10")

1770

44 «SCHgC0N(CHg) p - - 260 (1,70 " 10«) 1765

Таблица 5

Г ни Л ан2юомк т Ч Н2 М +

БООИ 4, То. же 259 (1,48-104) 1765 2

46 . -СОСО ИЯ1

47 -CH CH1OH

1760 2

45 . — CHp CHgN (СН ) Натрий 261 (1, 71 104. ) 1765!

16

Таблица 6

667139

НЯ

nw аи,Cozn -(-/

S о

С00М.

Натрий 259 (1,66 ° 104) 1763 2,3

48 -СН COONa

l5

8 (HN

С1121 N

0 роома

Таблица 7

210 (8, 39 ° 104) -ОСОСН

310 (1,16" 104)

50 1-Метил-1,2,3,4«тетразол-5-илтио †270 (1,03 ° 104) 310 (8, 80 10 ) Формула и эобретення

ы м-т-

Сн т

0 (K);

COOK

Способ. получения производных цефалоспорина общей формулы

" r ) м- Снт Со1»н г

С1(()

СООН где В» — азот водорода или C --C --mкил>

X — атом кислорода, серы или гРУппа фоРмУлы NRZ где Rg — атом водорода или метил» у — ацетоксигруппа или группа формулы -SRS, в которой Вэ — азотсодержаа»ая. гетероциклическая группа, имеют(ая от 1 до 4 гетероатомов в гетероцикляческом кольце, в результате чегс са»«о кольцо может быть пятн или шестичленный и- ийеть один или более заместителей, выбираемых иэ груп»ы, состоящей из й-окиси, С» -C>-алкила, CF алкил (C».-Ca) тиогруппы, иэ группы, предст»авляемой группой формулы -(СН ), -Р, где n l или

2, P является.морфолиновой, алкокси (С» -Св) карбонильной, диалкил {С» «CZ) аминокарбонильной, карбоксильной, карбамоильной, диалкил (С< CZ) аминогруппой, алкил {С» -С ) тиогруппой, 40 алкнл {С» -Сp) сульфоннльной, гидро ксильной или морфолинокарбонильной группой,иэ группы,представляемой груп. йой формулы =Я- (СН )я -P,где п=l или

2,Р является гидроксильной,карбоксиль45 ной,карбамоильной,морфолинокарбонильной,алкил(С» -С ) аминогруппой,ацетильной ацетилоксигруппой,алкил (С» -С )— аминокарбонильной или алкокси (С»-С2.) . карбонильной группой, или из груйпы, gj прадставляемой группой формулы -NH-P

» где Р® является алкильной (C» -Са), алкокси (С».-Cz) карбонильной, алкал (C» -С ) аминоацетильной, оксиалкильной (С» -С ), -диалкнл (C» «CZ) аминоэтильной нли сульфоалкильной (С» -С ) группой, или их солей, о т л и ч ato шийся тем, что соединение общей формулы

I где У имеет вышеуказанные значения, 18 бб

7139

Xtaat8 м — Си,ооон (m)

Составитель Е. Зинченко

Редактор Э Бородкина Техреду О. Андрейко Корректор С. Шекмар мюз еЛ»ю ююа м

Заказ 3244/48 1 ираж 5 12 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Рариская наб. д 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4 или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет вышеуказанные значения

Х вЂ” атом кислорода, серы или. защищенная иминогруппа, в среде растворителя при температуре от 0 до 40 С в присутствии конденсирующего средства, такого, как диэамещенный карбодиимид, аэолидиновое соединение, или в присутствии дегидрирующего агента, такого, как хлорангидрид фосфорной кислоты, и, если необходимо, удаляют защитную группу иминогруппы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам

15.04.74 при Х вЂ” кислород, сера

У вЂ” ацетоксигруппа, -SR (Вэ — гетероцикл, который может

Ь быть эамещен С< -C>-алкилом или CF3) .

17.07.74 при Х вЂ” иминогруппа

-5 у — ацетокснгруппа, -SR> (R — гетероцикл, который может

3 быть эамещен С,(-С>-алкилом или CF ) .

13.11.74 при Х вЂ” кислород, сера, иминогруппа;

10 У вЂ” SRg (R > — гетероцикл, который может быть эамещен группами, отличными от С -С2-алкила и СР ) (Rg является Н или С<-С2-алкилом) .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии 9497463, кл. С 07 d 99/24, 1970.