Способ получения комплексов триарилфосфита с галоидами

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТИ НТУ п>982545 союз Соаетсмнк

Соцналнстнческня

Республнк (63) Дополнительный к патенту(22).Заявлено 01. 02. 80 (2 ) 2877706/23-04 (И) М. Кл.

С 07 F 9/535 (23) Приоритет:— (32) 01. 02. 79

Государственный. комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 008469 (33) США

Опубликовано 15, 12.82. Бюллетень М 46 (33) УДК 547. 26 118 . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 15. 12. 82

И но стран цы

Лоуэлл Делосс Хатфилд, Ларри Крис Бласчак, .

Джек Вейн Фишер (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Элли Лилли Энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОИПЛЕКСОВ ТРИАРИЛФОСФИТА

С ГАЛОИДАИИ ((Я) ) 0) P Х

1

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а . именно к способу получения новых комплексов триарилфосфитов с галоидами общей формулы где Z - водород, галоид, низший алкил или низшая алкоксигруппа;

Х - хлор или .бром, которые являются высокореакциОнно.— способными галоидирующими соединениями, и могут быть использованы для получения цефалоспориновых антибиотиков.

Известен способ получения трифе- 20 ноксидигалоидфосфоранов, имеющих эмпирическую формулу, идентичную формуле целевых соединений предлагаемого способа, путем пропускания хлора или брома в охлаждаемый льдом трифенилфосфит, либо в раствор трифенилфосфита в органическом растворителе (1) .

Трифеноксидигалоидфосфораны получают этим способом в термодинамически стабильной форме.

Цель изобретения — разработка доступного способа получения комплек-сов триарилфосфита с галоидами формулы (I ).

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения комплексов триарилфосфита с галоидами формулы (1 ), заключающемуся в том, что триарилфосфит общей формулы

О P

J .где Z — водород, галоид, низший ал1 кил или низшая алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с хлором иди бромом в среде безводного органического апротонного растворителя при температуре от минус 70 до О С..

Предлагаемый способ позволяет получать комплексы триарилфосфита с галоидами, которые ранее не были выделены и являются промежуточными соединениями при получении трифеноксидигалондфосфоранов.

Хотя комплексы триарилфосфита с галоидами формулы (I ) и известные ранее трифеноксидигалоидфосфорани имеют идентичные эмпирические формулы и получаются в результате одной и той же реакции триарилфосфита с хлором или бромом, их физические и химические свойства указывают на существование двух различных молекулярных форм: кинетической формы, описанной в данном изобретении, и термодинамически стабильной формы, описанной ранее. Показано, что предлагаемые соединения проявляют заметные отличия, как по своим физическим характеристикам, так и по 10 химической реакционной способности, по сравнению с трифеноксидигалоидфосфоранами. Наиболее важным и значительным обстоятельством является. обнаружение того факта, что предла-;(5 гаемые комплексы триарилфосфита с галоидами значительно превосходят как галоидирующие агенты соответствующие трифеноксидигалоидфосфораны, описанные в литературе. 20

Предлагаемые соединения отличаются от известных до сих пор трифеноксидигалоидфосфоранов тем, что представляют собой кинетически контролируемые продукты реакции трйарилфосфита с хлором или бромом, тогда как соединения, описанные ранее, представляют собой термодинамически контролируемые продукты взаимодействия тех же реагентов, т.е. соединения формулы (I ) могут быть описаны хак некие промежуточные соединения, которые ранее не были распознаны, образующиеся.при получении известных до сих пор трифенок- 35 сидигалоидфасфоранов из соответствующих триарилфосфитов и хлора или брома.

Предлагаемые соединения формулы (1 ) могут быть использованы при полу-40 чении известных антибиотиков ряда

3-галоид-3-цефем соединений.

Термин кинетически обусловленный или кинетически контролируемый продукт относится к разряду специальных 45 терминов, который будучи использован применительно к реакциям, приводящим к образованию двух (или более ) продуктов, относится к продукту, образовавшемуся быстрее, независимо от его термодинамической стабильности ° Если такую реакцию остановить прежде, чем продукты достигнут термодинамического равновесия, то относительно такой реакции можно сказать, что она является кинетически контролируемой, поскольку в реакционной смеси будет присутствовать более быстрообразующийся продукт. В некоторых случаях, зависящих от скорости образования кинетического продукта и скорости установления термодинамического равновесия, кинетически контролируемый продукт химической реакции можно получить и использовать до того, как 65 сколько-нибудь значительное количест во этого продукта иэомеризуется в термодинамически стабильный продукт.

Обнаружено, что одним из таких случаев является реакция ряда специально подобранных триарилфосфитов с хлором или бромом, проводимая в среде инертных органических растворителей. Так было найдено, что некоторые триарилфосфиты реагируют с хлором или бромом с образованием кинетически контролируемого продукта, который, хотя и является термодинамически нестабильным, все же может быть произведен в достаточном количестве и использован в последующих реакциях. Для того, чтобы оптимизировать в максимальной степени продуцирование кинетически контролируемого продукта и повысить в такой же степени его стабильность, условия проведения реакции подбирают таким образом, чтобы свести к минимуму потенциал установления термодинамического равновесия первоначального продукта реакции. Наиболее простые условия кинетического контроля достигаются как путем снижения температуры реакции и температуры кинетического продукта после его об— разования, так и путем сведения до минимума времени, отпускаемого на достижение термодиыамического равновесия, например, путем использования образовавшегося кинетического продукта в последующей реакции немедленно после его получения.

Если предлагаемые соединения, полученные в результате кинетически контролируемой реакции триарилфосфита с хлором или бромом в среде практически безводного инертного органического растворителя, оставить стоять в растворе, то они превращаются в соответствующую термодинамически стабильную форму, причем это превращение происходит с различной скоростью, зависящей от ряда факторов: природы исходного триарилфосфита, природы галогена, природы растворителя, в среде которого проводится реакция, и температуры раствора.

Таким образом, реакция специально подобранного триарилфосфита с хлором, проводимая, например, в среде инертного органического растворителя в специально подобранных условиях, может быть изображена схематически следую,щим образом, Реакционная схема 1

982545 кинетический продукт

РСЕ

t 39 ч. Как упоминалось выше, на наблю-,,даемый период полураспада (скорость превращения ) любого описанного кинетического комплекса, существенное влияние может оказывать природа растворителя и присутствие галогенвододной кислоты (НХ ) или избытка риарилфосфита. Так, например, боее короткий период полураспада бует наблюдаться в том случае, .если астворитель для получения кинетического комплекса не был тщательно вы-сушен, поскольку галогенводородная кислота, образующаяся в результате еакции кинетического комплекса с влагой, присутствующей в раствориеле, будет способствовать увелиению скорости его превращения в стабильную форму

В табл. 1 представлены в суммированном виде некоторые свойства кинетически обусловленного продукта термодинамически обусловленного продукта реакции трифенилфосфита хлором. термодинамический продукт.

Экспериментальные данные показыва- ро ют также, что присутствие галоген- т водородной кислоты или избытка три- л арилфосфита способствует повышению д скорости превращения кинетического >О р продукта в термодинамический (термодинамически стабильный ) продукт.

При помощи спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах р

<Р определен период полураспада 15 (полупериод существования ) кинет тически контролируемого продукта ч реакции взаимодействия трифенилфосфита с хлором в среде метилЕнхлорида при комнатной температуре, который 2() равен примерно 8 ч. Период полурас-, пада кинетического комплекса трифе-. и ннлфосфита с бромом, полученного в тех же условиях, составляет примерно с

25 .

Таблица 1

Продукт

Кинетический

Термодинамический Р IMP !CH Cl ) — 3,7 м.д.

Период полураспада 1/2 = примерно

8 ч при комнатной температуре в метиленхлориде. P ЛИР (СН Cl ) + 22,7 м.д+ о т

Стабилен при комнатной температуре.

ИК-спектр (в CH@C l ): 1120-1190 (очень сильная по интенсивности полоса поглощенияJ 1070 (очень сильная полоса), 1035 (сильная полоса), 1010 (очень сильная полоса), 990 (очень. сильная полоса), 640 (средняя по интенсивности полоса поглощения), 625 (средняя полоса), 580 (слабая полоса), 510 (сильная полоса поглощения), 465 (слабая полоса поглощения).

ИК-спектр (в СН С (): 1130-1210 (очень сильная по интенсивности полоса поглощения ), 1065 (очень сильная полоса ), 1035 (сильная полоса ), 1010 (очень сильная полоса ), 980 (очень сильная полоса ), 625 (очень слабая по интенсивности полоса поглощения ), 590 (средняя полоса ), 505 (сильная полоса поглощения), 460 (сильная полоса поглощения ).

Гидролизуется, давая среди продуктов HC I, Р ИОН (фенол) (PhO)< PC E-.

Гидролизуется с образованием НС1 и (RO) РО.

Реагируют с H-бутанолом, давая хлористый водород, фенол, н -бутилхлорид и (РЬО)с - (ВаО) РОС1, где а, б, с = 0 1,2 или 3 и а+б+с = 3

Реагируют с н-бутанолом, давая хлористый водород (НС l ) н -бутилхлорид и (Ph0) РО..Сигнал ядерного магнитного резонанса на ядрах Р (з"Р ЛИР-сигнал ) для термодинамически обусловленного продукта оказывается идентичен сигналу для трифбноксидихлорфосфорана, полученного в соответствии с методиками, описанными в известном способе (11 .

В табл. 2 представлены данные

ЯИР-спектроскопии на ядрах Р для

3f некоторых комплексов триарилфосфита с галоидамн.

Относительно Р в И РОд, (+) указывает на химический сдвиг в область выМ сокого поля; (-) указывает на. химический сдвиг в область низкого поля.

982545.Таблица.2

® Р ЯМР-термодинамичес-. кий продукт, Ме де Р ЛМР-кинетиМ ческий продукт, Меде

Период полураспаЛа, ч

Соединение

Комплекс трифенилфосфита с хлором

22,7

3,7

Комплекс три(4-метоксифенил)фосфита с хлором

2,2

Комплекс три (4хлорфенил)фосфита с хлором

23,5

6,8

Комплекс трифенилфосфита с бромом

3,7

22,4 льно Р Нз РО,(в CH С1 1

Поэтому следует считать предпочтительным, хотя и не обязательным, чтобы в процессе образования, комплексов триарилфосфита с галоидами в реакционной смеси поддерживался

Зо избыток галоида. Это может быть достигнуто .на практике путем прибавления триарилфосфита к раствору эквивалентного количества галоида или путем одновременного добавления

З5 галоида и триарилфосфита к определенному количеству инертного органического растворителя при желаемой температуре. Одновременное прибавление реагентсв проводят обычно с такой

4Р скоростью, чтобы в реакционной смеси сохранялась окраска, свойственная галоиду, причем такое положение поддерживают до тех пор, пока от прибавления последней капли триарилI

45 фосфита не произойдет исчезновение или изменение окраски. В альтернативном варианте избыток галоида, создаваемый .в реакционной смеси, можно ликвидировать, используя известные реагенты-поглотители галоидов, такие как различные производные ацетилена или олефинов, включая алкены, диены, циклоалкены или бициклоалкены. Предпочтительными акцепторами избытка галоида являются алкены с числом углеродных атомов от 2 до 6, такие, например, как этилен, прЬпилен, бутилен или амилен.

Попытку выделить целевые продукты простым упариванием в вакууме растворителя, в котором проводят реакцию, приводят к получению бесцветного твердого продукта, который, будучи повторно растворен в метиленхлориде, показывает при исследова65 нии методом ЯМР-спектроскопии на

П р и м е .ч а н и е. Относите

Для образования кинетически контролируемого продукта реагенты смешивают в практически безводном,. инертном органическом растворителе при температуре ниже примерно 30 С.

Хотя кинетически контролируемые продукты изобретения образуются и при более вы оких температурах, такие условия в большей степени благоприятствуют образованию известных до сих пор термодинамически контролируемых продуктов. Предпочтительно предлагаемые соединения формулы (Х-) получать при температуре около ООС или ниже. Минимальная температура для про ведения реакции определяется температурой замерзания растворителя, используемого для получения желаемого продукта. Наиболее предпочтительные температуры реакции лежат в интервале от -70 до 0 С.

Для того, чтобы свести к минимуму возможность достижения равновесия с образованием менее реакционноспособного .термодинамического продукта, соединения формулы (I ) предпочтительно получать непосредственно перед их использованием. В оптимальном варианте целевые продукты получают в растворителе, выбранном для последующего процесса галоидирования; после получения комплекса триарилфосфита с галоидами к реакционной смеси добавляют вещество, подлежащее галоидированию.

Обнаружено, что сам триарилфосфит до некоторой степени реагирует с кинетическим продуктом его реакции с хлором или бромом, эффективно повыаая тем самым скорость превращения этого продукта в соответствующий термодинамический продукт..

982 545

10 ядрах ><Р что он представляет собой смесь кинетически и термодинамически контролируемых продуктов и соответствующеro триарилфосфита; этот продукт спонтанно гидролизуется с образованием триарилфосфата при контакте с влагой воздуха в лаборатории.

Комплексы триарилфосфита с хлором или бромом формулы (I) могут быть стабилизированы в растворе путем добавления 10-100 мол. % третичного амина, имеющего величину рК> в диапазоне б-10. Так, например, если к раствору кинетически контролируемого продукта взаимодействия 15 трифенилфосфита и хлора в метиленхлориде добавить 50 мол. % пиридина, то даже спустя продолжительное время после выдерживания такой системы при комнатной температуре в ней .2() удается детектировать (методом HHPспектроскопии на ядрах P ) лишь следовые количества термодинамически равновесного продукта. Третичный амин (как органическое основание ) 25 может быть добавлен к раствору свежеприготовленного соединения формулы (I ) или же, в некоторых случаях он может быть использован в реакционной смеси триарилфосфита и галоида, с тем, чтобы сразу получить стабилизированный раствор кинетически контролируемого продукта. Использование такого способа стабилизации кинетических целевых продуктов позволяет применять более высокие температуры для получения и хранения их.

В качестве триарилфосфитов можно использовать трифенилфосфит, три(пметоксифе нил )фосфит. „три (о-хлорфенил )фасфит, три(И-хлорфенил )фосфит, три (л -толил) фосфит, три (о -толил) фосфит, три (м-бромфенил) фосФит, три (пиодфенил) фосфит, три(и -м-пропилфенил) фосфит, три(й- рет -бутилфенил)фосфит, три (м-толин )фосфит, три (и - 45 изопропоксифенил) фосфит. Наиболее предпочтительным триарилфосфитом из этой группы в первую очередь яв-! ляется трифенилфосфит, поскольку он является коммерчески доступным ве- 50 ществом, т.е. производится в промышленном масштабе и имеется в продаже. метан, нитроэтан, 1- или 2-нитропр< -; пан, нитробензол и т.д.В качестве среды для.получения целевых продуктов можно использовать любой из широкого ряда инертных органических растворителей. Под инертным органическим растворителем подразумевается. органический растворитель, который в условиях получе- 0 ния и использования- целевых продуктов не вступает в реакцию ни с одним из реагентов или продуктов взаимодействия триарилфосфита с галоидом.

Поскольку целевые продукты чувстви- 65 тельны к взаимодействию с протонными соединениями, такие соединения, как вода, спирты, амины, тиолы,. органические кислоты и другие вещества, содержащие подвижный атом водорода (протон ), должны быть полностью исключены из реакционной среды.

Предпочтения заслуживают практически безводные апротонные органические растворители. Термин практически безводный означает, что хотя, предпочтительными являются органические растворители, совершенно не содержащие воды, т.е. абсолютно безводные растворители, для целей изобретения допускается использование растворителей, содержащий следовые количества воды, т.е. такие количества, которые часто обнаружива1отся в коммерчески доступных растворителях. Хотя кинетические целевые продукты будут реагировать с любой влагой, присутствукщей в реакционной среде (в растворителе ), в реакционную смесь для компенсации этой потери можно легко добавить дополнительные количества соответствующих реагентов. Предпочтительно, чтобы для осушки растворителей, используемых для проведения реакции, и исключения влаги из реакционной смеси„ применялись обычные методы, широко используемые в лабораторн и практике.

Список подходящих растворителей, предназначенных для проведения реакции триарилфосфита с галоидом с целью получения соединений формулы (1 ), включает углеводороды, как алифатические, так и ароматические, такие как пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан, циклопентан, бензол, толуол, О вЂ, м- и и -ксилол, мезитилен и т.д., простые эфиры, циклические и ациклические, такие, как диэтиловый эфир, бутилэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2диметоксиэтан, и т.д.; сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат, метилформиат, метилацетат, амилацетат, М -бутилацетат, орбутилацетат, метилпропионат,,метил« бутират и т.д.; нитрилы, такие как ацетонитрил пропионитрил, бутиронитрил и т.,д.; галоидза1лещенные углеводороды, как ароматические, так и алифатические, такие как хлороформ, метиленхлорид, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан (этилендихлорид ), 1, 1,2-трихлорэтан, 1, 1дибром-2-хлорэтан, 2-хлорпропан, 1-хлорбутан, хлорбензол, фторбензол, о-, м- или 1л-хлортолуол, о вЂ, м - или ь-бромтолуол, дихлорбензол и т.д.; и нитросоединения, такие как нитро12

- 982545

XNN С=.Мi S

/V

Х

COOP

Я COIGN л ф у

Следует отметить, что конкретная природа и тип инертного органического растворителя, исйользуемого в качестве среды для получения комплексов триарилфосфита с хлором или в качестве среды для использования таких комплексов в процессе галоидирования, не имеют существенного значения (не являются критическими факторами при определении реакционных условий ). Однако при выборе наиболее подходящего растворителя можно учитывать такие свойства растворителя, как его полярность (а, следовательно, и растворимость субстрата, подлежащего галоидированию ) и температуру 15 плавления, а также легкость выделения конечных продуктов.

Предпочтительными растворителями для получения соединений изобретения являются углеводороды, в особеннос- 2р ти ароматические углеводороды, и галоидзамещенные углеводородные растворители.

Комплексы триарилфосфита с галоидами формулы (1 ) яВляются сильными 25 галоидирующими агентами. Подобно известным до сих пор. термодинамически стабильным трифеноксидигалоидфосфоранам кинетические комплексы изобретения реагируют с алифатическими спиртами, давая соответствующие алкилгалогениды (но с различными сопутствующими продуктами ). Однако, в отличие от известных трифеноксидигалоидфосфоранов, кинетические соединения изобретения способны эффективно галоидировать в мягких условиях как енольные группы (с образованием соответствующих винилгалогенидов ), так и амидные функции (в присутствии основания ) с образованием со- 4О ответствующих иминогалогенидов.

Конкретно, комплексы триарилфосфита с галоидами могут быть использованы для получения .известных 3-галоид-цефемных антибиотиков формулы 45

СООН 50 ! где Х - атом хлора или брома;

R C0 — ацильная группа, являющаяся остатком карбоновой кислоты из соответствующих 3-окси-це55 фемных,соединений. Реакцию галоидирования проводят в среде инертного органического растворителя, причем ее осуществляют при температуре о ниже 30 С, предпочтительно при 0 С или виже, используя примерно 10 мол.Ъ о избыток соединения формулы (Х ) и третичного амина в качестве основания, предпочтительно пиридина. Для предотвращения нежелательных побочных реакций карбоксильную группу 65 в положении С4 3-окси-цефемного исходного соединения блокируют с помощью одной иэ обычных защитных группировок карбоксильной функции.

За ходом реакции галондирования можно следить с помощью метода тонко слойной хроматографии. Целевой продукт этой реакции (3-галоид-цефемное соединение } может быть выделено иэ реакционной смеси и очищено с использованием обычных методов и приемов, применяемых в лабораторной практике, включая хроматографию, кристаллизацию и перекристаллиэацию, фильтрацию и растирание в порошок.

Удаление защитной грцппы от С4 карбоксильной функции и других .защитных группировок, если таковые имеются, в частности, от С ациламиногруппы, приводит к получению биологически активных 3-галоид-цефемных соединений.

В альтернативном варианте 7-ациламино-3-окси-3-цефемы подвергают взаимодействию с 2 эквивалентами соединения формулы (I ) в среде инертного органического растворителя в присутствии третичного амина в: качестве основания, что приводит к образованию соответствующих 3-галоид-3-цефемиминогалогенидов общей формулы где Х, R u R ° имеют значения, охарактеризованные выше.

При обработке полученных таким образом иминогалогенидов 3-10-кратным избытком спирта или диола получаются 7-амино-3-галоид-3-цефемные соединения формулы

1 которые можно ацилировать, а затем деэтерифицировать (омылить сложноэфирную группировку) обычными методами с целью получения известных

3-галоид-3-цефемных соединений, обладающих антибиотической активностью.

Следует отметить, что исходя из соответствующих ациламинопроизводных и используя одно иэ соединений формулы (1) в присутствии основания, можно получать иминогалогениды других цефалоспоринов и пенициллинов.

Пример 1. Получение кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом.

К раствору 1,6 r брома в 30 мл метиленхлорида прибавляют раствор

982545

3,1 r трифенилфосфита в 5 мл метиленхлорида. После того, как Реакционный раствор нагреют до комнатной температуры, его подвергают исследованию методом ядерного магнитного резонанса на ядрах Р. Первоначально

%ЛР ЯМР-спектр показывает наличие в реакционном. растворе одного основного компонента, имеющего сигнал при

-3,7 м.д. относительно резонансного сигнала ядер P фосфорной кислоты.

Этот сигнал постепенно уменьшается по интенсивности по мере протекания времени, тогда как сигнал при "

22,4 м.д. одновременно увеличивается по интенсивности. Изучая кинетику 15 этого процесса с помощью данных ЛР ЯМР- спектроскопии, определяют. период полураспада (полупериод существования) первоначального продукта реакции, который оказывается рав- 2() . ным примерно 39 ч.

П р и м е.р 2. Получение кине-! тического комплекса трифенилфосфита с хлором.

К раствору 20,0 r трифенилфосфита в 100 мл метиленхлорида, охлаж. денному до температуры от -15 до

-20 С, прибавляют хлор до тех пор, о пока реакционная смесь сохраняет слабую окраску, свойственную хлору, 30

После того, Как реакционный раствор нагрелся до комнатной температуры, его подвергают исследованию методом ЯМР-.спектроскопии на ядрах .>"" Р. Первоначально +P ЯМРспектр реакционного продукта, содержащегося в растворе, показывает наличие одного основного компонента, имеющего сигнал при -3,7 м.д. относительно Р резонансного сигнала фосфорной кислоты. Однако с течением времени этот. сигнал постепенно убывает по интенсивности, тогда как одновременно в спектре появляется новый сигнал при 22,7 м.д., 4 интенсивность которого соответствующим образом возрастает. Оценивая кинетику процесса по этим данным "Р HNP-спектроскопии, определяют период полураспада первоначального продукта, который оказывается равен S© примерно 8 ч.

Пример 3. Получение 4-нитробензилового эфира 7-фенилацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кисS5 лоты.

Через раствор 2,89 мл (11 мысль) трифенилфосфита в 50 мл метиленхлорида барботируют при -15 С газообразный хлор до появления желтоватой окраски (что является свидетельст вом достижения в реакционной смеси некоторого избытка хлора). Для устранения этой окраски к реакционному раствору добавляют 2 капли трифенил-. фосфита. К полученному. таким обра- 65 зом раствору кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором прибавляют 4,54 r (10 ммоль) 4-нитробензилового эфира 7-фенилацетамидо-3окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и по каплям в течение 40-минутного периода раствор 0,89 мл (11 велоль) пиридина в 8 мл метиленхлорида. В процессе прибавления раствора пиридина температуру реакционной смеси поддерживают от -15 до -10 С; Пос" ле этого реакционную смесь перемешивают при температуре от -15 до

-10 C еще в течение 60 мин, по истечении которых реакционную смесь удаляют из охлаждающей бани. Затем к реакционной смеси добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты для гидролиза небольшого количества иминохлорида, образовавшегося в этих условиях. После перемешивания реакционной смеси в течение

30 мин при комнатной температуре ее разбавляют 100 мл абсолютного этанола, выдержанного над цеолитом марки 3А, затем смесь перемешивают в течение 15 мин и после этого фильтруют, в результате чего на фильтре получают 2,67 (54,7% от теории) целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, имеющего т. пл. 214аC (с разложением). Вторую порцию кристаллов целевого продукта получают путем концентрирования фильтрата при пониженном остаточном давлении до объема, равного примерно 50 мл. Нри этом выделяют дополнительно 1,52 г (31,1%) целевого

4-нитробензилового эфира 7-фенилацетамидо-3-хлор 3-цефем-4-карбоновой кислоты. Общий выход продукта 85,8%.

ЯМР-спектр 1снятый в полностью дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО Д-6)): d 3,62 м.д. (сииглет> 2)

3,94 (AB ., 2, ) 18 Гц), 5 3 м. д. (дублет, 1, 1 5 Гц), 5,52 м.д. (синглет, 2), 5,82 м.д. (квадруплет, 1, 1 5 Гц и 8 Гц) и 7,2-8,4 м.д. (АгН).

Вычислено, %: С 54,161.H 3,72р

M 8,6 1; c 7,27; s 6,57.

С Н,е И. 0,5С1.

Найдено, %| С 53 91; Н 3,92; и 8,1141 C l 7,27; S 6,55.

Пример 4. Получение 4 -иитробеизилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем- 4-к арбоно вой кислоты. следуя методике примера.3, гото-, вят хлорирующий.реагент на основе трифенилфосфита и хлора, исходя из

6,31 мл трифенилфосфита и.соответствующего количества хлора в 45 мл метиленхлорида при -15 C. К этому раствору, температуру которого поддерживают в диапазоне от -15,цо

5

55 Газообразный хлор барботируют в раствор 3,91 re(10 ммоль у три-Отолилфосфита н 45 мл метиленхлорида при -10 С до появления неисчезающей желтоватой окраски, свойственной хлору. Для обесцвечивания реакционного раствора к нему прибавляют приблизительно 0,5 ммоль исходного фосфита. Затем к полученному раствору, температуру которого поддерживают на уровне -10 С, прибавляют 5,4 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который смывают в реакционный раствор 5 мл метиленхлорида. Далее к этому реакционному раствору прибалвяют 1,01 мл (1Z,5 ммоль) пиридина. После перемешивания реакционной смеси в течение

90 мин при -10 С к ней прибавляют

1 ип концентрированной соляной кислоты. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин .реакционную смесь последовательно промывают двумя 25 мп порциями воды и 25 мл

-10+C, прибавляют 5,24 r (10 ммоль)

4 -1 итробензилового эфира 7-феноксиацет амидо-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который смывают в реакционную смесь 5 мп метиленхлорида. Затем к реакционному раствору прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина в 8 мп метиленхлорида. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при -10 С к ней прибавляют

1 мл концентрированной соляной кислоты. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь трижды промывают в делительной воронке 100 мп порциями воды, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем упаривают в вакууме до получения в остатке маслообразного продукта, Roторый кристаллизуется из 100 мл этанола марки 2В. В результате получают 4,19 r (83,2%) целевого продукта, имеющеro т.пл. 142,5-146 С.

IMp-спектр (в дейтерированном хлороформе СДС1 ): д 3,7 м.д. (АВ, 2, Э = 18 Гц), 4,60 м.д. (синглет, 2)

5,12 м.д. (дублет, 1, 7 =. 5 Гц),.

5,4 м.д. (синглет, 2), 5,93 (квадруплет, 1, .} = 5 Гц и 9 Гц) и 6,8

8,4 м,д. (АгН).

Вычислено, Ъ: С 52,44; Н. 3,60;

N 8,34; S б 36; С1 7,04.

С2 Н1Д К О 5С1.

Найдено, Ъ: С 52,67; Н 3,73;

N 8, 12; 5 б, 15; С 1 6,95.

Пример 5. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацет" амидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании в качестве хлорирующего реагента комплекса три-о-толилфосфита с хлором. разбавленного водного раствора хлористого натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме до гголучейия н остатке маслообразного продукта, который кристаллизуют из

50 мл этанола марки 2В. В результате получают 3,35 г (66,5% от теории) целевого продукта. По своему ЯМРспектру полученный продукт идентичен продукту, синтезированному н примере 4.

Пример б. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-бром-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании в качестве бромирующего агента комплекоа трифенилфосфита с бромом.

К раствору 2,30 мл (4,5 ммоль) брома в 90 мл метиленхлорида, охлажденному до -70o С, прибавляют

12,22 мл (46,6 ммоль) трифенилфосфита до исчезновения окраски брома.

К этому раствору прибавляют 10,6 r (20 ммоль) 4 -нитробензилоного эфира 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который смывают в реакционную смесь 10 мл метиленхлорида. Затем температуру реакционной смеси повышают до уровня, лежащего в интервале от -35 до

-30 С, и прибавляют к ней по каплям при перемешивании в течение 35 мин раствор 3,64 мл (45 ммоль) пиридина в 16 мл метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение

0,5 ч. При этом отмечают образование трех несмешивающихся слоев. Метиленхлоридный слой, являющийся средним, промывают в делительной воронке 50 мл воды, затем насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель упаринают в вакууме, получают в остатке 29,7 r маслообразного продукта. Прибанление к этому продукту 150 мл метанола способствует кристаллизации целевого продукта, в результате чего выделяют 3,78 г кристаллического вещества с т.пл. 138-139 С.

ЛИР-спектр (ДМСО Д-6): д 4,0 м.д. (AB, С -Н), 4,65 м.д. (синглет, 2, протоны боковой цепи С11 ), 5,28 м.д. (дублет, 1, 1 = 5 Гц), 5,47 м.д. (синглет, 2, сложноэфирная группа

СВр.), 5,8 м.д. (квадруплет, 1, .1

5 Гц и 8 Гц) и 6,9-8,4 м д. (ArH).

Пример 7 ° Получение 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-цефем-4-карбоновой кислоты в виде гидрохлорида. а) Из 4 -нитробензилоного эФира

7-феноксиацетамидо-3-меrил-3-цефем4-карбоновой кислоты

Для приготовления растнора хлорирующего реагента на основе трифеиид98254

17

1 фосфита И хлора через раствор

2,89 мл (11 ммоль) трнфеннлфосфита в 50 мл иетиленхлорида барботируют при -15 C газообразный хлор. К полученному раствору прибавляют 5,02 г (10 м!юль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-3цефем-4-карбоновой кислоты и 0,85 мл (11,5 ммоль) пиридийа. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре в диапазоне от -15 до -10 С, после чего прибавляют к ней 6,0 -мл, (64,8 ммоль).иэобутанола. охлаждающую баню убирают и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, что занимает 2 ч. 15

Целевой гидрохлорид 4 -нитробензнлового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем.4-карбоновой кислоты, который начинает кристаллизоваться из этого раствора, спустя прииерно 15 мнн, . 2О фильтруют, промывают метиленхлоридом и сушат до, постоянного веса. Получают 3,55 г (92% от теоретически воз!!ожного выхода) целевого продукта в виде белых кристаллов с т.пл. Я5

189 С (с разложением). в) Из 4 -нитробензилового эфира

7-гептаноилаиидо-3-метил-3-цефем-4карбоновой кислоты.

Методику, описанную в примере 7а, повторяют во всех деталях, используя

4,61 r (10 ммоль) 4 -нитробензилового. эфира 7-гептаноил-3-метил-3-це» фем-4-карбоновой кислоты в качестве субстрата В итоге выдел т в об 35 щей сложности 6,32 r (93,8% от тео ретйчески возможного выхода) целевого гидрохлорида 4 -. ннтробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4карбоновой, кислоты в виде снежно-6елого кристаллического вещества с 4О т» пл. 188,5 С (с разложением). с) Из 4 -нитробензилового эфира

7-феноксиацетаиидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране. 45

Барботируя газообразный хлор в раствор 11 ммоль трифеннлфосфита в тетрагидрофуране прч -10 С получае ют раствор комплекса трифенилфосфита с хлором. К этому раствору прибавляют 4,84 г (10 имоль) 4 -нит-робензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбойовой кислоты. Затеи к реакционной смеси добавляют при перемешивании 0,95 мл (11 ммоль) пиридина. Эту реакционную смесь оставляют перемешиваться при :-10 С на срок, равный 1 ч, посо ле чего охлаждающую баню убирают и смеси дают возможность нагреться- до комнатной температуры за период, равный 2 ч. Затем к этой смеси добавляют 6,0 мл (65 ммоль) изобутанола.

Спустя 2 ч Реакционную смесь фильтруют. После высушивання отфильтрован- 6$ ного и промытого тетрагидрофуранои кристаллического продукта получают 3,03 г (78,5% от теоретически -, возьюжного выхода) целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира

7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т.пл. 151- -.

153 С (с разложением). д) Из 4 -нитробензилового эфира

7.-феноксиацетаиидо-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле.

Барботируя газообразный хлор в раствор примерно 11 мколь трифенилфосфита в 45 ил ацетонитрила при

-10 С, готовят раствор комплекса.. трифенилфосфита с.хлором, предназначенного для =,использования в качестве хлорирующего агента. К этому раствору прибавляют 4,84 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира

7-феноксиацетамидо-3-метил-3-це-. фем-4-карбоновой кислоты, а затем

0,95 мл (11 ммоль) пиридина при -:

-10оС. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при -10 C

e . охлаждающую баню убирают и спустя еще 2 ч к реакционной смеси добавляют 6,0 мл (65 ююль) изобутанола.

Посйе внесения в эту реакционную смесь затравки для кристаллизации цел!эвого продукта смесь перемешивают: в течение 1.ч, по истечение которо- го кристаллический продукт, выпавший в осадок, отделяют фййьтрова- нием, проьывают на фильтре ацетонитрилом и сушат в вакууме до постоянного веса, Получают 2;55 г (66,1% от теоретически возможногс» выхода)

t. целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в, виде кристаллического вещества с i. пл.

184 С (с разложением). е) . Иэ 4 -нитробензнлового эфира

7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в этилацетате.

Методику, описанную в примере 7д, повторяют с тем отличием, что вместо-тетрагидрофурана в качестве растворителя кинетического комплек- . са, используемого в качестве хлориРующего реагента,"и среды для проведения последующего процесса расщепления, используют этилацетат. ВыдЕляют 2, 48 г (64,2%) целевого гидрохлорида 4 .-нитробензилового:эфи-! ра 7-амнно-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества, имеющего т.пл. 177179 С (с разложением). ф). Из 4 -нитробензилового эфира

7-феноксиацетаьыдо3-метил 3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании комплекса три-о-толилфосфита с хлором.

19

Раствор кинетического комплекса три-0-толилфосфита с хлором получают в соответствии со следующей методикой: 3,91 r (11 миоль) три-о-толилфосфита прибавляют к 45 мл метиленхлорида и раствор охлаждают до -10 С о в атмосфере азота. Затем в этот раствор барботируют газообразный хлор до появления неисчезающей желтой окраски, обусловленной созданием в реакционной смеси некоторого избытка хлора. Затем к реакционному раст вору для его обесцвечивания добавляют примерно О, 5 ммоль три- р-толилфосфита. Далее, к полученному раствору прибавляют 4,84 г (10 ммоль) t5

4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-.З-цефем-4- карбоновой кислоты и 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина. Затем колбу с реакционной смесью извлекают из 20 охлаждающей бани и смесь перемешивают в течение 90 мин, после чего добавляют к ней 5,1 мп (55 ммоль) изобутанола. Продукт начинает кристаллизоваться.спустя примерно 5 мин после барботирования в реакционную смесь газообразного хлористого водорода.

После 90-минутной выдержки реакционную смесь фильтруют. Отфильтрованный продукт промывают на фильтре 30

25 мл метиленхлорида и сушат при пониженном давлении до постоянного веса. Общий выход целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира

7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты 3,46 r (89,6%), причем полученный продукт имеет т. пл. 184 С (с разложением). ж). Из 4 -нитробензилового эфира

7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при исполь- 40 .эовании кинетического комплекса три(п-метоксифенил)-фосфита с хлором

Раствор кинетического комплекса три(И-метоксифенил)-фосфита с хлором, предназначенный для использования в качестве хлорирующего агента получают в соответствии со следующей методикой: раствор 4,6 г (11,5 ммоль) S0 три(-метоксифенил)-фосфита в 5 мп метиленхлорида прибавляют по каплям к 45 мп метиленхлорида при температуре в интервале от -10 до - 20 С с одновременным добавлением хлора до достижения обесцвечивания реакционного раствора в конечной точке. После добавления всего количества фоафитного реагеита к реакционному раствору добавляют дополнительное количество хлора до по- ® явления бледно-желтой окраски1 этот цвет, обусловленный созданием избытка хлора в реакционной смеси, быстро исчезает без добавления дополнительного количества фосфита. К bS полученному таким образом раствору прибавляют 4,84 r (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил«3-цефем-4-кар боновой кислоты, который смывают в реакционную смесь 5 мп метиленхлорида.

После этого к реакционной смеси прибавляют по каплям в течение 15-минутного периода раствор 1,01 мп пн- ридина (12,5 ммоль) в 4 мл метнленхлорида. После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин при

-10 С к ней добавляют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола. Далее в реакционную смесь барботируют газообразный хлористый водород и через короткое время после этого убирают охлаждающую баню. После 2-часового выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь подвергают фильтрованию с целью выделения образовавшегося осадка кристаллического гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой-кислоты. Т. пл. полученного продукта 173-174 С.

Пример 8. Получение гидрохлорида 2, 2, 2 -трихлорэтилово ro эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании бензола в качестве растворителя. а). К 45 мп бензола одновременно прибавляют барботированием газообразный хлор и 3,16 мл (12 ммоль) трифенилфосфита при температуре

10-15 С. Реакционная смесь сохраняет при этом бледно-желтую окраску до тех пор, пока последняя добавленная капля трифенилфосфита,не вызывает обесцвечивание раствора. К полученному таким образом раствору прибавляют 4,64 г (10 ммоль) 2,2,2 -трихлорэтилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин при температуре 10-15 С к ней в течение

15-минутного периода прибавляют по каплям раствор 1,1 мл (12,5 ммбль) пиридина в 8 мп бензола. После перемешивания реакционной смеси в общей сложности в течение 45 мин к ней добавляют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола и затем в течение примерно 90 с барботируют через нее газообразный хлористый водород. При дальнейшем перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре в течение

2 ч происходит самопроизвольная кристаллизация из раствора целевого продукта. Последующее фильтрование реакционной смеси приводит к полуМению 3;5 г (91,6% от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 2,2,2 -трнхлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде кристалли982545

22

21 формула изобретения где Z имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлором или бромом в среде безводного орга6S ческого вещества с т.пл. 179 C (с разложением).

ЯИР-спектр (в ДИСО Д-6)г / 2,27м.д, (синглет, 3), 3,6 м.д. (AB, 2, Д = 16 Гц), 5,00 м.д. (синглет, 2);

5,12 м.д. (квадруплет, 2, 3 = 4 Гц, протон Р-лактама). в). Используя методику, описанную в примере 8 а, за исключением того, что все операции проводят при комнатной температуре, а не при

10-15ОС, получают 3,26 r (85,43 от теоретически возможного выхода) ,к целевого гидрохлорида 2,2,2 -трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-З«цефем-4-карбоновой кислоты, 35 имеющего т. пл. 179 С (с разложением) .

Пример 9. Получение гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-кар- 2О боновой кислоты при использовании кинетического комплекса три(-хлорфенил)-фосфита с хлором.

К 5,17 r (12,5 ммэль) три(И-хлорфенил)-фосфита и 0,27 мл (3,28 ммоль) пиридина в 25 мл метиленхлорида прибавляют при -70 С путем барббтирования газообразный хлор1

Для нейтрализации избытка хлора к реакционному раствору прибавляют

0,40 мл амилена. Затем к полученному раствору добавляют 2,42 r (5 ммоль )

4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетиамида-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,79 мл (9,22 ммоль) 35 пиридина в 4.мл метиленхлорида, причем прибавление осуществляют иэ капельной воронки в течение 11 мин.

После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч охлаждающую баню уби-4Q рают и к раствору добавляют 6,94 .мл изобутанола. После того, как реак- . ционная смесь самопроизвольно нагрелась примерно.до -10 С, в нее пропУскают в течение 1 мин ток газооб- 45 разного хлористого водорода. Спустя

15 мин после прекращения барботирования хлористого водорода реакционную смесь фильтруют и получают на фильтре 1,86 r (963 от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира

7-амино-3-метил-3-цефем-.4-карбоно- . вой кислоты в виде твердого продукта белого цвета, имеющего т. пл. 184185 С (с разложением).

Пример 10. Получение гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира

7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании кине.тического комплекса три(и-хлорфенил)-фосфита с хлором.

К раствору 10,34 г три(И-хлорфенил)-фосфита н 0,53 мл (6,5 ммоль) пирндина в 50 мл метиленхлорида прибавляют при -70 С раствор хлора в

15 мл метиленхлориде. Для нейтрализации избытка хлора к реакционной смеси добавляют 0,52 мп амнлена.

Затем к полученному раствору Кинетического комплекса три(И-хлорфенил)фосфита с хлором прибавляют 5,28 г

4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, используя 10 мл метиленхлорида для смывки указанного субстрата в реакционную смесь. После этого к реакционной смеси прибавляют по каплям в течение 33 мин раствор 1,57 мл (19,5 ммоль) пириди« на.в 9 мл метиленхлорида. Спустя 2 ч после этого реакционной смеси дают нагреться до 2 С. Далее смесь упаривают в вакууме до образования сиропа, к которому добавляют 50 ми этилацетата. Образовавшуюся при этом смолу подвергают затиранию

100 мл метанола. Образовавшееся в результате твердое белое вещество, представлякщее собой три(rf-хлорфе--.: нил)-фосфат, отделяют от маточного раствора фильтрованием. Фильтрат упаривают в вакууме досуха. K остатку прибавляют 15 мл смеси толуолэтилацетат (1 1) и такое количество ,метанола, чтобы полностью растворился смолообразный остаток. При выдерживании этого раствора примерно . через 5 мин начинается кристаллиза« ция целевого продукта в виде твердого белого вещества. Выделяют 0,97 г гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амико-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т. пл. 184186 С (с разложением).

; Способ получения комплексов триарилфосфита с галоидами общей Форму" лы где Е - водород, галоид, низший алкил или низшая алкоксиrpyhnai

Х - хлор или бром, заключающийся в том, что триарилфосфит общей формулы

982545

Составитель М. Красновская

Редактор Н. Киштулинец Техред К.Иыцьо

Корректор В. Бутяга

Заказ 9751/80 Тира>к 388 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, .Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул. Проектная, 4 нического апротонного растворителя при температуре от -70 до О С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Rydon Н.й. and Tonqe 8 ° L.

The natur of the compounds of triaryl Phosphites and the halogens.

J.Chem. 56c., 1956, р. 3043-3056 °