Способ получения производных имидазола

 

О П И С А Н И Е (») 413677

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 30.12.70 (21) 1605284/23-4 (51) М. Кл. С 07d 49/36 (32) Приоритет 31.12.69 и 04.12.70, ¹¹ 19401/69 и 17942/70, Швейцария

Гасударственный комитет

Саввтв Министров СССР па делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.01.74. Бюллетень Л" 4 (53) УДК 547.781.785. .07 (088.8) Дата опубликования описания 11.11,74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Конрад фици и Рудольф Пфистер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Известно, что оксазолы при нагревании с аммиаком легко превращаются в имидазолы.

Описывается, основанный на известном методе, способ получения новых производных имидазола общей формулы где R> — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3

6 атомами углерода;

R — метильная-, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

Ке — метильная- или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей.

Способ состоит в том, что оксазол общей формулы где R» R> и R3 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аммиаком или формамидом, или с их смесью при нагревании. Оксазол общей формулы П нагревают, например, со смесью жидкого ам15 миака и формамида в автоклаве при 180—

220 С или нагревают смесь оксазола с формамидом, например от 1 до 10 час, до температуры кипения формамида.

Целевые продукты выделяют в свободном

20 виде или в виде соли известными приемами.

Пример 1. 9,27 г (0,03 моль) 2-этил-4,5бис- (и-метоксифенил) -оксазола нагревают вместе с 97 г жидкого аммиака и 64 г формамида в автоклаве 5 час до 200 С (внутреннее

25 давление возрастает до 185 ати). По охлаждении реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором хлористого

30 натрия и затем встряхивают с 10 мл 1 н. со413677

Rs п-ОСНз п-ОСН3 п-ОСНз

180 †1

175 †1

137 †1

ОСН, ОСНз

ОСНз и-СЗНз н-С4Н, н-С,Н„ сн с-,с,н, сн

1 2

ОСНз п-ОСНз

120 †1

194 †1 и-ОСНз

ОСН

161 †1

162 †1

Н

ОСНз

ОСН, 209 — 210

ОСН

154 †1

ОСН, 171 †1 и-Снз

ОСНз

185 †1 =CH3

ОСнз

156 †1 о-сн

ОСН, 12

n-CH>

200 — 201

ОСН, и-СНз

170 — 171

ОСН, 14 и-СН, 168 — 169

ОСН, 15

170 †1 п-СНз

ОСН

207 †2

СНзЯОз—

ОСНз

176 †1

ОСНз

18 о-CI

О(Нз

188 †1

169 †1 лi-CI

ОСН, 167 — 1. 0

ОСНз.я- Ci

Соединение

СзНз н-С4нз — СН сн

СН, сн — с — сн, СНз сн — с — сн сн сн — C — СН, СНз бCH3 — С вЂ” СНз

СНз — СН

/СНЗ сн, сн — СН сн — сн

СзНз

СН, СНз — СН

СН сн — с — сн сн, сн — С- СНз

СНз

СНз — СН

СНз

Точка плавления, С

413677

Точка плавления, С

Соединение

Ri сн. — с — сн сн3 сн — с — сн, СН, сн

СН3

Снз сн — С вЂ” СН3

СН и-ОСН

ОН

216 †2

ОН

238 †2.и-СНЗ

ОН

227 †2

205 †2

СНЗSO2—

ОСН, 25 ляной кислоты. Нерастворимый гидрохлорид требующегося имидазола отфильтровывают на нутче, перекр исталлизовывают из этанола (т. пл. 195 — 197 С), взвешивают в этилацетате и встряхивают с водным аммиаком. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая

2-этил-4,5-бис- (n - метоксифенил) — имидазол; т. пл. 170 — 172 С.

Аналогичным путем получают следующие имидазолы при использовании вместо 2-этил4,5-бис- (и-метоксифенил) -оксазола 0,03 моль соответствующих оксазолов: 2-изопропил-4,5-бис - (n - метоксифенил) имидазол с т. пл. 195 — 196 С (из этилацетата) из 9,69 r 2-изопропил-4,5-бис- (n - метоксифенил)-оксазола;

2-изобутил-4,5-бис - (и - метоксифенил) имидазол с т. пл. 166 †1 С (из бензола) из 10,11 r 2-изобутил - 4,5 - бис - (и - метоксифенил) — оксазола;

2-гексил - 4,5 - бис - (и - метоксифенил) имидазол с т. пл. 145 — 147 С (из толуола) из

10,95 г 2-гексил - 4,5 - бис-(и-метоксифенил)оксазола;

2-циклопропил - 4,5 - бис - (n-метоксифенил) - имидазол с т. пл. 189 †1 С (из толуола) из 9,61 г 2-циклопропил - 4,5 - бис(и-метоксифенил)-оксазола;

2-изопропил-4 (5) - (и-метоксифенил) - 5 (4)фенилимидазол с т. пл. 189 — 191 С (из толуола) из 8,79 г 2-изопропил-4-(и-метоксифенил5-фенил)-оксазола;

2-т рет-бутил-4 (5) — (n — метоксифенил) -5 (4)— фенилимидазол с т. пл. 193 — 194 С (из толуола) из 9,21 г 2-трет-бутил — 4 - (и-метоксифенил)5-фенилоксазола;

2-циклопропил-4(5) - (и — метоксифенил)

5 (4) -фенилимидазол с т. пл. 192 — 193 С (из толуола) из 8,73 г 2-циклопропил — 4 - (пметоксифенил) - 5 - фенилоксазола;

2-трет - бутил - 4,5 - бис - (n - толил) имидазол с т. пл, 204 — 206 С (из толуола) из

9,15 г 2-трет-буTHJI-4,5 - бис - (и-толил)-оксазола;

2-трет-бутил - 4 (5) - (n - метилсульфонилфенил) — 5(4) - фенилимидазол с т. пл. 215—

217 С из 10,65 r 2-трет-бутил-4-(и-метилсульфонилфенил) - 5 - фенилоксазола;

2-трет-бутил - 4(5) - (и - гидроксифенил)5 (5) -фенилимидазол с т. пл. 190 — 192 С из

30 8,49 г 2-трег-бутил-4-(и-гидроксифенил) - 5фенилоксазола;

2-трет-оутил-4 (5) - (и-метоксифенил) -5(4)и-хлорфенилимпдазол с т. пл. 148 — 150 С из

10,45 г 2-трет-бутил - 4 - (n-метоксифенил)

5-(n - хлорфенил) - оксазола.

При мер 2. Аналогично примеру 1 получают определенные значениями из заместителей соединения, приведенные в таблице.

Пример 3. В раствор 30,84 г (0,10 моль)

2-этил-4,5-бис- (и - метоксифенил) - имидазола в 900 мл ацетона добавляют при 20 — 25 С

9,61 r (6,5 мл, 0,10 моль) метансульфоновой

45 кислоты, затем размешивают 15 час. Белые кристаллы отфильтровывают на нутче. По перекристаллизации из этанола — эфира полученньш 2-этил-4,5-бис — (и - метоксифенил)имидазолметансульфонат плавится при 149—

50 151 С.

Пример 4. 15,0 2-изопропил-4,5-бис-(пметоксифенил) - имидазола растворяют в

400 мл этилацетата и 100 мл простого эфира, затем фильтруют. Фильтрат встряхивают в разделительной воронке с 70 мл 2 н. соляной кислоты. После этого выделившийся гидрохлорид отфильтровывают на нутче, фильтрмассу высушивают 6 час в глубоком вакууме

60 при 80 С, перекристаллизовывают из абсолютного этанола — эфира и еще раз высушивают в глубоком вакууме при 110 С. Полученный 2-изопропил-4,5-бис - (n — метоксифенил)имидазолгидрохлорид плавится при 264—

65 267 С.

4I3677

Предмет изобретения

Способ получения производных имидазола общей формулы

П

Составитель Л. Пеняева

Редактор Л. Герасимова Техред Е. Борисова Корректор А. Васильева

Заказ 2135/2 Изд. № 1453 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д,. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R< — алкильная труппа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода;

Rq — метильная-, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа; где Кь R и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аммиаком или формамидом, или с их смесью при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

По данной заявке устанавливается два конвенционных приоритета.

Первый от 31 декабря 1969 года согласно заявке № 19401 69, поданной в Патентное Ведомство Швейцарии по признакам:

Яз — метильная- или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей, отличающийс я тем, что оксазол общей формулы

Ri — алкильная группа с 2 — 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода;

R> — метильная или метоксигруппа;

10 R3 — метильная или метоксигруппа, или водород.

Второй от 4 декабря 1970 года согласно заявке № 17942/70, поданной в Патентное Ведомство Швейцарии по признакам:

15 R> — окси- или метилсульфонильная группа, R3 — хлор.