Способ получения 4-(2-аминоэтилтиометил)-5-метилимидазола

 

Иностранное предприятие

"ЛЕК Товарна Фармацевтских Ин Кемнчннх изделков Н.Сол.О."

Заявители ь (СФРЮ ) (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(2-АМИНОЭТИЛТИОМЕТИЛ )— 5-МЕТИЛИМИДЛЗОЛА

ССН СНвЯСН2СНРЩз

Р (i) 10

20 (И) Изобретение относится к новому способу получения 4-(2-аминоэтилтиометил)-5-метилимидазола формулы или его солей, 4-(2-аминоэтилтиометил )-5- метилимида зол является важным промежуточным продуктом .для получе.ния фармакологически активных веществ

I И t таких как N-циано-й-метил-й -2-(5-метил-5-имидаэолилметилтио )-этилгуанидин, который известен как активный антагонист гистамина на Н2рецепторах под названием "Циметидин" .

Известен. способ получения соединения (! ) путем взаимодействия 4-галоидметил-4-оксиметил- или 4-метоксиметил-5-метилимидазола или его гидрогалогенида с цистеамином или

его гидрогалогенидом.

В случае исходного 4-галоидметил-5-метилнмидазола взаимодействие осуществляют в основной среде, как, например, в присутствии этоксида натрия или гидроокиси натрия. Так как цйстеамин представляет собой первичный амин, необходимо защищать аминогруппу, например благодаря фталимидной группе, которая по окончании взаимодействия удаляется путем кислотного гидролиза или гидразинолиэа.

В случае исходных 4-оксиметилили 5-метоксиметил-5-метилимидазола взаимодействие осуществляют в кислой среде в присутствии 48%-ного водного раствора НВг или в ледяной уксусной кислоте. Выходы составляют 70-90%, продолжительность процессов 10-18 ч при 100-120 С (1).

Целью изобретения является увеличение выхода и упрощение процесса получения 4-(2-аминоэтилтиометил )-5-метилимидазола формулы (1 )

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения соединения формулы (i ) или его солей, соединение формулы .с где Н вЂ” водород или щелочной металл, подвергают взаимодействию с 2-хлорэтиламином, взятом в избытке, в сре969159

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 8212/82 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул. Проектная,4 де водного этанола в присутствии четвертичной аммониевой или фосфони.» евой соли в качестве катализатора с предварительной обработкой исходного саединения Формулы (II), где и — водород, водным раствором ще-, 5 лочи. с

При этом, в случае использования в качестве исходного продукта соединения общей формулы (Il ), где M -водород, процесс проводят в атмосфере инертного газа. кроме того, в качестве четвертичной аммониевой или Фосфониевой соли используют метилтрикаприлиламмонийхлорид, гексадецилтрибутилфосфонийбрамид, бензилтриэтиламмонийхлорид.

Выход составляет 85-905 от теоретического. Избегают применения гидрогалогенида цистеамина. Это дорогостоящее химическое вещество заменяется 2-галоидэтиламином, предпочтительно 2-хлорэтиламнном,, который представляет собой легко доступное и значительно более дешевое соединение. В .случае этого соединения также нет необходимости.предваритель-25 но защищать аминогруппу.

Исходное вещество 4/5/-тиометил-5/

/4/-метилимидазол, а также способ его получения описаны.

Пример 1. 6,4 r (0 05 моль ) -ЗО

5-метил-4-тиометилиыюдазола растворяют в 80 мл этанола, смешивают с

10 мл 50%-ного водного раствора йаОН и с 1,16 г (0,0025 моль) гексадецилтрибутилфосфонийхлорида и пе- 35 ремешивают 10 мин в инертной атмосфере при комнатной. температуре. В течение 15 мин добавляют раствор

4,0 г 2-хлорэтиламина в 30 мп этанола и снова продолжают перемеши- 4g вать в течение 30 мин при комнатной температуре и затем следующие 30 минпри 50 C. После этого растворитель выпаривают и остаток экстрагируют изопропанолом.

Неорганические соли отфильтровы» вают и в изопропанольную фазу пропускают хлористый водород до ph 1. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллизуют из-этанола. Получают 10,9 г (89,3В от теоретического ) 3-(2-аминоэтилтиометил )-5-метилимидазола в биде дигид:.рохлорида, т.пл. 189-191 С.

Пример 2. Следуют методике примера 1, причем в качестве .ка-,„ тализатора применяют 580 г(2,5 ммоль) бензилтриэтиламмонийхлорида. Получают 10,8 г (88% от теоретического ) целевого прадукта.

Пример 3. Следуют методи- бО ке.примера 1, причем в качестве каталиэатора используют 1,04 г (2, 5 ммоль) трикаприлилметйламмонийхлорида (аликвотная часть 336 ). Получают 10,9 г (89,3% от теоретичес«ого ) целевого продукта.

П р и ме р 4. 1,,5 r (0,01,моль), 5-метил-4-тиометилимидазола в виде меркаптида натрия растворяют в 20 мп воды, смешивают с 70 мг (0,3 ммоль ) бензилтриэтиламмонийхлорида и перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Затем в течение 10 мин в реакционную смесь по каплям добавляют 8,0 г 2-хлорэтиламина в 8 мл этанола и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают досуха и обрабатывают далее аналогично примеру 1. Получают 2,2 г (90,.3% от теоретического) целевого соединения, т.пл. 190192 С.

1. Способ получения 4-(2-аминоэтилтнометил )-5-метилимидазола формулы

C2 .. СНфСЕзСЦзМНз г или его солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса,. соединения Формулы II

QRq СИ ВХ .

Ы6 .Р где И - водород или щелочной металл, подвергают взаимодействию с избытком

2-хлорэтиламина в среде водного этанола в присутствии четвертичной аммониевой или фосфониевой соли в качестве катализатора с предварительной обработкой исходного соединения формулы (Ii), где И » водород, водным раствором щелочи.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в случае использования в качестве исходного продукта соединения общей формулы (II ), где И вЂ” водород, процесс проводят в атмосфере инертного газа.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве четвертичной аммониевой или фосФониевой соли используют метилтрикаприлиламмонийхлорид, гексадецилтрибутилфосфонийбрамид, бензилтриэтиламмонийхлорид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

9 1338.169, кл. С 2 С, опублик. 1973 °