Способ получения -ди-трет-бутилоксикарбонил- -гистидина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Соакиаиистичесииа

Респубаик (11) 585165

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. саид-ву— (22) Заявлено 290376(21) 2339384/23-04 с присоединеииеоа заявки №(И) Приоритет (43) Опубликовано 25,1277. Бюллетень ¹ 47 (45) Дата опубликования описания 2 12,77 (51) N. Кл. 2

С 07 D 233/64

1 ва1дафвтыаан% коаатот

Ооввта Мкакатров CCCP кв давая аавбратвякй а открытой (53) УДХ

547.784.2.07 (088.8) (72) Автор изобретения

В. Ф. Позднев

1) За„антЕЛ ИнститУт биологической и меДиЦинской химии Лкалемии (7 медицинских наук СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х, N --ДИ-ТРЕТ—

-БУТИЛОКСИКАРБОНИЛ вЂ” (- -ГИСТИДИПЛ

Изобретение относится к способу получения 1а К -ди- гр ет -бутилоксикарьонил- 1 -гистидина (БОК ГИС), который находит применение в пептидном, синтезе, а также в качестве промежу,» точного соединения при получении других производных- . -гистидина.

Известен способ получения К, К вЂ” ди- трет -бутилоксикарбонил- 1- -гистидина путем обработки 1. -гистидина трет- -бутилоксикарбонилирующим агентом, например, ди- грет -бутилпиРокарбонатом (БОК О) при температуре

20©С в присутствии углекислой соли щелочного металла — углекислого натрия в среде низшего алифатического спирта в качестве растворителя- трет--бутилового спирта 11) . Полученную при этом реакционную массу отделяют от растворителя, высушивают и получают целевой продукт в виде твердого аморфного остатка.

Недостатком способа недостаточно высокое качество целевого продукта, вследствие его получения в аморфном состоянии, в неудобной для последующей переработки форме, без четких характеристик.

Целью изобретения является улучшение качества целевого продукта и получение его в кристаллической форме.

5 Это достигается тем, что реакционную массу после высушивания кристаллизуют из бензола или из четыреххлористого углерода.

Предпочтительно в качестве ди10 — трет -бутилоксикарбонилирующего агента берут ди- трет -бутилпирокарбонат.

В качестве углекислой соли щелочного металла лучше использовать углекислый калий.

15 Предпочтительно в качестве растворителя брать треT -бутиловый спирт, Процесс ведут при температуре 2040 С.

Способ получения N,Ì" -ди- грет—

З0 -бутилоксикарбонил- L -гистидина заключается в том, что 1. -гистидин обрабатывают тре> -бутилоксикарбонилирующим агентом, например, ди-TpaY-бутилпирокарбонатом при темпе25 ратуре 20-40 С в присутствии углекислой соли щелочного металла, например, углекислого калия, в среде низшего алифатического спирта в ка" честве растворителя, например, трат

«бутилового спирта при перемешивании.

585165

Пример 2. Реакцию тргг»я-бутилоксикарбонилирования г -гистидина проводят как в примере 1. Реакционную смесь разбавляют водой, экстра5 гируют петролейным эфиром, подкисляют лимонной кислотой и выделившийся в виде масла БОКг,ГИС экстрагируют четыреххлористым углеродом (3 х 20мп).

Экстракт промывают водой, сушат Яа и гг (3 часа), упаривают в вакууме при

40 С. Остаток растворяют в 25 мл CCt и раствор оставляют при 0 +4 С. Через 20-25 час. образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охг..ажденным ССг,г,и сушат в вакууме. Получают

8,0. r (78%) БОК ГИС.ССХгг т.пл. 80

82 С < + 34 (С.ф,СНзОН).

Найдено, Ъ: С 39,40; Н 5,45;

Сй 26,3 Н .3.

20 С11 Н 2э К О СК».г

Вычислено, Ъг С 40,01; Н 4,94;

СВ 27,8; Я8,24; Н 3.

Формула изобретения

При внесении затравки кристаллизация БОК ГИС начинается через 2-3 ч, Затем смесь разбавляют циклогексаном (40 мл) и оставляют на 20-25 ч при той же температуре. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают цикпогексаном и сушат в вакууме над силикагелем, Получают 6,7 г (77,5%) кристаллического БОК ГИС. СЕН4, т.пл. 91-92 С, . 34 (С 1, СН ОН)

Найдено,Вг С 60,56; Н 7,41;

М 9,75; Н 3. акт

Вычислено, Ъг С 60,94; Н 7,19;

И 9,69 Н .3.

С,нд,4Ч.э О Полученную при этом реакционную массу отделяют от растворителя, высушивают и получают целевой продукт в виде твердого аморфного остатка; этот остаток затем кристаллизуют из бензола или из четыреххлорисЪого углерода.

Получают БОК ГИС в кристаллической форме, в аналитически чистом виде с четкими физико-химическими характеристиками. В кристаллическом виде БОК ГИС ранее получен не был. другие исследованные растворите,ли или их смеси (бензолпетролейный эфир, этилацетат-гексан) оказались менее эффективными или непригодными, Как следует из элементного анализа, кристаллические продукты, полученные как из бензола, так и из четыреххлористого углерода, представляют собой кристаллосольваты состава: БОКаГИС растворитель 1г1 ° Наличие растворителей подтверждено также газо- жидкостной хроматографией.

Полученные кристаллические производные N М г -ди- трет» -бутилоксикарбонил- 1 -гистидина устойчивы при хранении в закрытой таре в течение полугода. Индивидуальность соединений показана тонкослойной хроматографией и элементным анализом, строение подтверждено ИК-спектрами.

Пример 1 ° 3 1 г (20 мм) L-гистидина и 3 r К СО растворяют в

20 мп воды, добавляют 10 мл трет бутилового спирта и 11 мл (50 мл) ди- mph< -бутилпирокарбоната. Смесь перемешивают 2 ч при 30-40 С, разбавляют 50 мл воды, экстрагируют петро-. лейным эфиром (20 мл), подкисляют кристаллической лимонной кислотой (20 r) и экстрагируют бенэолом (3 х 20 мл), Экстракт сушат Ма ВО упаривают в вакууме (при 40 С), остаток (8 r сухой пены) растворяют в бензоле (20 мл) и раствор оставляют при 4-6 С до начала кристаллизации БОК ГИС (периодически подогревая кристаллиэующийся бенэол).

1. Способ получения N, М" -ди-ТР > -бутилоксикарбонил- г- -гистидина путем обработки L -гистидина

30 трет -бутилоксикарбонилирующим агентом в присутствии углекислой соли щелочного металла в среде низшего алифатического спирта в качестве растворителя, с последующим отделени35 ем реакционной массы от растворителя и ее высушиванием, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью улучшения качества целевого продукта и получения его в кристаллической форме, реакционную массу после высушивания кристаллиэуют из бензола или из четыреххлористого углерода.

2. Способ по и. j о т л и ч а ю4я шийся те »г, что в качестве ди-трат -5утилоксикарбонилирующего агента берут ди- тРет -бутилпирокарбонат °

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю > шийся тем, что в качестве углекислой соли щелочного металла берут углекислый калий.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя берут трет -бутиловый спирт.

5. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут при температуре 20-40 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Позднев В. Ф. Применение ди-трет -бутилпирокарбоната для получения К вЂ” тр т -бутилоксикарбо" нильных производных аминокислот, ХПС„

65 1974, с.764.