Способ получения гидратированнойкристаллической формы натриевойсоли 3-ацетоксиметил-7-/2-(2-амино- 4-тиазолил)-2- метоксииминоацетамидо/- цеф-3-em-4-карбоновой кислоты, син- изомера

 

ОПИСАНИE ù 2175

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту2645701/ (22) Заювn®Но 120380 (2()/2891755/23-04 (23) Приоритет ОЯ07,78 (32) 170877

Р()М. Хл.

С 07 0 50 1/04

С 07 D 50 1/34//

А 61 К 31/545 (3$) 7725142 Щ) Франция

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий

Опубликовано 300 l81. Бюллетень М 28

Дата опубликования описания 30.0 781 (53) УДК 547.869. . 1. 07 (088. 8 ) Иностранцы

Гастон Амиар (Франция), Дитер Борман, (72) Авторы изобретению (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТИРОВАННОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ

ФОРМЫ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ 7- 2- (2-ANHHO-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИЦО) ЦЕФ-3-ЕМ-4-KAPBOHOBOA .КИСЛОТЫ, СИН-ИЗОМЕРА тО

Л, о

Л с-m

СН-О- -СН, 1

2 (5

С0 86

П

О

ОСН3

Иэобретение относится к способу получения антИбиотиков цефалоспоринового ряда, а именно новой гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-L2-(2-ами5 но-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомера, формулы

Известен способ получения 3-ацетоксиметнл-7- Р-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сии-изомера, или ее натриевой соли ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2»(2-акино-4-тиаэолил)

-2-метоксиминоуксусной кислотой, синиэомерам, где аминогруппа защищена, или реакционноспособным производным этой кислоты в среде растворителя при температуре от 30оС до комнатной с последующим снятием аминозащитной группы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее натриевой соли 1).

Продукт получают в аморфной форме или в виде других кристаллических нестабильных форм.

Однако у этого продукта аморфная форма не является достаточно стабильной, что сказывается при получений фармацевтических форм.

Цель изобретения — получение цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имеющей повыщенную стабильность и слабую гидрофильность.

Указанная цель достигается тем, что в способе получения гидратированной кристаллической формы (формы О) натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксиими ноацет амидо) цеф- З-,ем-4- к арб оновой кислоты, сии-изомера, формулы

I, 3-ацетоксиметил-7-(2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, синизомер, или ее гидрат,этанольныйсольват, муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата этой кислоты подвергают взаимодействию с натриевот

852175 солью органической кислоты в метаноле, выделяют кристаллизованную соль натрия формулы Т в виде метанольного сольната, который при необходимости переводят в продукт формулы У, не содержащий метанола, а затем гидратируют полученный продукт или его метанольный сольват.

Предпочтительно употребляют соль, выбираемую в группе, состоящей из уксуснокислого натрия, соли натрия

2-этилгексановой кислоты и соли нат" рия диэтилуксусной кислоты, предпочтительно уксуснокислый натрий.

Метанольный сольват, получаемый на первой стадии, превращают в продукт, не содержащий метанол, при помощи 15 сушки, например при 30-.50оС в вакууме.

Таким образом, полученные кристаллы являются гигроскопическими. Получаемый продукт в виде метанольного сольвата или продукт, не содержащий мета- 76 нол, переводят в его стабильную форму путем гидратации, Гидратацию проводят либо выдерживая продукт на воздухе или в другой среде, как азот, при .высоком влагосодержаняи этих сред, либо метанольный сольват или продукт, который не содержит метанола, суспендируют в органическом растворителе, смешивающемся с водой и содержащем 1-10Ъ воды. Этим растворителем может быть кетон, такой как ацетон, или спирт, такой как, например, этанол, н-пропанол, изопропанол или трет-бутанол.

По предпочтительному варианту соль натрия суспендируют ц этаноле, содержащем около 1-10% воды, и суспензию З5 перемешивают при комнатной температуре в течение 10-30,ч.

Таким образом, метанольный сольват а также и соединение, больше не содержащее метанола, превращаются в 4О кристаллическую стабильную фазу, называемую формой D. Влагосодержание кристаллической формы 0 зависит от влажности среды и достигает 15% без изменения кристаллической структуры.

При помощи сушки в вакууме при комнатной температуре влагосодержание может бить понижено до предпочтительной области от 3 до 6Ъ.

Предпочтительный вариант предлагаемого способа заключается в том, что кислоту общей формулы Т в несольватированнай форме, в форме гидрата, в виде сольвата с этанолом или муравьиной кислотой или в виде смеси гидрата и этанольного или муравьино- 55 кислого сольвата подвергают действию соли натрия органической кислоты в метаноле, затем выделяют полученный кристаллический метанольный сольват соли натрия, суспендируют его в сме- ц} шивающемся с водой растворителе, содержащем малое количество .воды, оставляют в суспензии, а затем выделяют целевую кристаллическую форму О. Согласно этому варианту соль натрия

Расстояния плоскости Относитф ьная инрешетки d (А) тенсивность линий (i/i„) 2

9,3

0,95

0,09

8,8

6,5

6,46

6,10

5,30

5,12

5,03

4,57

4,40

0,07

0,06

0,13

0,25

0,05

0,04

0,04

0,17

4,20

3,96

3,88

3,76

3,6

3,41

3,27

3,19

3,13

0,29

0,70

0,18

0,34

1,00

0 15

0,09

0,11

0,13 органической кислоты выбирают из группы, содержащей уксуснокислый натрий, соль натрия диэтилуксусной кислоты и соль натрия этилгексановой кислоты, а в качестве растворителя, содержащего малое количество воды, в котором суспендируют метанольный сольват для получения кристаллической формы 0,используют этанол, содержащий 1-10% воды.

Условия выполнения способов позволяют производить стерильные операции.

Как и другие формы соли натрия 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, форма, называемая формой D, обладает очень хорошей активностью с одной стороны на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки и, в частности, на сопротивляющиеся пенициллину стафилоккоки и с другой стороны Hà грамотрицательные микробы, в частности на палочковидные микробы Клебсиелла, Протеус и Салмонелла. Гидратированная кристаллическая форма натриевой соли

3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной ниже. Рентгено-дифракционный спектр снят с использованием источника издучения меди при длине волны ? = 1,54 Х.

Результаты представлены в таблице.

852175

Продолжение таблицы

3,10

3,03

2,97

0,13

0 15

0,06

0,07

2,78

2,72

0,04

2,69

0,04

2,60

2,50

2,44

0,11

0,05

0,08

0,09

2,40

2,32

2,g5

0,05

tI р и м е р 1. Кристаллизированная в виде формы 0 соль натрия 3-ацетоксиметил-.7-(2-(2-амкно-4-триазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты,син-изомер. 25

Отадия A - кристаллизованный метанольный сольват соли натрия 3-аДетоксиметил-7-Р2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбононой кислоты, син-изомер.

В 12 л чистого безводного метанола внодят 432 r безводного уксуснокислого натрия. После растворения прибавляют за один раз 3000 г 3-ацетоксиметил-7-Q-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1ueg-3-ем-435

-карбоновой кислоты, син-изомера, содержащей 5% этанола и 0,9% воды.

Перемешивают н атмосфере азота при

18-20 С и по истечении 5 мин получают почти полный раствор. Этот раст- 10 вор отправляют в реактор под давлением азота 1,5-2 бар.

К выдерживаемому при 15-20ОС раствору при очень сильном перемешивании и в атмосфере азота эа один раз прибавляют при 18-20оС 864 г безводного уксуснокислого натрия в 4,5 л метанола. Получают прозрачный раствор, который выдерживают в атмосфере азота при перемешивании и при 18-20 С. За-,@ тем отбирают 10 мл реакционного раствора, затравляют кристаллизацию соскабливанием и таким образом полученную суспензию заново вводят в среду. Кристаллизация начинается по истечении 5 мин. Выдерживают 4 ч при

18-20ОС в атмосфере азота при быстром перемешивании. Кристаллизация постепенно увеличивается. Суспензию затем охлаждают до 0-2 С, а далее перемешивают 2 ч, переливают и отсасывают. Щ

Промывают сгущением 3 раза с 1 л чистого безводного метанола при 0-2бС, а затем 1 раз с 1,5 л. Сушат около

48 ч при 20-22вС в вакууме и получают 2630 г целевого продукта,%: Я

Н О (по Фишеру)

Метанол хроматографичес хин в паровой фазе 8

Полученный продукт просеивают для гомогенизации.

Стадия Б — кристаллизованная н виде формы 0 соль натрия 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4—

-карбоновой кислоты, син-изомер.

100 г полученного в предыдущей стадии просеянного продукта вводят н 800 мл этанола, содержащего 5% воды. Перемешивают 15-20 ч при 20+2"С.

Отсасывают, промывают с 100 мл этанола, содержащего 5% воды, сушат в вакууме в сушильном шкафу при 20-25 C и получают 99 г целевого продукта (нес без поправки,%): н о 5,3

ЕтОН С0,2

Меон 0,2

Этот продукт имеет приведенный н описании спектр дифракции рентгеновских лучей.

Пример 2. Кристаллизованная в виде формы 0 соль натрия .3-ацетоксиметил-7-(2- (2-амино-4-тиа олил) -2-метоксииминоацетамидо) цеф- 3-ем-4—

-карбононой кислоты, син-изомер.

При 20 С при перемешивании прибаво ляют 50 мл 98%-ного этанола к раствору б r уксуснокислого натрия в

20 мл воды, и продолжая перемешивание, вводят 25 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил) — 2-метоксииминоацетамидо1—

-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера. Кислота переходит в раствор, который охлаждают до ОоС. При перемешивании прибавляют по каплям 50 мл

98%-ного этанола. После прибавления актинированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до 20ОС.

Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечении 16 ч. Полученный продукт сперва промынают при помощи смеси вода-этанол в отношении

1:7, затем этанолом и наконец эфиром.

Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме.

Н О (по Фишеру) 4,8%

Сйектр дифракции подтверждает, что получена форма О.

Пример 3. Кристаллизованная в виде формы 0 соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Употребляют тот же прием, как и н примере 2, ио с той разницей, что берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты, вместо уксуснокислого натрия. Действуя в точно одинаковых условиях получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в вазелино852175.вом масле подтверждает получение

4 . стабильной формы D .

П р и и е р 4. Кристаллиэованная

s виде форыы О соль натрия 3-ацетокси.метил-7- 2-(2-амино-4-тиазолнл)-2-метоксиимииоа етамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер, 5

5,01 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил-7-(.2«(2-амино-4-тиазолил)-2»метоксииминоацетамидо) цеф-3.-ем-4,-карбоновой кислоты, сии-иэомера, при- о бавляют к раствору 2,2 г диэтилацетата натрия в смеси 4 мя воды и 20 мл

98%-ного этанола. Кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 r активированного угля, перемешивают 5 мии и отфильтро- вывают, фильтрат перемешивают при комнатной температуре, и кристаллиза,ция начинается самопроизвольно спустя

i1 ч. Спустя одну ночь при комнатной температуре.осадившиеся кристаллы 2Q выделяют, промывают сперва смесью этанола и воды в отношении 7:1,затем этанолом и наконец эфиром и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.

ПолуЧают соль натрия в виде формы О, Пример 5. Кристаллизованная в виде формы В соль натрия. 3-ацетоксиметил-7-р2-(2-амино-4-тиазолнл) -2-меток сними ноацет амидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер

4, 55 г 3-ацетоксиметил-7-L 2- (2

-амино-4-тиазолил) -2-метокси.мнноацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-..-зомера, вводят в раствор

0,85 r бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкий раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл

98%-ного этанола, и фильтруют. К таким образом полученному раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при 46 комнатной температуре и при перемешивании. Затем дают выкристаллизоваться, Когда кристаллизация окончена, то бесцветные кристаллы выделяют, промывают смесью этанола и воды в отношении 7:1 и сушат.

Спектр дифракции рентгеновских лучей докМывают идентичность полученной соли натрия с солью примера 1.

Пример б. Кристаллизованная @. в виде формы 13 соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)цеф-3-ем-4-каабоновой кислож, сии-иэомер.

15 г З-ацетоксиметил-7-(.2-(2-амино-4-тиазолил) - 2-метоксииминоацетамидо- 55 цеф-3-ем-4-карбоиовой1 кислоты, синИэомера, вводят и растворяют при 15сС в растворе 5 r уксусиокислого натрия в 100 мя метанола. Прибавляют 3 r активированного угля к раствору, à 60 затем фильтруют и нагревают до 20ОС.

Кристаллы метанольного сольвата соли натрия 3-ацетоксиметил- 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1цеф-3-ем-4-карбоновой кис- Я лоты, син-иэомер, выделяют. Зти кристаллы и кристаллы, полученные в стадии А примера 1, идентичны между собой.

Часть таким образом полученных кристаллов сушат в глубоком вакууме.

Метанол удаляется, и не содержащие метанола кристаллы выдерживают в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром. Полученные бесцветные кристаллы сушат при комнатной температуре в вакууме.

Таким образом, полученные кристаллы содержат 5,2% воды (по методу

Фишера).

Спектр дифракции рентгеновских лучей подтверждает идентичность с пропродуктом, полученным в примере 1.

Другую часть кристаллов выдерживают без какой-либо предварительной обработки в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром.

Кристаллы выделяют н сушат два часа в вакууме при комнатной температуре.

Метод Фишера указывает на присутствие 4,9% воды. Спектр дифракции рентгеновских лучей доказывает идентичность с полученным в примере 1 продуктом.

Формула изобретения

Способ получения гидратированной кристаллической формы натриевой соли

3-ацетоксиметнл-7-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидр) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, формулы T

Ж 0-(=®3

СОВА@ о т л и ч а ю щ и R с я тем, что, с целью получения цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имеющей повышенную стабильность и слабую гидрофильность, 3-ацетоксиметил-7-I 2-(2-амино-4-тиазолил} -2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват, муравьинокиспый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокис- лого сольвата подвергают взаимодействию в среде метанола с натриевой солью органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из ацетата натрия, этилгексаноата натрия и диэтилацетата натрия, образующийся кристаллический метанольный сольват натриевой соли формулы Т отделяют и в случае необходимости переводят в

852175

Составитель 3. Латы@она

Текред A. Мигунова Корректор . H. Маещкая

° ааВ Юай Ююа Ф аа ЮЮЮ% Ю ЮЮЮЮ

Заказ 6402/90 Тиран 443 Подписное

ВНИИПИ Государстаенного комитета СССР по деЛам иэобретеии» и открытий

113035, Москва, й-35,- Рауинская неб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г, Уигород, ул. Проектная, 4 кристаллическую натриевую соль,, не содериащув метанола, и гидратирувт йли «ристаллическув натриевую соль, не содержащую метанола, или непосредственно кристаллический метанольны» сольват натриевой соли.

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертиэе

1. Патент СССР по эаявке

В 2439518/23-04, кл. С 07 0 501/60, 1976.