Способ получения производных 7-/ -(-)-2-амино-2-(п- ацетоксифенил- ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик (u)828968 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 040675 (21) 2143253/23-04 (23) Приоритет — (32) 05 ° 06 ° 74 (я)м. к,.>

С 07 D 501/06

С 07 0 501/22

С 07 D 501/54

А 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) Великобритания

Опубликовано 07,0581.Бюллетень N917 (31) 24848/74 (53) УДК 547. 869. . 1. 07 (088. 8) Дата опубликования опксания 070581 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Даниэль Бозард и Абрахам Вебер (Франция) Иностранная фирма

"Бристоль Мейерз Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫК 7- (О- (- ) -2-АМИНО-2-(П-АЦЕТОКСИФЕНИЛАЦЕТАМИДО)) 3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Известен способ получения производ-. ных 7-(D-2-амино-2-фенилацетамидо)— 3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного проиэСН вЂ” С вЂ” 0 X СК- С вЂ” )тН и

3 (з.)

Соок

Ж или его силилового сложного эфира, где У имеет указанные выше значения с гидрохлоридом хлорангидрида О-(-)-в -аминокислоты формула

<Н т ,600Н

30 где Y — атом водорода или 1,2,3-триаэолилтиогруппа, который заключается во взаимодействии соединения общей формулы водньва g аминофенилуксусной кислоты P) .

Цель изобретения — получение . новых цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм

Цель достигается способом получения производных 7-(О-(-)-2-амино-2-(и-ацетоксифенилацетамидо)1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты общей PMjjRH

Qf С- 0 CN-0061 (МЦ

382 НЙ

828968 в среде растворителя, такого, как ме-. тиленхлориц, при температуре от 0 до 25 С в присутствии слабого основания, и, если полученное соединение формулы 1 является силиловым сложным эфиром, его либо до, либо. после отщепления НСI превращают в соответствующую свободную кислоту. ели промежуточным соединением является 3-триаэолилтиопроизводное„:го укаэанное промежуточное соединение может быть получено замещением З-.ацетоксигруппы 7-аминоцефалоспоранОвой кислоты соответствующим 1,2,3-триазолилтиолом. Замещение эфирной группы тиольной предпочтительно осуществляют в водном растворе с подогревом.

Если необходимо, промежуточное соединение формулы Il перед реакцией ацилирования может быть превращено в силиловый сложный эфир: его аддукт с кислотой. Силиловая эфирная группа может быть удалена после реакции ацилирования гидролизом.

Перед ацилиронанием аминогруппа ацилирующего агента формулы III мо-жет быть защищена обычной аминоблокирующей группой, которая в конце реакции может быть легко удалена. Особенно приемлемой блокирующей группой является протон, т.е. гидрохлорид хлорангидридаж -аминокислоты формулы

i!I>,ГДе НС1 выполняет ДИОйную Функ цию: активирования карбоксила и защиты аминогруппы.

Конкретные условия проведения реакции сочетания, а именно температура, растворитель, процолжительность реакции и т.д.,определяются природой используемого метода ацилирования.

Обычно желательно добавлять органический третичный амин, например триэтиламин, Й,й-диметиланилин, этилпиперидин, 2,6-лютидин или хинолин, которые играют роль протонного акцептора или солеобразующего агента.

Соединения могут быть выделены любым путем, обычно применяемым для выделения цефалоспоринов. Так, продукт может быть получен в виде свободной кислоты либо выделен в =,Häå соли. Требуемую фармацевтически приемлемую карбоновую кислоту,или соль аддукт с кислотой получают взаимоДЕйетВИЕМ КИСЛОТЫ С ПОДХОДЯЩИМ ОСНОванием или кислотой.

Соединения, полученные по предлагаемому способу, являются сильнодействующими противомикробными веществами, которые могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний у домашних птиц и животных, а также и у человека, вызванных различньми грамположительными и грамотрицательными бактериями.

При лечении микробных инфекций у человека эти соединения могут быть введены парентерально 3-4 раза в день при суточной дозе примерно от . . до

200 мг/кг. Дозированные формы содержат, например, 125, 250 или 500 мг активного ингредиента вместе с физиологически приемлемыми носителями или наполнителями.

lI p и м е р 1. 7-$0-(-)-2-Амино-2-(4-ацетоксифенилацетамидо)-деэацетоксицефалоспорановая кислота — (ацетоксицефалексин) — RN 1394.

15,27 г (0,0714 моль) 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) перемешивают с 500 мл безводного хлористого метилена, затем

120 мл госледнего отгоняют.и добавляют 11,8 мл гексаметилдисилазана.

Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 20 ч (примерно через 10-15 ч вся 7-АДЦК переходит в раствор). Раствор охлаждают до 0 С о и к нему приливают 120 мл хлористого метилена, а затем 9,5 мл диметил20 анилина и 7 мл раствора хлоргидрата диметиланилина в хлористом метилене (30%).

После этого добавляют небольшими порциями примерно в течение 1,5 ч при 0 С 20 r (0,0756 моль) хлоргидрата D-(-)-2-амино-2-(4-ацетоксифенил)—

-ацетилхлорида. Смесь перемешивают

30 мин при 10 C и 4 ч.при 20 С, после чего выдерживают в течение ночи

)о при 5 С. Далее приливают 5 мл метилового спирта, а после этого 240 мл воды. С помощью триэтиламина рН смеси доводят до 2,5 и смесь фильтруют через слой целита. Затем проверяют рН и отделяют водную фазу, дважды промывают по 150 мл хлористого метилена. и обрабатывают древесным углем. рН раствора доводят до 4,5 и раствор концентрируют в вакууме до объема примерно 150 мл. Суспензию выдержи40 вают в течение ночи при 5 С и твердый продукт собирают, промывают водой и ацетоном и сушат при 40 С.

Выход вещества 15,1 г (й50%), степень чистоты 75-80%,с 0 (с 1Ъ, Н О)=

+ 107.

14 г этого неочищенного вещества суспендируют в 30 мл воды (рН 3,2), добавлением 36Ъ-ной соляной кислоты рН смеси доводят до 1,3 и полученный раствор Обрабатывают древесным углем, фильтруют через слой целита и рН доводят до 4-4,5 при непрерывном перемее::ивании. Через 2 ч при 0-5 С соо бирают Рй 1394, промывают водой и ацетоном и сушат при 40 С. о

Выход 7 г, ю (c 1o H O) = + 133.

Пример 2. 7- D- (-) — 2-Амино-2-(4-ацетоксифенилацетамидо) -3†(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота — RN 1396.

62,6 г (0,2 моль) 7-амино-3— ((1,2,3-триазол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (7-ТАЦК), 1,5 л хлористого метилена и 60,2 г (0,374 моль) гексаметилдисилазана

65 перемешивают и кипятят с обратным

828968

Формула изобретения

6 О

Ф М

Сн3 С-0 X CH- с- е

361g

8 еыу (i)

ОООН

Г

CH С- О Ж" 6961 (m) в мн ю

50 1. Патент США Р 3687948, кл. 260-243 C опублик. 1972.

Составитель 3. Латыпова

Редактор 3. Бородкина ТехредЖ.Кастелевич Корректор Г. Назарова

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская. наб., д. 4/5

Заказ 223?

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 холодильником в течение 20 ч под не- большим давлением азота(примерно через 2 ч весь 7-ТАЦК переходит в раствор). Раствор охлаждают до 0 С и к нему добавляют 30,4 мл диметиланилина, а затем 20,4 мл раствора хлоргидрата диметиланилина в хлористом метилене (30%) и 1,35 г имидазола.

После этого к раствору добавляют небольшими порциями примерно в течение 1,5 ч при 0 С 60,5 r (0,229 моль) хлоргидрата 2-амино-2-(4-ацетоксифенил)-ацетилхлорида. Смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч и выдеро живают в течение ночи при 5ОС. после 5 этого приливают 25 мл метилового спирта, а затем 750, мл воды. С помощью триэтиламина рН смеси доводят до 2,32, 5 и далее ее фильтруют через слой целита. Водную фазу отделяют, промы- 20 вают.дважды хлористым метиленом и обрабатывают древесным углем, рН раствора доводят до 4,3 и раствор перемешивают в течение 2 ч при 5 С.

Твердую массу собирают, дважды про- 75 мывают водой и сушат при 40ОC. Выход

53 r (примерно 50%). где Y — - атом водорода или 1,2,3-триазолилтиогруппа, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы

О COOK или его силиловый эфир, где (имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом хлорангидрида 0-(-)- (-аминокислоты формулы

Полученный неочищенный продукт дважды очищают следующим образом.

Твердый Продукт обрабатывают 8 объ" емами 0,5 н. соляной кислоты и суспен,зию обесцвечивают.древесным углем.

Затем добавляют рави» и объем метилового спирта и рН Гаствора доводят до

2-2, 1, после чего через 15 мин небольшое количество твердого вещества, выделившегося в виде суспензии, собирают и выбрасывают, рН фильтрата доводят до 4,0. Выделившееся в осадок вещество собирают, промывают смесью (1:1) метилового спирта и воды и чистым метиловым спиртом.

Выход 25 r (после двойной очистки). ИК-спектр соответствует названной структуре. Влажность (KF) 5,3t.

Химический чализ: йодометрический анализ — 885 мкг/мг, потенциометрический анализ аминов — 97%.

Способ получения производных

7- 10-(-)-2-амнно-2-(п-ацетоксифенилацетамидо)1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы в среде растворителя, такого, как метиленхлорид, при температуре от 0 ,до 25 С в присутствии слабого основао ния и полученный гидрохлорид переводят в свободное аминасоединение или в случае получения сифилового эфира соединения формулы 1 независимо друг

У от друга осуществляют снятие силильной эфирной группы и перевод гидрохлорида в свободное аминосоединение.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе