Способ получения производных 3-карбамоилоксиметил-7- аминотиазолил ацетамидоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде син-изомеров, или их солей

 

ОПИСАНЙЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ "М700 065

Сеюз Советсккк

Социалистически к

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный. к патенту (22) Заявлено 1608.77 (21) 2511698/23-04 (23) Приоритет — (32) 20 ° 08 76 (31) 7625326 (33) Франция

Опубликовано 2511.79. Бюллетень ЭЙ 43

Дата опубликования описания 2511.79 (5l) М. Кл.

С 07 »1 501/04

С .07 .Э 501/60// б 1 K 31/545

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (И) УДК 547.869.1..07 (088.8) (72) Авторы изобретения

ИностранцыМишель Виньо и Андре Люц (Франция) Иностранная фирма Руссель-Юклаф (Франция) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИе»ВОДНЬИ 3-KAPSANOH JIOKCHMETHJI-7-АМИНОТИАЗОЛИЛАЦЕТАМИДОЦЕФ-З-ЕМ-.4-КАРБОНОВОИ

КИСЛОТЫ Б ВИДЕ СИН-ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ЪН

Предлагается способ получения новых оксимов, производных 3-карбамоилоксиметил-7-аминотиазолилацетамидо-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы где К» - алкильный радикал, насыщенный или ненасыщенный, имеющий 1-4 атома углерода;

26

A — атом водорода или эквивалент щелочного металла, щелочно-земельного металла, магния или аминированного органического основания, в виде син-изомеров или их солей. Эти соединения обладают физиологической активностью.

Из значений R» можно назвать метил, этил, пропил,-изопропил, вторичный бутил, третичный бутил, винил, пропенил, бутенил, этинил или пропаргил.

Из значений A можно назвать нат« рий, калий, литий, эквивалент кальция или магния, из органических соединений, которые могут быть выражены через А, можно назвать диэтиламин, триэтиламин, триметиламин, метиламин, пропиламин, М,N-диметилэтаноламин или трис-(оксиметил) аминометан.

Особенно предпочтительны продукты общей формулы 1, в которой R» представляет метил и A — атом водорода или натрия.

Продукты общей формулы 1 могут существовать также в форме соединений общей формулы

Н

% т зн- -

1 СО,Л 0 Р)

Известен способ получения оксимов цефалоспоринового ряда, произ 700065

65 водных 3-карбамоилоксиметил-7"фурил (тиенил или фенил) ацетамидоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, обла. дающих физиологической активностью, ацилированием 3-карбамоил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты fl) .

Целью изобретения является синтез новых производных цефалоспорина, расширяющих:ассортимент средств воздействия на живой организм.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы нк

СН ОС -14Н

1 СО Н 0 (3) где к 1 — группа, удаляемая кислым . гидролизом или гидрогенолизом, или хлорацетил1

Ri — имеет указанные значения„ в виде син-изомера обрабатывают кислым агентом гидролиза или гидрогеноли-а или тиомочевиной и выделяют целевой продукт в виде свободной Кислоты или ее соли (щелочного металла, щелочно-земельного металла„ магния или аминированного органического основания.

В качестве кислаго агента гидРолиэа действию которого подвергают при необходимости продукты общей Формулы 3 можно назвать трифторуксусную, муравьиную или уксусную кислоты.. Эти кислоты можно применять безводными или в присутствии воды. В качестве агента гидрогенолиза можно назвать систему цинк -ук сус н а я к ислот а.

Используют преимущественно такой кислый агент гидролиза, как безводная трифторуксусная кислота, водная муравьиная кислота или водная уксусная кислота, чтобы удалить группы третичного бутоксикарбонила или тритила.

Используют преимущественно систему пинк -уксусная к ислота, чтобы удалить группу трихлорэтила, и каталитическое гидрирование, чтобы удалить @руппу бензила, дибензила и карбобенэ илоксигруппу.

Солеобразование продуктов общей формулы 1 можно осуществлять, например, действием на кислоту минерального основания (гидроокиси натрия или "àëèÿ, или карбоната, или кислого карбоната натрия) или органичеакого основания, такого как триэт иламин.

Зо

Солеобраэонание преимущественно проводят в растворителе или в смеси растворителей (вода, метанол, этанол, ацетон, диоксан).

В приводимых далее примерах описаны способы получения как целевых, так и исходных продуктов.

Пример 1. 3-Карбамоилоксиметил-7- (2- (2-тритиламино-4-тиаэолил)-2- (метоксиимино) ацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

A. Натриевая соль 3-оксиметил-7— E2- (2-трит иламино-4-тиа волил) -2 — (метоксиимино) ацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Смешивают в атмосфере азота 85 мл метанола и 1,7 г дизтиламиновой соли !

3-ацетоксиметил-7- j2- (2-тритиламино-4.-тиаэолил ) -2-(меток сиимино ) а цетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Доводят раствор до -25ОC и добавляют эа

2 мин 380 r метилата натрия. Перемешивая при -20 С в течение 4 ч о

30 мин, добавляют 126 мг метилата натрия и смесь переМеШивают еще в течение 4 ч. Насыщают, массу льдом, затем выливают при -20 С в 680 мл эфира .

После выдержки в течение ночи в холодильнике производят обезвоживание и промывку эфиром. Получают

1,89 r белого вещества с т,пл. 210230 С с разложением.

Б. 3-Карбамоилоксиметил-7-(2 †(2.-тритиламино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо(цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Смешивают в атмосфере азота

30 мл хлористого метилена и 0,75 мл трихлорацетилиэоцианата. Поддержи— вают температуру 0- 5 ОС и добавляют за 4 мин 1,5 r продукта, полученного на стадии A.

После введения половины полу;ченного продукта добавляют 0,25 мл трихлорацетилиэоцианата, в конце введения опять добавляю. еще 0,.25 мл.

После 10 мин перемешивания при

0 - 5 С добавляют 1 мл метанола

* о и концентрируют почти досуха в вакууме. Снова растворяют в 30 мл метанола и добавляют раствор 915 мг кислого карбоната натрия в 22,5 мл воды, Массу перемешивают 3 ч при комнатной температуре, декантируют, концентрируют, подкисляют до рН 2 нормальной соляной кислотой, обеэвоживают осадок, промывают водой, затем эфиром, замешивают в.зфире и сушат в вакууме.

Получают 600 мг твердого вещества, т.пл, 210ОС (разложение), ii = 0,28 (этилацетат:этанол:вода

7:2:1).

Диэтиламиновую соль 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-тритиламино-4-тнаэолил)-2-(метоксиимино)ацетамндо)пеф700065

-3-ем-4-карбоновой кислоты получают следующим образом.

2-(2-Амино-4-тиазолил)-?-метоксииминоэтилацетат. Загружают 1 г )(-хлор-К- метоксииминоэтилацетата, 3 мл абсолютного этанола и 0,42 г измельченной мочевины и перемешивают при комнатной температуре приблизительно 2 ч. Разбавляют 60 мл эфира, кристаллизуют полученный хлоргидрат, перемешивают, обезвоживают, промывают, сушат и получают

685 мг хлоргидрата. Растворяют их в 4 мл воды при 50 С, добавляют ацетат калия до получения величины рН б, свободный амин кристаллизуется. Охлаждают, обезвоживают, промывают водой, сушат и получают

279 мг ожидаемого продукта, т.пл.

161 С.

2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоэтилацетат.

4,6 г продукта, полученного на предшествующей стадии, растворяют. при 30 С в 92 мл хлористого метко лена. охлаждают до -10 С, добавляют

2,9 мл триэтиламина, охлаждают еще до -35 С, добавляют за 15 мин

6,1 г хлористого тритила. оставляют смесь до достижения комнатной температуры или на 2 ч 30 мин. Промывают водой, затем 0,5 н. соляной кислотой и ацетатом натрия в воде.

Сушат, концентрируют, поглощают эфиром, снова концентрируют, растворяют в метаноле, добавляют воду и эфир, оставляют для кристаллизации, обезвоживают, промывают эфиром, и получают 6,15 r ожидаемого продукта, т.пл. 120 С.

2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусная кислота.

7,01 г полученного эфира растворяют в 35 мл диоксана, доводят до

110 С на масляной бане и добавляют за 5 мин 9 мл 2 н.раствора гидроокиси натрия, промывают 30 мин с флегмой при перемешивании. Натриевая соль кристаллизуется. Охлаждают, обезвоживают, промывают диоксаном, затем эфиром и получают 5,767 r соли. Концентрируют маточный раствор и получают еще 1,017 г,всеro собирают

6,784 r соли.

Добавляют 3,06 r соли в 65 мя хлористого метилена и 6,5 мл 2 н. соляной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха, чтобы получить количественно свободную кислоту.

Диэтиламиновая соль 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-тритиламино-4-тиаэолил);

-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Кислоту, полученную на предыдущей стадии из 153,6 г натриевой соли, растворяют в 450 мл хлористого метилена в инертной атмосфере. шивают до растворения, декантируют

60 и повторно экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой, сушат и выпаривают досуха.

Полученный продукт снова растворяют в 4 мл сухого хлористого метилена, добавляют 235 мг дициклогек5

Охлаждают на ледяной бане. При 5 С добавляют 36 г дициклогексилкарбодимида. Перемешивают 40 мин при

5 С и 30 мин при 20 С. Обезвоживают осажденную дициклогексилмочевину.

Охлаждают при температуре между

-10 C и -15оС предыдущий раствор и добавляют к нему при -1(fC раствор из 40,8 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 600 мл хлористого метилена и 41 мл триэтиламина. Смесь оставляют до достижения комнатной температуры, перемешивают, промывают два раза 1 н. соляной кислотой и

3 раза водой. Сушат, концентрируют, поглощают этилацетатом и выпаривают досуха. Продукт растворяют в 350 мл эфира, затем 33 мл диэтиламина, перемешивают 20 мин, фильтруют, концентрируют фильтрат и добавляют приблизительно 2,5 л эфира. Перемешивают, обезвоживают и получают

110,3 г ожидаемой соли. " -Хлор-А-метоксииминоэтилацетилацетат, используемый ранее, приготовляют следующим образом.

Берут 22,5 г 1"-хлор"а(,-оксииминоэтилацетилацетата в 100 мл хлористого метилена. Помещают на ледяную баню и медленно добавляют при перемешивании свежий раствор диазометана (21,6 г/л или 275 мл). Оставляют на 5 мин раствор и разрушают избыток диазометана небольшим количест- вом окиси алюминия. Концентрируют, затем очищают элюированием на двуокиси кремния с хлористым метиленом. Получают 11,93 г ожидаемого продукта.

Пример 2. 3-Карбамоилоксиметил-7-(2-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

A. Натриевая соль 3-оксиметил

-7-(.2-(2-тритиламино-4-тиазолил)—

-2 †(метилоксиимино)ацетамидо(цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. а) Смешивают в атмосфере азота

15 мл сухого метанола и 272 мг

7-аминоцефалоспорановой кислоты, Доводят температуру до -20 С и добавляют эа 3 раза 136 мг метилата натрия. Перемешивают 7 ч 30 мин при -15 С, затем используют нро0 дукт непосредственно в ходе синтеза. б) Вводят 1 г натриевой соли

2- (2-тритиламино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислоты и 8 мл хлористого метилена, 1 мл эфира и 4 мл 1 н.соляной кислоты. Переме700065 силкарбодиимида, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, обезвоживают образовавшуюся дициклогексилмочевину и промывают хлористым метиленом. в) Раствор б добавляют к продукту а, предварительно насыщенному льдом. Перемешинают 30 мин при

-15оС, затем оставляют на ночь при

5ОС. Осаждают продукт добавлением иэопропилового эфира. Получают

800 мг продукта, идентичного продукту, полученному на стадии A примера 1.

Б. 3-Карбамоилоксиметил-7-12-(2«тритиламино-4-тиазолил) -2-(метокаиимино)ацетамидо.)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Процесс ведут аналогично стадии

Б примера 1 для получения указанного продукта.

Пример 3. 3-Карбамоилоксиметил-7-L2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2(метоксиимино)ацетамидо)цеф-3-ем-4-карбононая кислота.

2 †(2-Тритиламино-4-тиазолил) †.

-2-метоксииминоуксусную кислоту, полученную, как описано ранее, из 1,81 r ee натриевой соли, растворяют в 20 мл сухого хлороформа, добавляют 0,48 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 45 мин при комнатной температуре. Обезноживаю1

Образовавшуюся мочевину, охлаждают до -10 С и добавляют раствор и з

0,5 r 3-карбамоилоксиметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбононой кислоты в 8 мл хлороформа и 0,5 мл тризтиламина.

После выдержки н течение ночи при 5 С смесь экстрагируют 4Ъным

Q раствором бикарбоната натрия. Водный раствор промывают эфиром, затем подкисляют до рН 2, осадок обезвожинают, промывают водой и эфиром, сушат и получают продукт, идентичный продукту, полученному в примере 1.

Пример 4. 2-(2-ймино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)-этилацетат, син-иэомер.

Смешивают 1 г f-хлор-aL-метоксии" миноэтилацетилацетата 3 мл абсолютного зтанола и 0,42 г измельченной тиомочевины. Смесь перемешивают при комнатной температуре

Приблизительно 2 ч. Разбавляют

60 мг, -.-.ôèðà, полученный хлоргидрат кристаллизуется. Его перемешивают, обезвожинают, промывают, сушат и. получают 685 r хлоргидрата, который растноряют в 4 мл воды при

50 С, добавляют ацетат кали я до получения рН,б, свободный амин кристаллизуется. Смесь охлаждают, обеэвоживают, промывают водой, :сушат и получают 270 м - ожидаемого продукта, т.-тл. 161 С.

40

5

2-(2-Хлорацетамидо-4-тиазолил)—

-2-(метбксиимино)этилацетат, син -изомер.

Смешивают 45, 8 г 2 — (2-амино-4-тиазолил) -2 — (метоксиимино) эти— лацетата, син-изомера, и 200 мл хлористого метилена. Отгоняют 20 мл для сушки, охлаждают до 10 С и добавляют 50 мл пиридина. Добавляют

41 г ангидрида монохлоруксусной кислоты и слегка нагренают до растворения. Оставляют на 6 ч при 20О С в атмосфере азота, добавляют 5 мл воды, перемешивают и выливают н 300 мл 2 н. ледяной ссляной кислоты. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, кислым карбонатом натрия, водой, сушат, пропускают чере- активированный уголь, концентрируют и добавляют 300 мл изопропилоного эфира.

Продукт кристаллизуется. Концентрируют до получения густой пасты, охлаждают, обезвоживают, промывают изопропилоным эфиром, сушат и получают 45,4 г продукта, т.пл. 113 С.

Получают чистый образец перекристаллизацией из смеси хлористого метилена и изопропилоного эфира, т.пл. 118 С.

2 †(2-Хлорацетамидо-4-тиазолил)—

-2-(метоксиимино)уксусная кислота, син-изомер.

Вводят 46 г продукта, полученного на предыдущей с.-адни, в 250 мл абсолютного этанол< . Добавляют при

20 С н атмосфере азота 30 мл чистого натронаго щелока. Продукт растворяют, соль натрия начинает кри таллизонаться, затем среда схватывается. Через 16 ч обезвожинают и промывают этанолом. Полученную соль растворяют н ноде, охлаждают, добавляют100 мл 2 н. соляной кислоты. насыщенной хлористым натрием, экстрагируют, этилацетатом, содержащим

10% этанола. Сушат, пропускают через активиронанный уголь, отгоняют в вакууме, удаляют воду бензолом, поглощают в хлористом метилене, перегоняют досуха, поглощают хлористым метиленом, охлаждают,обез. наживают, промывают хлористым метиленом, сушат и получают 34,5 г ожидаемого продукта, т.пл.- 200 С, Очищают продукт перекристаллизацией иэ смеси ацетона и изопропилового эфира.

Найдено, Ъ: С 34,8; Н 2,8;

Ы 14,8; С6 12,6;

Я 11,5.

С8Н ЩС48 (мол.в. 277,68)

Вычислено,Ъ: С 34,60; Н 2,90;

lq 15, 13; (12,77; Я ll,55, З-йцетоксиметил-7-,2-(2-хлорапетамидо-4-тиазолил)-?-(метоксиимино, 700065

10

40 ацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. . Вводят 15,3 r продукта, получейного на предыдущей стадии, в

80 мл хлористого метилена. При 5ОС добавляют 8 мл триэтиламина.

При 0 С и в атмосфере азота вводят

3,8 мл хлористого тионила и 26 мл хлористого метилена. Смес:- ас-.авляют на 15 мин при О С, затем, добавляют 7 мл триэтиламина,, ВВоо, дят,при 0 С и E атмосфере азота

13,6 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 100 мл хлористого метилена и 14 мп триэтиламина. Повы шают температуру до 20 С, перемео шивают 1 ч. Этот раствор перегоняют досуха в вакууме при 30-35ОС.

Растворяют остаток в 250 мл воды, прОпускают через активированный уголь, добавляют 50 мл 2 н. соляной кислоты. Обезвоживают осадок, 20 промывают водой. Полученный сырой продукт суспендируют в 80 мл этанола. При 5 С добавляют 7 мл триэтиламина. Добавляют сразу при перемешивании и при 5 С 15 мл 4 н.серной 25 б кислоты, продукт кристаллизуется, Через 15 мин обезвоживают, промы.вают этанолом замешиванием, затем эфиром, сушат в вакууме и получают

18,6 г ожидаемого продукта, Jab > 30

26 1 (1 4 з диметилформамиде) .

3-Оксим тил-7- 2 — (2-хлорацета ми до-4-ти аз олнл ) -2 — (меток сними но ) ацетамидо цеф-3-ем-4=карбоновая -,,кислота, т . - : ".oìåð. 35

Смешивают 240 мл дистилл рованной воды при 37 С и 40 г обезжиреннсгo ростка гыеницы, перемешивают

30 мин при 37 С, центрифугируют при

5С и получают всплывшую массу (205 см3) при рН 6,.-. Вводят в

96 мл дистиллированной воды 1,6 r

-3-ац ток".ÿìåòëë-7- (2-(2-хлорацетамидо-4-т .азолил)-?-(метоксиимино) аце/ а..идо цеф-3 -ем-4-карбоновой кисло45 ты, си н-и зомера. Получают су спензию с рН 4, 3, которую доводят до рН 6,7 добавлением11,9 мп 0,2 н.едкого кали. Раствор становится прозрачньнл.

Вв одят при перемешив ании, при

37 С и в атмосфере азота 192 см> свекего ферментативного раствора, описанного раньше, затем предыдущий кислый раствор с рН 6,7. Величину сН поддерживают 6,5 автомати- . чес::им добавлением 0,2 н. едкого кали. Koûòðoëèðóþò реакцию хроматографией в тонком слое. Прекращают реакцию по прошествии 4 ч, центрифугируют при 5 С, растирают 60 о осадок в 19 мл ледяной воды, затем центрифугируют при 5 С в течение

30 мин. Всплывшую массу соединяют и концентрируют до 67 мл. Добавляют 168 мл ацетона, чтобы осадить 65 протеины, фильтруют, промывают замешиванием 3 раза по 16 мл раствора воды и ацетона (1:2,5). Соединяют фильтрат и промывные.воды и добавляют 640 мг газовой сажи, перемешивают 1 ч при комнатной тем.-ературе„ затем фильтруют, промыв. чт смесью воды и ацетона, соединяют промывочные воды и фильтрат концентрируют на водяной бане, затем добавляют 5 мл муравьиной кислоты .Происходит кристаллизация.

Смесь оставляют на чочь при 5 С и обезвоживают кристаллы, промывают водой и получают 76,1 г ожидаемого продукта, который перекристаллизовывают следующим образом.

Добавляют 727,4 мл полученнсго продукта к 28 мл дистиллированной воды. Вводят 134 мг кислого карбо-. ната натрия, перемешивают, отделяют нерастворившуюся часть, сновадобавляют 50 мг кислого карбоната натрия, перемешивают 15 мин,. до-. бавляют 142 мг газовой сажи, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, фильтруют, промывают 3 раза 2 мп воды. Соединяют промывочные воды и фильтрат, добавляют

1 мл уксусной кислоты, затем 0,5 мл муравьиной кислоты, продукт медленно кристаллизуется. Его обезвоживают, прогрызают дистиллированной водой и получают 635,9 мг продукта после сушки ° ГА )) 63,4" (0,5%, в кислом карбонате натрия с 0,5 М) °

Ядерный магнитный резонанс (диметилсульфоксид, 60 Мгц ): 7,48 протона в тиазоловом цикле, 3,91ppm метоксиоксима, 4,28 ppm метилена группы СИ ОН.

3-Карбамилоксиметил-7-.(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(метаксиимино) ацетамидо) цеф-3-ем-4- карбановая кислота, син-изомер, Смешивают 1, 56 г 3-оксиметил-7— 12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)—

-2 †(мето«сиимино)ацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, полученного на предыдущей стадии, 18 мл пиридина и 60 мл тетрагидрофурана. Доводят температуру до

-25 С и добавляют за один раз 3 мл трихлорацетилизоцианата. Температура повышается до †18, затем снова падает. Выливают 600 мл раствора, насыщенного кислым карбонатом натрия, в воду для разбавления наполовину, перемешивают при комнатной температуре, экстрагируют

4 раза 25 мп этилацетата. Промывают каждый экстракт 125 мл раствора кислого карбоната натрия, насыщенного и разбавленного наполовину. Соединяют все основные водные фазы, доводят их до нейтральногб состояния 2 н. соляной кислотой, экстрагируют два раза (по 250 мл) 700065

12 этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, снова экстрагируют тетрагидрофураном и опять промывают. Соединяют органические фазы, промывают соленой водой, сушат, выпаривают при пониженном давлении, растирают полученную резину с эфиром, перемешивают при комнатной температуре, обезвоживают, прополаскивают, сушат и получают 1,020 r белого порошка, т. пл. 246 С(с разложением), Ry О, 37 (этилацетат: уксусная кислота:вода,80:15:5).

Пример 5. 3-Карбамоилокси— метил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино) ацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Смешивают 500 мг продукта, полученного в примере 1, и 5 мл 8Ъ-ной уксусной кислоты в воде, Перемешивают 2 ч 30 мин при 50 С, охлаждают до комнатной температуры и осаждают добавлением 40 мл эфира. Обезвоживают, промывают эфиром и получают

290 мг твердого загрязненного крема °

Растворяют;270 мг предыдущего продукта в 4 мл 8Ъ-ного,раствора уксусной кислоты в воде. Добавляют

4 мл этилацетата, фильтруют, промывают смесью 8%-ной уксусной кислоты в воде:этилацетате (1:1), перемешивают фильтрат с 270 мг двуокиси кремния. После фильтрования и промывки осаждают добавлением эфира, обеэвоживают и промывают эфиром.

Получают 136 мг продукта, т.пл.

>260 C„ Rf 0,35 (этилацетат:этанол:вода б:2:2) .

Пример б. 3-Карбамоилоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2- (метоксиимино) ацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер..

Берут 950 мг продукта, получен., ного на предшествующей стадии, и 171 мг тиомочевины в 2 мл дистиллированной воды. Помещают в ледяную баню и вводят за несколько раз

190 мг кислого карбоната калия.

Массу выдерживают до получения комнатной температуры и оставляют на

5 ч 30 мин при перемешивании, затем добавляют 6,7 мл воды и добавляют муравьиную кислоту до нейтральной реакции. Растирают в ледяной ба. не, Обезвоживают, промывают 3,8 мл воды:c 10% муравьиной кислоты, поглошак"5,7 мл воды, выдерживают на льду и добавляют триэтиламин для лучшего растворения, Вводят 0,6 мл муравьиной кислоты, обезвоживают при помощи 3,8 мл воды с 10% муравьиной кислоты за 2 раза и удаляют темно-коричневую резину. Соединяют водные фазы, обрабатывают их

l0,25 г сульфата аммония, обезвоживают осадок, замешивают в воде, затем в эфире, сушат и получают 470 мг. насыщая маточные растворы сульфатом аммония, получают дополнительно

52 мг.

Продукт очищают следующим обра5 зом. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре 46 мг сырого про-дукта, содержащего муравьиную кислоту, и 0,12 мл абсолютного этанола с 0,1 ммоль пиридина. Обезво O живают, промывают абсолютным этанолом, сушат и получают 32 мг очищенного белого порошка.

Ядерный магнитный резонанс (60 Мгц, диметилсульфоксид) пущ б, 75 протонов в тиазоловом цикле, 6, 58 группы OC0NHp

Пример 7. Натриевая соль

3-карбамоилоксиметил-7- (2 — (2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо) цеф-3-ем -2-к арбоновой кислоты, син-изомера.

Вводят 92 мг 3-карбамоилоксиметил-7-12-(2-амино-4-тиазолил)—

-2- (метоксиимино) ацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син25 изомера, полученного в примере 5, в 0,2 мл дистиллированной воды. . Повторно добавляют небольшими коли— чествами 12 мг кислого карбоната натрия. Раствор постепенно раство3О ряется. Поглощает его 2,4 мл ацетона и растирают. Наблюдается образование резины, которую декантиру,ют и поглощают 2,4 мл ацетона, растирают и перемешивают 10 мин при

35 комнатной температуре, Получают фракцию A. Добавляют 2,4 мл ацетона к маточным растворам, раотирают и перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Получают фракцию Б.

4О Соединяют фракции А и Б и последовательно замешивают с 0,,2 мл этанола, 0,2 мл изопропилового эфира и0,2 мл ацетона ° Помещают в сушильный шкаф до достижения постоянного веса и получают 65 мг белого порошка, т.пл. ) 272 С, 3у 0,16 (элюент:

:этилацетат:уксусная кислота: вада

80:15:5).

Формула изобретения

Способ получения производных

3-карбамоилоксиметил-7-аминотиазолилацетамидоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты общей формулы

55 0 ан

05, в виде син-изомеров,, где ).< — алкильный радикал, насыщенный или ненасыщенный, имеющий 1-4 атома угл-. рода;

700065

Сн20С КК2

СОР 0

Составитель 3.Латыпова

Техред Э,Чужик КорректорВ.Синицкая .Э .

Редактор О.Кузнецова

Заказ 7260/62

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/S

Филиал ППП. " Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4

A — атом водорода или эквивалент щелочного металла, щелочно-земельного металла, магния или аминированного органического основания, или их солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы

Э

NH

М г

Оа, в виде син-и эомера, где К2 — группа, удаляемая кислым гидролиэом или гидрогенолиэом, или хлорацетил:

R< имеет указанные значения, S обрабатывают кислым агентом гидролиэа или гидрогенолиэа или тиомо-чевиной и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США М 3974153, кл. 260-243 С, опублик. 10 08 ° 76.